增强MRI提高宫颈癌阴道穹隆侵犯的诊断效能

引言

宫颈癌（CC）在全球女性中的发病率和死亡率均居第四位[1]。随着细胞学筛查的普及，宫颈癌越来越多地在较年轻女性和更早期被诊断出来；因此，许多患者处于生育年龄，并可能希望保留生育功能[2]。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，符合条件的IA1、IA2或IB1期宫颈癌患者可考虑行保留生育功能的手术（如宫颈锥切术或根治性宫颈切除术）[3, 4]。在2018年修订的国际妇产科联盟（FIGO）分期系统中，阴道侵犯对早期宫颈癌的分期至关重要：IB1期指癌灶局限于宫颈，无阴道侵犯[5]。此外，阴道侵犯评估不准确常导致术后切缘阳性或切缘过近，增加复发风险并需辅助放化疗[6]。作为宫颈阴道交界处最常见的侵犯部位，术前准确评估阴道穹窿侵犯（VFI）对宫颈癌的分期、治疗规划和预后至关重要，但由于其独特的解剖学特征，这一评估仍具挑战性。

MRI是宫颈癌局部区域分期最可靠的影像学手段[7–9]。欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）指南推荐T2加权成像（T2WI）和弥散加权成像（DWI）作为宫颈癌初始分期的常规序列，而增强MRI（CE-MRI）仍为可选序列[10]。非脂肪抑制（FS）T2WI是主要序列，可提供优异的软组织对比度以进行详细的解剖描绘，但无法可靠地区分T2高信号的肿瘤与瘤周水肿。DWI有助于鉴别肿瘤组织与反应性改变，但由于其固有的低空间分辨率和较差的解剖细节，在精确评估肿瘤与邻近正常组织的边界方面存在局限[11]。当体积较大的外生型宫颈肿瘤撑开阴道穹窿时，或近期活检相关的阴道壁水肿类似肿瘤累及时，常发生VFI的高估[12]。尽管几项小规模研究显示阴道内凝胶可提高VFI评估的准确性（其中一项纳入28例患者的前瞻性研究报告阴道内造影后正确分期率从50%提高至78.5%）[13–15]，但其临床应用价值及获益仍未得到充分探索。Akita等报道CE-MRI在宫颈癌肿瘤定位、边界检测和显示清晰度方面优于T2WI[16]，提示其在评估VFI方面具有潜在价值。两项使用1.5 T T2WI和CE-MRI的前瞻性研究报告阴道侵犯的诊断准确率分别为81%（n = 115）和83%（n = 41）[17, 18]。关键在于，这些研究均未纳入DWI（宫颈癌分期的关键序列），且缺乏与常规方案（T2WI + DWI）的比较，限制了其临床相关性。

鉴于ESUR指南推荐T2WI和DWI作为常规序列，而额外CE-MRI对VFI的评估价值尚不明确，本研究旨在比较T2WI + DWI与T2WI + DWI + CE-MRI评估VFI的诊断准确性。

材料与方法

研究患者

这项回顾性观察性研究获得了机构审查委员会的批准，并免除了患者知情同意的要求。我们根据以下纳入和排除标准，筛选了2023年8月至2024年7月期间在我院接受根治性子宫切除术的连续宫颈癌（CC）患者：

纳入标准：（1）在根治性子宫切除术前15天内于我院接受盆腔MRI检查的患者；（2）具备完整的MRI序列，包括T2WI、DWI和CE-MRI；（3）具备完整的临床及组织病理学资料。

排除标准：（1）术前接受新辅助治疗的患者；（2）组织病理学证实为FIGO IA1期或IA2期疾病的患者（IA期代表MRI上不可见的微浸润性疾病[9]）；（3）因严重伪影导致图像质量不足。

为最大限度减少选择偏倚并增强结论的稳健性，我们额外纳入了来自郑州大学第三附属医院2025年1月至8月期间的一个独立外部验证队列，采用完全相同的纳入和排除标准。研究流程图详情见图1。

MR方案

所有影像数据均来源于常规临床实践，未对诊断方案进行任何研究特定的修改。所有MRI检查均在3-T扫描仪（补充表1）上使用相控阵体线圈完成，包含多个序列，包括T2WI、DWI和CE-MRI。患者准备包括禁食至少4小时，成像前静脉注射1 mg胰高血糖素以减少肠道蠕动，并在成像前45-60分钟部分排尿以达到适度膀胱充盈。

斜轴位、矢状位和冠状位无脂肪抑制（FS）的T2加权快速自旋回波序列以正交或平行于宫颈管的方向采集。使用自由呼吸的单次激发自旋回波平面回波成像（SS-EPI）序列采集DWI，b值为0和1000 s/mm²，成像平面垂直于宫颈管，与斜轴位T2WI切面在解剖上对齐，以保持一致的解剖参照。随后使用系统软件生成表观弥散系数（ADC）图。CE-MRI采用三维T1加权梯度回波序列采集，在静脉注射0.1 mmol/kg体重的钆喷酸葡胺后实施，注射速率为2.0 mL/s。具体MRI序列参数汇总于补充表1。

图像质量评估

MR图像质量由两位经验丰富的放射科医师（Y.K.，观察者1，和Q.J.，观察者2，均具有5年以上盆腔MRI经验）独立评估，他们对所有临床资料和组织病理学结果均不知情。所有序列（T2WI、DWI和CE-MRI）分别采用5分制评分，具体如下：1 = 差，明显伪影严重影响判读；2 = 可接受，中度伪影可能影响宫颈和阴道穹窿的评估；3 = 一般，轻微伪影不影响宫颈和阴道穹窿的评估；4 = 良好，宫颈和阴道穹窿显示清晰，无明显伪影；5 = 优秀，宫颈和阴道穹窿显示极清晰，无伪影。当评分者间存在分歧时，采用较低分作为最终评分。根据诊断准确性研究报告标准（STARD），评分为1的图像被归类为不满意，并从后续分析中排除 [19]。

VFI的MR评估

所有MR图像由两位放射科医师独立审阅。此外，来自郑州大学第三附属医院的L.L.（观察者3，9年盆腔MRI经验）独立评估了外部验证队列，以确保结果的可重复性，尤其是考虑到样本量较小。为最大程度减少回忆偏倚，第1次判读（T2WI + DWI）与第2次判读（T2WI + DWI + CE-MRI）之间至少间隔1个月。

CC在T2WI上通常表现为中等至高信号病变，在高b值DWI上呈高信号，ADC图上呈相应的低信号，动脉早期强化方式与黏膜相似，延迟期相对于间质呈等信号或低信号 [2]。正常阴道穹窿壁呈三层结构：内层黏膜为T2高信号；中层固有肌层为T2低信号；外层外膜为T2高信号 [20]。这些层次在DWI上均无弥散受限，在CE-MRI上呈均匀强化。

阴道穹隆浸润（VFI）的诊断标准根据不同成像方案分层：对于仅行T2WI + DWI者，T2WI上低信号的阴道穹隆壁中断（与中等至高信号的肿瘤相比），同时DWI上伴有相应区域的扩散受限；对于行T2WI + DWI + CE-MRI者，除上述T2WI + DWI表现外，CE-MRI上还可见异常强化自肿瘤延伸至阴道穹隆壁[9]。为鉴别与T2穿透效应相关的假阳性发现，每次DWI判读均结合ADC图进行。为判断是否存在VFI，采用5分制分级量表：1 = 肯定不存在；2 = 可能不存在；3 = 不确定；4 = 可能存在；5 = 肯定存在（表1和图2）。4级和5级视为VFI阳性，1级至2级视为阴性；3级根据受试者工作特征（ROC）曲线分析确定的最佳截断值进一步分层为阳性或阴性。术后组织病理学结果作为参考标准。所有标本均按标准化流程处理。诊断由具有5年以上经验的病理科医师确定，并由一名资深病理科医师复核以确保准确性。

统计分析

采用Medcalc（版本23.4.8）和R（版本4.3.1）进行统计分析，p < 0.05视为差异有统计学意义。

诊断效能

采用ROC曲线和Delong检验比较T2WI + DWI与T2WI + DWI + CE-MRI的诊断效能；最佳截断值通过约登指数确定。计算敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和准确率，并采用McNemar检验进行比较。

观察者间一致性

采用线性加权kappa检验评估观察者间一致性，统计学比较采用Bootstrap法（1000次迭代）。Kappa值解读如下：< 0.20，一致性差；0.21–0.40，一致性一般；0.41–0.60，一致性中等；0.61–0.80，一致性良好；> 0.80，一致性极好。

亚组分析

基于肿瘤大小（≤ 4 cm vs. > 4 cm）、绝经状态（绝经前 vs. 绝经后）、FIGO分期（早期（IB1-IIA）vs. 晚期（≥ IIB））和病理类型（鳞状细胞癌 vs. 非鳞状细胞癌），进行了全面的亚组分析。采用McNemar检验比较各亚组内的诊断准确率。采用logistic回归进行交互作用检验，以评估CE-MRI的增益是否在各亚组间存在差异。

多变量分析

构建多变量logistic回归模型（广义估计方程，GEE），以VFI准确诊断作为结局变量，以是否应用CE-MRI、肿瘤大小、绝经状态、FIGO分期和组织学类型作为自变量，以校正混杂因素。

补充分析

采用Mann–Whitney U检验比较诊断正确与诊断错误病例之间的图像质量评分，以评估图像质量是否对诊断准确性产生混杂影响。对McNemar检验进行了事后功效分析，alpha水平设为0.05。

外部验证

将来自主要训练队列的最佳VFI诊断截断值应用于外部验证队列。分别使用DeLong检验和McNemar检验比较两种方案之间的AUC和诊断性能指标。

结果

图像质量及其对诊断的影响

在训练队列中，最初纳入149例，其中8例评分为1分者被排除在后续分析之外；外部验证队列中所有37例评分均≥2分。观察者之间在评估T2WI、DWI和CE-MRI图像质量方面的一致性极好（所有κ > 0.80）（表2）。诊断正确与诊断错误患者之间图像质量评分的比较未发现对诊断准确性存在一致的混杂效应（补充表2）。对于观察者1，在任何序列或方案中均未检测到显著差异（所有p > 0.05）。对于观察者2，仅在T2WI + DWI方案下的T2WI中发现一处显著差异（p = 0.023），该差异未在其他序列或联合方案中重现。

患者特征

最终共纳入训练队列149例患者和外部验证队列37例患者，患者特征总结于表3。纳入患者与因MRI序列缺失或不完整而被排除的117例患者在基线特征方面无统计学显著差异（所有p > 0.05），排除了因基线差异导致的潜在选择偏倚（补充表3）。

训练队列中的诊断性能

组织病理学证实149例患者中68例（45.6%）存在VFI。使用最佳截断值（T2WI + DWI方案为分级>2，T2WI + DWI + CE-MRI方案为>3），观察者1在两种方案下分别将101例（67.8%）和75例（50.3%）患者诊断为VFI阳性；观察者2分别将101例（67.8%）和71例（47.7%）患者诊断为阳性。

VFI的观察者间一致性在T2WI + DWI方案中为良好（κ = 0.778，95% CI：0.705–0.852），在T2WI + DWI + CE-MRI方案中为极好（κ = 0.917，95% CI：0.875–0.958）；kappa值差异具有统计学意义（Δκ = 0.139，95% CI：0.062–0.220，双尾p = 0.003）。

McNemar检验显示，加入CE-MRI后VFI诊断的高基线敏感性得以保留（两位观察者，p > 0.05），而特异性和总体准确性显著提高（所有p < 0.001）（表4）。联合方案的PPV和NPV也有所提高。代表性病例见图3–5。事后功效分析显示功效> 0.999（超过80%的阈值），证实样本量充足。

CR-MRI的加入显著提高了AUC值：观察者1的AUC从0.751（95% CI：0.674–0.818）提高至0.907（95% CI：0.849–0.949），观察者2的AUC从0.783（95% CI：0.708–0.846）提高至0.939（95% CI：0.887–0.971），两者均p < 0.001（图6）。

亚组分析和多变量分析（训练队列）

在大多数亚组中，T2WI + DWI + CE-MRI 的联合方案始终优于单纯 T2WI + DWI，包括肿瘤大小 ≤ 4 cm 和 > 4 cm、绝经前和绝经后状态、早期 FIGO 分期（IB-IIA）以及鳞状细胞癌（均 p < 0.05）（补充表 4）。在晚期疾病患者（n = 23，p = 0.375）或非鳞状细胞癌患者（n = 27，p = 0.250）中，改善未达到统计学显著性。FIGO 分期是唯一具有显著交互作用的分层因素（p = 0.011）。

多变量分析证实，在调整肿瘤大小（p = 0.886）、绝经状态（p = 0.943）或 FIGO 分期（p = 0.418）后，CE-MRI 是准确诊断阴道穹窿浸润（VFI）的独立阳性因素（OR = 4.05，95% CI：2.34–6.98，p < 0.001）。病理类型是一个次要的独立影响因素（OR = 0.17，p = 0.006），但并未改变 CE-MRI 强大的独立诊断价值（补充表 5）。

外部验证队列

当将训练队列确定的临界值应用于独立的外部验证队列（n = 37）时，结果与主要分析高度一致（表 5）。增加 CE-MRI 后，观察者 1 的总体准确率从 45.9% 显著提高至 89.9%，观察者 3 从 51.4% 显著提高至 91.9%（均 p < 0.001）。特异度也显著改善（均 p < 0.001），同时保持了较高的敏感度。

讨论

我们的回顾性研究表明，在标准 T2WI + DWI 方案基础上增加 CE-MRI 可显著提高宫颈癌术前 VFI 评估的诊断性能。这种联合方法将两位观察者的诊断准确率从约 70% 提高至近 90%，并且获得了极好的观察者间一致性，凸显了其在术前分期中的重要临床价值。

妇科检查仍然是评估 VFI 的主要临床方法，但其依赖于视觉评估，且常因轻度糜烂、充血或炎性改变而受到干扰 [21]。Canaz 等报道，与组织病理学相比，临床分期倾向于高估阴道浸润 [22]。一项纳入 23,933 例宫颈癌患者的大型多中心回顾性研究确定阴道浸润是分期不准确的主要原因（62.3%），其中 IIA1 期和 IIA2 期患者分别有 72.4% 和 70.9% 被临床过度分期 [23]。分期不准确直接影响肿瘤学结局：接受根治性手术的 IB 期宫颈癌患者中，多达 8% 存在阳性或切缘过近的阴道切缘，增加了复发风险 [24]。

自2018年修订版FIGO分期系统认可断面成像以来，MRI已成为宫颈癌局部分期最可靠的影像学手段。然而，专门针对阴道穹窿受侵（VFI）评估的研究仍然有限。无脂肪抑制的T2WI能够有效显示肿瘤及正常宫颈/阴道穹窿解剖，尤其是在矢状面上。联合DWI时，有助于鉴别部分由瘤周水肿引起的假阳性结果。但其表现并不完美。在本研究中，3.0-T T2WI + DWI对观察者1和观察者2的阳性预测值（PPV）分别为61.4%和64.4%；仍有大量假阳性存在（分别为39例和36例）。这可归因于以下几个因素：第一，体积较大的外生性肿瘤可压迫并牵拉穹窿，使其完整性评估变得困难[25]；第二，DWI固有的低空间分辨率限制了肿瘤边缘相对于邻近正常组织的精确评估；第三，在绝经后女性中，阴道穹窿常变浅或闭塞，使正常解剖结构的勾画更加复杂[26]。

近期多项研究强调了CE-MRI在宫颈癌肿瘤评估中的优越性。Akita等报道，与T2WI相比，CE-MRI能更清晰地勾画肿瘤边缘，两种序列在评估阴道浸润方面的准确率均为95%[16]。然而，该研究未纳入DWI，仅入组40例患者（其中38例无阴道受侵），且未与常规T2WI + DWI方案进行比较，限制了其直接临床外推。本研究在更大样本量（训练集n = 149，验证集n = 37）中直接比较了ESUR推荐的常规方案（T2WI + DWI）与增强方案（T2WI + DWI + CE-MRI）。我们定量证明了增加CE-MRI可显著提高AUC（0.751–0.783升至0.907–0.939）、特异度（51.9–55.6%升至86.4–91.4%）和总体准确率（约70%升至约90%），同时保持较高的灵敏度（> 91.2%）。与既往研究相比，Choi等和Sheu等分别报道了使用1.5-T T2WI + CE-MRI（不含DWI）诊断阴道受侵的准确率为81%（n = 115）和83%（n = 41），但PPV较低（51%）且高估分期率较高（30例无受侵病例中6例被高估）[17, 18]。相比之下，我们的3.0-T T2WI + DWI + CE-MRI方案获得了85.3–90.1%的PPV，显著高于既往T2WI + CE-MRI研究的51%以及本队列中T2WI + DWI的61.4–64.4%。多因素分析进一步证实，在校正多个临床病理因素后，CE-MRI是准确诊断VFI的独立预测因素。据我们所知，这是首项在完整的ESUR推荐MRI方案框架内验证CE-MRI附加价值的研究，提供了稳健且具有临床适用性的证据。

在本研究中，高信号黏膜在T2WI上常因阴道穹隆塌陷和高信号腔内液体而显示不清，但在早期增强CE-MRI上因其显著的早期强化而清晰可见。CE-MRI不仅能更清晰地勾画肿瘤边界，还能更清楚地显示阴道穹隆黏膜，显著有助于评估黏膜连续性和表浅浸润。假阳性诊断的减少（从36–39例降至7–11例）主要归因于更好地区分肿瘤浸润与良性类似表现，如穹隆水肿或外生性肿瘤的压迫。假阴性病例（T2WI + DWI为3–6例，CE-MRI为4例）常涉及微小的肿瘤阴道穹隆浸润，影像上难以识别。与T2WI + DWI相比，判读T2WI + DWI + CE-MRI显著提高了VFI的阳性预测值和特异度。

我们的研究结果具有明确的临床价值：本研究并非简单地提倡CE-MRI，而是证明在ESUR推荐的T2WI + DWI方案基础上增加CE-MRI可提高早期宫颈癌的术前分期准确性，并将这一益处转化为切实的临床优势。优化后的方案通过提高诊断特异度和总体准确性显著减少VFI分期错误，从而支持个体化治疗策略。对于符合IB1期条件的患者，减少假阳性结果可避免不必要的根治性子宫切除术并保留生育功能。同时，准确检测VFI可防止不完全切除和阴道切缘阳性，减少辅助放化疗的需求，降低复发风险，最终改善生存率和生活质量。

本研究存在若干局限性。首先，作为一项回顾性研究，预定义排除标准所致的选择偏倚可能限制我们研究结果的外推性。我们排除了接受术前放疗或化疗的患者以避免混杂效应，因此我们的研究结果最适用于拟行手术治疗的宫颈癌患者的术前分期。FIGO IA1/IA2期病例被排除，因为微浸润通常在MRI上不可见，且我们的重点是区分IB期（无VFI）和IIA期（有VFI）。其次，回忆偏倚可能潜在影响影像判读。为应对这一问题，我们采用盲法评估临床和组织病理学结果，并确保影像评估之间至少间隔1个月。第三，单中心训练队列的样本量中等。尽管我们在独立的外部队列中验证了我们的方案且结果一致，并进行了全面的亚组分析和多因素分析，但仍需更大规模的前瞻性多中心研究来证实CE-MRI在代表性不足的亚组（如晚期、非鳞状组织学类型）中的附加价值，并建立VFI的标准化CE-MRI判读标准。

总之，在标准T2WI + DWI方案基础上增加CE-MRI可显著提高宫颈癌患者VFI评估的诊断效能、观察者间一致性和阅片者信心，为优化分期和指导治疗提供了可靠手段。

补充信息

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