基于CT深度学习的胶质瘤关键基因型预测

引言

弥漫性胶质瘤是一组在生物学和临床上具有高度异质性的原发性中枢神经系统肿瘤，在组织病理学、分子改变、治疗反应和预后方面存在显著差异。它们约占原发性脑及中枢神经系统肿瘤的26.3%，而4级胶质母细胞瘤占病例的14.2% [1, 2]。这种生物学变异使临床诊疗复杂化：常规扫描上看起来相同的肿瘤可能具有截然不同的分子特征，而这些差异会强烈影响预后和治疗决策。2016年，世界卫生组织（WHO）引入了整合诊断方法，要求将关键分子标志物——特别是IDH突变状态和1p/19q共缺失——纳入弥漫性胶质瘤的分类，标志着向生物学定义的肿瘤实体转变。2021年WHO更新进一步推进了这一转变，增加了更多分子标准，使该领域从单纯基于形态学的标签转向统一的组织学-分子分类 [1]。

目前多种分子改变具有重要的诊断和预后意义。IDH突变具有强预后价值，并以有意义的方式改变肿瘤代谢，从而影响患者结局和治疗考量 [3, 4]。肿瘤蛋白p53（TP53）突变通常导致p53功能异常，破坏细胞周期检查点和基因组稳定性，并与不同的肿瘤行为相关 [5]。EGFR经常发生激活性突变和变异驱动的结构改变——最突出的是EGFRvIII突变体形式——这些改变增强增殖信号传导，使EGFR突变状态成为胶质母细胞瘤生物学的核心分子特征 [6]。此外，EGFR活性可与p53通路相互作用，从而改变肿瘤生物学 [7]。ATRX突变干扰组蛋白H3.3在端粒区域的正常掺入，导致染色质结构破坏，并启用端粒替代性延长通路，这是胶质瘤中描述的端粒功能障碍的一个标志 [8]。

在临床实践中，这些ATRX改变最常与IDH突变同时出现，标志着一个具有明确不同生物学特征和预后的胶质瘤分子亚群。

尽管分子分型的价值明确，但常规实施受到组织取样需求的制约。获取诊断材料需要立体定向活检或切除，这些操作并非没有风险；出血、感染和新发神经功能缺损是已知的并发症 [9]。此外，肿瘤内异质性意味着单次活检可能无法捕获完整的分子全貌，使临床医生在制定治疗计划时可能面临不完整的信息 [10]。这些局限性推动了对可靠、无创方法的探索，这些方法可以补充或在某些情况下替代基于组织的检测。

影像基因组学——将定量影像特征映射至分子与基因组特征——为非侵入性分子分型提供了一条有前景的途径。当与机器学习以及日益增多的深度学习方法相结合时，神经影像学能够揭示反映潜在生物学机制的细微表型。迄今为止，大多数工作集中于MRI，算法模型已展现出仅凭影像推断IDH状态、ATRX缺失及其他改变的能力 [11, 12]。多项研究表明，源自MRI的影像特征可预测p53等分子标志物，综述指出这些非侵入性影像方法有望改善临床诊断并预测患者预后 [13]。报告中的指标包括：IDH的合并灵敏度约为0.831，ATRX灵敏度在0.682–0.79范围内，特异度通常高于0.82，某些系列中ROC–AUC值在IDH中高达0.948，EGFR中高达0.917 [14–17]。

尽管如此，MRI并非普遍适用：其高昂的采集成本、在许多地区可及性有限，以及对于携带某些植入设备的患者的禁忌证，限制了其在部分临床情境中的常规使用 [18]。在这些情况下，平扫CT（NCCT）常作为一线检查手段，因为它快速、可及性广，并能有效显示占位效应、出血、骨质受累及其他对即时处理至关重要的急性征象。NCCT亦适用于定量影像分析与影像组学流程。重要的是，新出现的证据表明NCCT可能包含与基因型相关的信息：例如，Musigmann等人（2024年）报告了在92例患者队列中，利用术前平扫CT进行IDH预测，AUC达0.847 [19]。然而，仅基于CT对ATRX、EGFR或TP53进行的研究相对稀少，凸显了对进一步严格验证研究的明确需求。

在分子诊断可及性方面持续存在的不平等，使得我们需要不依赖中心实验室或高成本扫描设备的、基于影像的实用方法[20–22]。为此，我们开发并评估了基于CT的影像组学特征以及一套机器学习流程——包括传统分类器、自定义全连接神经网络（FCNN）[23, 24]和TabNet——以评估术前平扫CT（NCCT）中可提取的特征是否传递具有临床可操作性的分子信息[25]。我们针对四种分子改变——IDH、ATRX、EGFR和TP53——因为它们各自对胶质瘤的分类、预后和治疗反应具有明确的意义；因此，对这些标志物的准确、无创估计可以细化术前风险分层，并影响手术计划和辅助治疗决策。为确保观察到的任何信号都是稳健的，我们的NCCT流程将标准化图像预处理和精细分割与有原则的特征选择和严格的模型验证相结合。具体而言，我们应用了稳定性感知的特征过滤和正则化选择方法，在嵌套交叉验证框架内训练了一系列分类器（传统算法、FCNN和TabNet），并在有可用数据的情况下在留出数据上评估最终模型，以减少过拟合并实现与基于MRI方法的公平比较。通过在这些受控条件下量化CT的预测性能，我们旨在阐明一种广泛可用的影像模态在MRI或全包式分子检测不可用或延迟的情况下的实际转化价值。

材料与方法

本研究开发了一条以CT为中心的影像基因组学流程，用于预测胶质瘤的分子生物标志物，模型开发和报告遵循包含人工智能的临床预测模型TRIPOD-AI框架的指导[26]。总体研究设计和基于影像组学的分析工作流程见图1。

研究队列和分子数据

回顾性审查了2015年1月至2022年12月期间进行的头颅平扫CT检查。在230项可用研究中，197例经组织病理学确诊为胶质瘤的成年患者符合纳入标准并纳入分析[27]。该队列以胶质母细胞瘤为主（154例，78.2%），其次为间变性星形细胞瘤（17例，8.6%）、弥漫性星形细胞瘤（11例，5.6%）、间变性少突胶质细胞瘤（10例，5.1%）和少突胶质细胞瘤（5例，2.5%）。尽管原始病理报告遵循2021年之前的分类标准，所有肿瘤随后均根据世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第五版（WHO CNS5）进行了重新分类，如图S1所示。重新分类后得到胶质母细胞瘤，IDH野生型（153/197；77.7%）、星形细胞瘤，IDH突变型（22/197；11.2%）和少突胶质细胞瘤，IDH突变伴1p/19q共缺失（13/197；6.6%）；其余9例（4.6%）因缺乏足够的分子信息而无法进行明确的WHO CNS5分类。

随后根据基因型数据的可用性构建了生物标志物特异性数据集，形成ATRX（n = 81）、EGFR（n = 17）、TP53（n = 71）和IDH（n = 183）的队列规模。183例（93%）进行了IDH分子检测，81例（41%）进行了ATRX检测，71例（36%）进行了TP53检测，17例（9%）进行了EGFR检测。在相应分子检测可用的情况下，允许患者同时纳入多个生物标志物队列。图2总结了筛选过程、不符合条件病例的排除以及最终分配至各分子亚组的情况。

图像采集与预处理

所有扫描均采用标准化方案采集，管电压为120 kVp，管电流范围为165至300 mAs。原始层厚在0.5至3 mm之间变化。检查在整个研究期间使用16层和64层扫描仪（飞利浦医疗）及160层扫描仪（东芝医疗系统）完成，未发生预期会影响放射组学特征可重复性的重大方案变更。mAs的轻微年度间差异反映了常规临床剂量调节。为减轻扫描仪及采集相关变异性的影响，进行了颅骨剥离，将图像体积重采样至各向同性间距，并根据影像生物标志物标准化倡议（IBSI）的建议进行了强度离散化和空间归一化。图像处理和分析在匿名化数据上进行，经机构审查委员会批准，并豁免了回顾性研究使用的知情同意。

肿瘤分割与放射组学特征提取

肿瘤分割采用在Medical Imaging Interaction Toolkit（MITK，版本2021.10）中实现的半自动方法[28]。由一名经验丰富的神经放射科医师生成初始轮廓，必要时进行手动修正，最终由同一阅片者进行质量控制审核，以确保勾画的一致性和准确性。标注聚焦于肿瘤核心，即平扫CT上可见的实性中央肿瘤成分，在部分患者数据可用的情况下使用MRI确认边界勾画。在高级别胶质瘤中，该区域通常表现为不均匀，可能包含坏死或出血成分；而在低级别胶质瘤中，该区域通常较为均匀，呈轻微低密度或等密度。瘤周水肿被排除在分割之外，以避免纳入非肿瘤组织并保持放射组学特征的肿瘤特异性。

使用MATLAB中的医学影像工具箱（The MathWorks, Inc., 2024）[29]，从每个最终感兴趣区中提取了一组定量描述符。特征集包含208个影像组学特征加上两个临床协变量（年龄和性别），共210个变量用于下游建模。特征类型包括：形态学指标（n = 22），捕捉三维几何形状（体积、表面积、致密度、球形度及相关度量）；一阶强度统计量（n = 30），描述基于原始强度和离散化强度计算得到的集中趋势、离散程度和高阶矩；直方图衍生描述符（n = 12），总结体素值分布和梯度关系；以及一个广泛的纹理特征组（n = 144），由六种成熟的纹理矩阵计算得到——灰度共生矩阵（GLCM，跨方向聚合50个特征）、灰度游程长度矩阵（GLRLM，32个特征）、灰度大小区域矩阵（GLSZM，16个特征）、灰度距离区域矩阵（GLDZM，16个特征）、邻域灰度差分矩阵（NGTDM，5个特征）和灰度依赖矩阵（GLDM，17个特征）——另有八个额外的纹理描述符。

影像组学分析的预处理遵循标准化流程，以促进稳定性和可比性。原始CT图像进行各向同性重采样。图像强度采用B样条核进行插值，而感兴趣区掩膜采用线性插值进行重采样。重采样后的体素间距定义为原始最小体素尺寸的上取整值，以避免人为降采样。

强度离散化采用固定箱数方法，每个图像的箱数自动计算为强度范围乘以0.1并四舍五入至最接近的整数。采用重分割以排除解剖学相关强度范围之外的体素，并去除可能影响纹理特征计算的极端离群值。所有特征提取程序均遵循IBSI建议，以支持跨研究的可重复性和可比性。

数据划分与特征选择

分层随机抽样以目标特异性比例划分队列，以应对有限的样本量和不平衡的突变发生率。对于IDH和TP53，我们采用80%/20%的训练/测试划分，其中训练集的20%留作验证。ATRX和EGFR实验采用60%/40%的训练/测试划分，内部验证比例相同。类别不平衡仅在训练折上处理，使用结合了SMOTE [30]、ADASYN [31]和Tomek Links剔除[32]的混合重采样流程，以避免污染留出的数据。

特别是对于EGFR，测试子集较小（n = 17；占全队列的8.6%），其中10例阳性（58.8%）和7例阴性（41.2%）。鉴于这种明显的不平衡，重采样仅在训练折内特别谨慎地应用。

放射组学特征使用在训练数据上拟合的z-score标准化进行处理，并原样应用于验证集和测试集。为防止信息泄漏，所有特征选择步骤，包括LASSO正则化和基于梯度提升分类器作为估计器的递归特征消除交叉验证（RFECV），均在交叉验证期间仅在训练折内执行。特征选择对每一折独立重复进行，任何阶段均未使用验证集或留出测试集的信息来选择或排序特征。这种嵌套设计有助于确保所报告的性能估计不会因数据重复使用的人为因素而被夸大。

特征选择根据模型族进行了适配。TabNet流程采用了LASSO与递归特征消除（RFE）相结合的混合方法[33, 34]：LASSO正则化（alpha = 0.001）首先剔除系数为零的特征，随后RFE对特征进行排序并选择前20个，最终的TabNet特征集定义为LASSO所选特征与RFE所选特征的交集，以保留稳定重要的预测因子。FCNN和传统机器学习流程采用基于梯度提升分类器的RFECV选择，以梯度提升估计器为基础，使用五折交叉验证和准确率评分来评估候选子集。

模型开发与训练

比较结构评估了六种传统分类器和两种深度架构。传统机器学习模型包括k近邻、逻辑回归、多层感知机、随机森林、支持向量机和极端梯度提升，超参数调优在表S1中详述的标准模型特定参数空间中进行。

深度架构包括TabNet（一种用于表格数据的可解释的基于注意力的模型，图3）和一个自定义的FCNN，其在架构上区别于处理空间图像网格的卷积神经网络（CNN），具有dropout正则化（图4）。示意图展示了TabNet在多个决策步骤（n_steps = 3–10）中的顺序注意力。在每一步中，模型应用一个由决策模块（8–64个单元）和注意力模块（8–64个单元）组成的transformer风格块。网络通过稀疏注意力掩码（Sparsemax）隐式选择特征；我们将稀疏参数γ在1.0至2.0之间调节，注意力正则化参数λ_sparse在1e-4至1e-3之间调节。通过交替选择有信息量的输入并对其进行变换，网络构建分层表示并将逐步输出聚合为最终的二元预测。FCNN架构由两个全连接隐藏层（64–512和32–256个单元）组成，使用ReLU激活、dropout正则化（0.2–0.6）以及用于二元分类的sigmoid输出层。训练使用Adam优化器（学习率范围：1e − 4–1e − 2）和二元交叉熵损失。超参数调优通过Optuna中的贝叶斯搜索进行，基于树结构Parzen估计器框架[35, 36]。

为了减轻过拟合和乐观的选择偏倚，我们采用了嵌套交叉验证[37]、架构正则化和早停法。缺失的放射组学值在提取时被排除，然后在训练和验证折内进行均值插补，以防止数据泄漏[38]。特征标准化和基于相关性的过滤（阈值为0.40）减少了冗余[39, 40]。内部验证采用分层五折至三折交叉验证[41]；不确定性量化采用偏差校正和加速的自举法，迭代1,000次[42]；模型稳定性及对模拟噪声扰动的韧性则采用受对抗性机器学习方法启发的多范数扰动策略进行评估[43]。

统计分析

模型性能采用ROC-AUC、PR-AUC和F1评分进行评估，并以各验证折的均值±标准差报告。综合排名通过对这三个指标的归一化值取平均得出，以便于模型比较。ROC-AUC的95%置信区间采用偏差校正和加速（BCa）自举法估计（B = 2,000次重采样；α = 0.05），应用于来自保留测试集的点估计[44, 45]。对于交叉验证实验，95%置信区间采用校正重采样t统计量进行估计，以考虑重叠训练折之间的统计依赖性[46, 47]。

使用DeLong非参数检验进行ROC曲线的两两比较[48, 49, 50]。特征重要性通过以下方式检验：TabNet模型使用其原生注意力权重，全连接神经网络使用梯度提升特征选择阶段的平均不纯度减少[51]，基于树的分类器使用置换重要性[52]。所有分析均使用Python（v3.12.0）及标准科学计算库实现[53–55]；统计显著性设定为p < 0.05。图形使用Matplotlib和Seaborn绘制[56, 57]。理论推导见附录A。

结果

队列特征

各检测病例中的变异率分别为：IDH突变14.2%，ATRX缺失84.0%，TP53突变31.0%，EGFR扩增58.8%。按生物标志物队列分组的人口统计学特征总结于表1并展示于图5：平均年龄范围为56.92至62.94岁，男性在各组中均占多数（60.1–82.4%）。IDH突变队列的平均年龄为57.34 ± 13.88岁，男性占60.1%；ATRX检测参与者的平均年龄为57.06 ± 14.07岁（男性占63.0%）；EGFR检测参与者年龄最大（62.94 ± 12.12岁；男性占82.4%）；TP53队列平均年龄为56.92 ± 14.34岁，男性占62.0%。独立t检验未发现任何生物标志物队列中性别之间的年龄存在显著差异（均p > 0.05）。

预测算法结果

多种机器学习架构经过训练和比较，用于预测胶质瘤相关基因变异，评价指标包括AUC、F1分数、PR AUC、综合评分及在ATRX、EGFR、IDH和TP53任务中的排名（表S2）。TabNet在ATRX、EGFR和TP53预测中取得了最高的综合评分和最佳的整体区分性能。相比之下，自定义全连接神经网络（FCNN）在IDH突变分类中表现最强，在该组评价指标上优于其余模型。

关于靶标特异性判别指标，FCNN 对 IDH 的 ROC–AUC 达到 0.971，紧随其后的是逻辑回归（0.967）和 TabNet（0.890）。对于 ATRX，TabNet 的 ROC–AUC 达到 0.900，F1 分数为 0.926，优于随机森林（ROC–AUC = 0.739）和 SVM（ROC–AUC = 0.671）。EGFR 预测显示，TabNet 的 ROC–AUC = 0.917、F1 = 0.889，而 SVM 和 RF 均为 0.750。对于 TP53，TabNet 的 ROC–AUC 达到 0.955、F1 = 0.727，而 FCNN 的 ROC–AUC 为 0.659。

病例级混淆汇总包括：ATRX 缺失——25/28 真阳性（89.3%）和 4/5 真阴性（80.0%）；TP53 突变——4/4 真阳性（100.0%）和 8/11 真阴性（72.7%）；EGFR 扩增——4/4 真阳性（100.0%）和 2/3 真阴性（66.7%）；IDH 突变——7/7 真阳性（100.0%）和 25/30 真阴性（83.3%）。这些分类结果见图 6，其中每个分子标志物分别给出混淆矩阵。ROC 曲线和 PR 曲线见图 7 和图 8。

验证与特征标签

DeLong检验证实了每个靶点表现最佳模型具有统计学显著优势（表2）。使用全连接神经网络（FCNN）进行的IDH分类显著优于随机森林（RF）（p = 0.040）、多层感知机（MLP）（p = 0.018）、XGBoost（p = 0.012）、支持向量机（SVM）（p = 0.005）和TabNet（p = 0.002）。TabNet在ATRX、TP53和EGFR上的优势同样显著（均p < 0.05）。特征重要性概况揭示了不同的放射组学特征（图9）：IDH依赖患者年龄（0.35）和表面积体积比（0.18）；ATRX依赖球形不对称性（0.24）以及和熵（0.19）；TP53依赖凸包体积密度（0.22）和区域大小不均匀性（0.17）；EGFR依赖3D全局强度峰值（0.34）和3D小区域低灰度级强调（0.33）。

交叉验证性能（表3；图10）报告的ROC-AUC为：IDH 0.823±0.135（95%CI：0.688–0.958），ATRX 0.966±0.020（95%CI：0.946–0.986），TP53 0.960±0.029（95%CI：0.931–0.989），EGFR 0.866±0.024（95%CI：0.807–0.924）。留出测试集AUC分别为：IDH 0.971（95%CI：0.876–0.995），ATRX 0.900（95%CI：0.717–0.989），EGFR 0.917（95%CI：0.858–0.975），TP53 0.955（95%CI：0.661–0.978）。

扰动测试导致IDH和EGFR的平均性能分别下降0.009和0.010，对应的稳健性评分分别为0.991和0.990。训练AUC中，IDH为0.977，EGFR为0.941，自助法分析得出IDH的AUC为0.939±0.098（95%CI：0.867–1.000），EGFR的AUC为0.873±0.083（95%CI：0.620–0.986）。复合风险评分分别为IDH 0.225和EGFR 0.296。各模型-基因组合间性能指标的相关性总结于表4，各折上的特征选择频率见图11。

讨论

本研究证明了基于NCCT的影像组学模型在胶质瘤无创分子特征分析中的潜力，尤其是在资源有限的环境中，这些环境中获得全面分子检测的机会往往受限，且分子病理指标的临床价值需要进一步明确。在此类环境中，即使是不完整或估计的分子信息，也可能通过提示预后和支持初始治疗决策而保留临床相关性，尽管缺乏完整的整合诊断。

在四个分子靶点中，模型取得了较强的区分能力，其性能与既往报道的基于CT和MRI的研究相当。TabNet对ATRX、EGFR和TP53取得了较强的区分能力，ROC–AUC值分别为0.900（95% CI：0.717–0.989）、0.917（95% CI：0.858–0.975）和0.955（95% CI：0.661–0.978），而稠密前馈FCNN在IDH预测中表现最佳（AUC 0.971；95% CI：0.876–0.995）。总体而言，这些发现补充了关于基于CT的分子预测的有限文献，并突出表明，对于选定的靶点，NCCT可以提供接近MRI报道水平的、具有诊断意义的信息，同时更易获得且成本更低。既往关于IDH分类的CT研究仍然有限[19]；据我们所知，这是首个报道ATRX、EGFR和TP53预测模型的CT研究（表3和表4；图6、图7、图8、图9和图10）。

不同目标和算法之间的性能差异可能既反映了生物学变异，也反映了影像特征的表征方式。TabNet在ATRX、EGFR和TP53上表现更强，提示这些目标可能依赖于影像组学纹理和强度特征之间复杂的非线性关系。相比之下，IDH状态似乎可由一小组主导特征来刻画，FCNN能够有效建模这些特征。

特征归因支持这一解释。对于IDH，模型主要依赖患者年龄和表面积体积比。年龄的突出地位在生物学上是合理的，因为IDH突变在较年轻患者中更为常见，而IDH野生型胶质母细胞瘤在年长成人中占主导。在一个以胶质母细胞瘤为主的队列中，仅这一关联就可能提供相当大的判别信号。这并不使模型失效，但确实强调了量化影像组学特征独立贡献的必要性。因此，未来工作应比较仅年龄模型、仅影像组学模型和联合模型。

IDH的内部交叉验证与留出测试集性能之间的差异需要谨慎解读。尽管FCNN取得了较强的测试AUC 0.971（95% CI：0.876–0.995），相应的交叉验证估计值较低且变异性更大（0.823 ± 0.135；95% CI：0.688–0.958）。这一模式可能归因于IDH突变病例数量有限（n = 26，14.2%）及其在各折中的分布不均，这增加了折间不稳定性并扩大了内部验证的不确定性。因此，较高的测试集AUC可能部分反映了小型留出子集内的抽样变异性，而非系统性的性能膨胀。在这种情况下，交叉验证估计值提供了更为保守的预期性能指标。

在其余目标中，特征归因与已确立的肿瘤生物学一致。ATRX预测更依赖反映瘤内异质性的特征，这与染色质重塑改变的影响一致 [8]。EGFR预测强调与侵袭性肿瘤表型相关的衰减相关特征 [6]，而TP53预测则利用了更广泛的特征集，与其多样的生物学作用一致 [5]。

胶质瘤影像基因组学的一个核心问题是肿瘤分级与分子状态之间的重叠。坏死、水肿、占位效应和异质性外周结构等影像特征在高级别疾病中常见，尤其是IDH野生型胶质母细胞瘤。在一个以胶质母细胞瘤为主的队列中（78.2%），模型因此可能看似在预测分子状态，而实际上主要捕捉的是高级别影像模式。这可能部分解释了IDH和ATRX模型的性能，它们可能反映的是GBM样与非GBM影像表型之间的区分，而非纯粹的分子差异。

EGFR评估还受到分子检测不统一和评估病例数较少的限制。这导致了类别不平衡和有限的统计效能。在EGFR检测亚组中胶质母细胞瘤的富集也引入了选择偏倚，在解释这些结果时应予以考虑。尽管在训练数据中应用了重采样并进行了敏感性检查，所得估计值仍存在不确定性。需要在全队列中（包括低级别胶质瘤）开展更系统的EGFR检测，以更好地明确EGFR特异性的影像学特征。

开展了稳健性实验，以评估模型在样本量有限且某些分子靶标表现不一的队列中的稳定性。测试表明，模型在模拟扰动下相对稳定，性能退化极小，IDH的稳健性评分为0.991，EGFR为0.990。综合风险评分同样较低（IDH为0.225，EGFR为0.296），支持模型在重采样、训练和基于扰动的评估中表现一致。实际意义上，这表明预测行为在各验证程序中保持相对稳定，并意味着对由扫描仪相关噪声或轻微分割差异引起的影像组学特征计算的适度变化具有韧性。然而，这些发现并不确立外部效度，不应被解释为超出本研究环境之外的普适性证据。

分子改变的分布既反映了该队列以胶质母细胞瘤为主的构成，也反映了分子检测的选择性应用。ATRX缺失的高发生率和IDH突变的低发生率与GBM占优势相一致，但基于亚组的检测限制了代表性。在解释发生率和模型性能时，尤其是在涉及更广泛胶质瘤人群时，应考虑这一点。

从临床角度看，基于CT的分子预测在先进影像或分子检测可及性受限的环境中最为相关。在此类情境下，平扫CT（NCCT）衍生的估计值可提供早期、非侵入性信息，有助于在无法获得完整分子谱时进行初步风险分层并指导初始管理决策。这些方法不能替代组织病理学诊断，但在初步评估中可能增加价值，尤其是在组织结果延迟时。

平扫CT对软组织特征显示仍存在固有限制。缺乏对比增强限制了对血脑屏障破坏的间接评估，且其相对于MRI较低的软组织对比度限制了肿瘤范围及微环境的全面描绘。尽管如此，本研究结果表明，仍可从平扫CT中获取具有临床意义的信息，支持其在MRI不可用或延迟的急诊和资源受限环境中的补充作用。因此，这些结果应被解释为辅助价值的证据，而不应被视为基于MRI的影像基因组学评估的替代方案。

胶质母细胞瘤的显著优势限制了WHO 2021胶质瘤分型的探索，该分型主要由IDH突变状态和1p/19q共缺失来定义。由于胶质母细胞瘤占整个队列的近80%，数据集明显不均衡，无法基于CT对主要分子亚型进行稳健的区分。因此，当前模型更可能反映GBM相关的影像学模式，而非实现真正的分子亚型分类，这是本研究设计的一个重要不足。

本研究受限于其回顾性单中心设计且缺乏外部验证。模型性能可能受到机构特定成像方案的影响。EGFR模型尤其受到阳性病例数量少的影响，各目标间的类别不均衡也增加了统计学不确定性。其他局限性包括单阅片者分割而未经阅片者间可重复性评估，以及缺乏决策曲线分析，这限制了对临床实用性的评价。

未来的工作应侧重于在更大且更具代表性的队列中进行多中心验证。带可重复性评估的多阅片者分割将有助于量化标注变异性。方法学上的改进，包括集成建模以及在可用时与MRI整合，可能进一步提高性能和稳健性。

结论

使用NCCT的影像基因组学方法可为胶质瘤的无创分子评估提供额外信息。尽管组织病理学和分子分析仍是参考标准，但基于CT的估计在初步诊断检查过程中仍可提供早期提示。在本研究中，模型预测关键胶质瘤相关遗传改变的性能与已建立的参考方法相当，表明其在资源受限或急诊情况下对术前决策具有潜在价值。

然而，这些发现应被解读为探索性的，而非改变临床实践的。该队列以胶质母细胞瘤为主，研究缺乏外部验证，且肿瘤级别对分子信号的混杂效应尚未完全解决。在这些模型被考虑用于常规临床应用之前，需要更大规模、多中心、前瞻性研究及经外部验证的队列。基于极小样本的EGFR相关结果尤其仍属初步，需要在多个扫描仪平台和患者人群中加以重复验证。

补充信息

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