振荡生理盐水超声造影诊断右向左分流：英国超声心动图学会指南

引言

造影超声心动图包括两种形式的超声造影剂。第一种是指包裹在壳内的含有惰性生物相容性高分子量气体的微泡，能够穿过肺毛细血管床（PCB），通过增强心内膜边界显示和心肌血流评估来实现心腔显影。该内容在英国超声心动图学会（BSE）关于超声造影的单独指南中已有论述[1]。第二种超声造影剂是振荡生理盐水（AS-C）造影，通常称为“气泡”造影，其微泡过大，无法通过肺毛细血管床。其主要应用是识别右向左分流的存在，尤其是卵圆孔未闭（PFO）。本文将描述AS-C在右向左分流诊断中的临床应用、适应证、经胸超声心动图操作方案及潜在局限性。

AS-C主要用于评估右向左分流（R to L shunt）。最常见的表现是缺血性卒中，其脑影像通常显示提示心源性栓塞来源的特征性模式。在无左心来源（包括房颤、二尖瓣狭窄、左心室（LV）血栓、黏液瘤或赘生物）的情况下，可能需要考虑反常栓塞的可能性（即静脉血栓通过右向左分流进入体循环动脉系统）。当存在卵圆孔未闭（或房间隔缺损）或肺动静脉畸形时，怀疑反常栓塞。分流位置分别归类为心内或心外。另有若干临床综合征与右向左分流相关，最常见由PFO引起，包括减压病、动脉低氧血症综合征和偏头痛。除诊断右向左分流外，AS-C还可用于诊断永存左上腔静脉、心包穿刺术中确认进入心包腔，以及在连续波多普勒三尖瓣反流信号显示不清时进行信号增强。

经胸超声心动图在左心循环血栓栓塞中的作用

尽管卒中患者不常规推荐行经胸超声心动图（TTE），但当检查结果可能改变临床管理时，应考虑进行。出现以下情况时应考虑TTE：

临床表现和/或体格检查提示存在基础心脏疾病，包括新发心脏杂音或房颤。

心电图异常（提示基础结构性心脏疾病），既往未行相关检查。

其他体循环血栓栓塞体征可能是心内膜炎患者的首发表现。典型的伴随表现包括发热伴新发心脏杂音及体循环栓塞，如肾脏或脾脏等器官的楔形梗死。

除心血管评估外，还有一些临床和脑影像特征可提高对心源性栓塞来源的怀疑。这些特征总结于表1和表2。30%的缺血性卒中源于心源性。当可疑栓塞性卒中的来源仍未确定时，下一步是考虑反常栓塞的可能性（表3），并确定是否有AS-C TTE的适应证。

振荡生理盐水造影经胸超声心动图的作用

振荡生理盐水造影经胸超声心动图（AS-C TTE）的作用在于确定是否存在心内或心外分流，从而导致矛盾性栓塞，或较少见地导致低氧血症综合征。表4总结了其适应证，并包括了除诊断右向左分流之外的用途。表5总结了动脉血去氧合综合征的病因，即右向左分流使去氧血液进入左心动脉循环，导致低氧血症。

与欧洲立场文件[2]类似，最近的英国卒中指南（2023年国家卒中临床指南 www.strokeguideline.org）和英国心血管介入学会立场声明[3]推荐对60岁以下且无其他卒中致病因素的患者进行卵圆孔未闭（PFO）封堵。必须记住，PFO在正常人群中发生率高达25%。其存在并不自动表明其在导致卒中中的作用。对于60岁以下的患者，只有在排除了所有其他卒中病因后，才应寻找PFO。若因患者选择不当而发现PFO后决定不进行封堵，可能导致患者心理困扰，应予以避免。此外，对于60岁以上的卒中后个体，除非经结构性心脏病专家团队会诊后提出要求（或作为前瞻性注册研究或研究试验的一部分），否则不应寻找PFO。重要的是要注意存在若干禁忌证，这些将在下一节“潜在风险和局限性”中讨论。

因此，在卒中情况下，当卒中原因未确定（隐源性），且其他病因已被排除，且脑影像学提示心源性栓塞源时，有指征进行振荡生理盐水造影经胸超声心动图（AS-C TTE）。

卵圆孔未闭的解剖与成像切面

卵圆孔未闭（PFO）是由于第一房间隔（SP）与第二房间隔（SS）未能融合所致。第二房间隔由折叠组织构成，形成房间隔的右心房（RA）侧，但第二房间隔的一部分（后下区域）存在缺损。第一房间隔形成间隔的左心房（LA）侧，覆盖第二房间隔的缺损。从右心房观察，在第二房间隔缺损处可见第一房间隔组织，形成卵圆窝，见图1。PFO通道的开口位于卵圆窝上缘的某处。PFO进入左心房的出口位置多变，但通常见于主动脉与上腔静脉之间的某个方向。经胸超声心动图（TTE）成像对PFO通道进行精确解剖描述具有挑战性。TTE成像中应注意的关键特征包括：间隔过度活动、第二房间隔增厚、彩色多普勒在卵圆窝区域可见间歇性血流，以及存在突出的欧氏嵴[4]或瓣膜，见图2。三个关键的成像切面为主动脉瓣水平的胸骨旁短轴切面、心尖四腔切面和剑突下四腔切面，在这些切面中可以识别较厚的第二房间隔和较薄的第一房间隔（卵圆窝），图2。因此，PFO开口更靠近主动脉瓣和卵圆窝的上部。虽然本文的重点是TTE，但经食管超声心动图（TOE）所见的重要解剖特征总结于图3中。房间隔胚胎学的解释[5]和TOE操作方案[6]以及解剖特征[7]已在先前描述。

识别高危PFO解剖特征的重要性

超声心动图特征在判断卵圆孔未闭（PFO）是栓塞事件病因中的致病性因素还是偶然性因素方面起着关键作用。RoPE（矛盾栓塞风险）评分使用三项关键临床特征（心血管危险因素、年龄和脑影像模式）作为对可能性进行分类的方法 [8]。评分范围为0–10分，其中7分或以上预测PFO可能具有致病性。在CLOSE试验中被随机分配至PFO封堵组的患者，其平均RoPE评分为7.4 [9]，该试验证明了在单纯药物治疗之上具有统计学显著获益。葡萄牙最近的一项研究报告称，评分≤6分与PFO封堵术后卒中复发相关，提示该PFO为偶然性而非致病性 [10]。RoPE评分为9分预测PFO相关卒中的概率为88%。然而，需要注意的是，仅凭较高的RoPE评分本身并不能预测较高的卒中复发率。验证RoPE评分在PFO相关卒中复发中有用性的大规模研究尚缺乏 [2]。因此，该评分仅应在更广泛的评估中应用，以帮助识别可能从PFO封堵中获益的患者。对已发表的PFO封堵随机对照试验的分析强调了解剖学特征如何能细化这一预测 [11]。PASCAL分类系统（PFO相关卒中致病可能性分类）[11] 将高危PFO解剖学特征（大分流 > 20个气泡/帧，以及存在高度活动的房间隔，定义为活动度 > 10 mm）与RoPE评分阈值7分相结合，将PFO的致病作用分类为不太可能（<7分且无高危解剖学特征）、可能（<7分但有高危解剖学特征，或>7分且无高危解剖学特征）或很可能（>7分且有高危解剖学特征）。这强调了在超声心动图成像过程中描述解剖学特征对于协助风险分层的重要性。应注意的是，房间隔瘤这一术语现已被活动性房间隔所取代，因为后者准确描述了该解剖变异，并避免给患者带来不必要的焦虑。

实施AS-C经胸超声心动图（TTE）操作

需要了解对比剂制备、人员配备与培训、知情同意、静脉通路建立、图像采集、操作方案以及相关陷阱和局限性。每一步骤的背景信息在下文讨论。在进行AS-C注射之前，应评估并记录与房间隔解剖相关的关键解剖特征是否存在。TTE标准切面及解剖特征总结于图2。

振荡生理盐水对比剂制备

AS-C由空气微泡组成，微泡在超声波束中振荡，产生增强信号和易于在超声心动图成像中观察到的反向散射。振荡生理盐水产生的空气微泡使右心腔显影。其直径通常大于肺毛细血管床。AS-C存续时间短，无法通过肺血管床（毛细血管直径25–35 μm），空气微泡在肺部扩散。因此，左心内出现空气微泡提示存在右向左分流，其来源可为心内或心外。

AS-C的两种主要类型包括盐水加空气混合物，以及盐水加空气再加入患者血液。历史数据显示，在振荡溶液中加入血液可获得更高的诊断准确性[12]。与仅将空气和盐水混合相比，加入血液可产生略小且更稳定（存续时间更长）的微泡，且回声性更优[13]。相比之下，现代超声设备借助组织谐波成像已显著提高了图像分辨率。因此，根据操作者/机构的偏好以及所观察到的造影剂质量，两种混合物中任意一种均可使用。在利用血液增强造影效果时，应考虑工作人员因意外泼溅而接触血液的安全性。第三种替代方案是使用胶体溶液（也称为聚明胶肽溶液，如琥珀酰明胶）与空气振荡混合。该溶液无需加入血液即可形成稳定的回声造影溶液。在某些情况下，例如声窗较差时，它可能是首选的造影溶液。然而，操作者应意识到其使用存在潜在的局限性和缺陷（见下文相关章节），不推荐作为一线使用。

操作的人员配备与培训

由经验适当的工作人员使用正确的设备（包括个人防护设备和造影剂制备设备）至关重要（面罩、围裙、手套）。在可能的情况下，集中安排AS-C检查专场有助于积累经验、支持培训并保障质量标准。所有工作人员应熟悉其本地的标准操作规程。进行检查需要两名操作者：一名负责扫查（超声技师或医生），另一名负责制备和注射造影溶液（超声技师、护士或医生）。制备AS造影溶液所需的设备包括两个鲁尔锁（旋口）10 ml注射器、一个三通开关以及生理盐水。造影剂制备、造影剂注射、图像采集和分流分级的分步方案见下文。工作人员能力要求概要见表7。

在英国，含或不含血液的振荡盐水造影剂被视为药品。《2012年人用药品条例》不允许护士或其他不具备处方资格的注册医疗专业人员在没有适当指令的情况下使用处方药（BMA政策理事会2016）。因此，如果操作过程中无医生在场，则需要患者特定指示（PSD）指令[1]。附录中包含一份此类文件模板示例，每位患者均需单独出具。

知情同意

应获取口头同意，并作为标准报告流程的一部分予以记录。这应包括解释为何需要进行该检查、如何进行操作以及需要建立静脉通路（如尚未建立）。该操作的安全性极好。但在特定患者群体中，不恰当的应用可能带来潜在风险，详见下文相关章节。如果使用琥珀酰明胶或类似的蛋白类产品，同意过程中应强调存在极小的过敏反应风险（约万分之一）。

静脉通路

静脉通路（IV）最好建立在手臂的大静脉上（肘前窝或前臂），尽管小静脉仍可使用且效果良好。除非怀疑存在左侧上腔静脉（优先选择左臂），否则任一侧手臂均可接受。患者取左侧卧位，因此在搅拌生理盐水对比剂（AS-C）注射期间，右臂通常更容易操作。

图像优化与采集设置

心尖四腔心（A4C）切面通常是首选的成像窗口。理想情况下，应显示房间隔（IAS），可能需要轻微缩短切面。确保增益设置优化，以清晰区分血池（黑色）和微泡（白色）。高增益设置会增加假阳性结果的风险。应开启组织谐波设置，以提高左心（LH）内微泡对比剂的检出率。当成像窗口不理想时，右心（RH）不位于探头与左心之间的替代切面可能是可靠的备选方案。当右心重叠于左心之上时，右心对比剂的声影会遮挡左心腔。

如果采用前瞻性图像采集，图像捕获应设置为至少10–15个心动周期的采集循环。采集应在对比剂进入右心之前开始，并应在对比剂出现后至少捕获10个心动周期。回顾性采集最好通过冻结图像并回滚至对比剂出现在右心之前的1–2个心动周期，然后捕获循环。方案的每个阶段在采集前都应标注为“静息”、“Valsalva”、“咳嗽/ sniff”以及所使用的对比剂类型，即仅生理盐水、血液/生理盐水、琥珀酰明胶。这将避免在回顾检查时对使用何种对比剂溶液以及是否进行了激发动作产生混淆。

方案

搅拌生理盐水对比剂经胸超声心动图（AS-C TTE）操作的主要步骤总结于表6，并在下文讨论。

静息检查

在注射前优化超声图像。告知患者您将快速向手臂注射搅拌生理盐水对比剂。确保三通阀对空注射器关闭，并立即注射对比剂。目的是显示对比剂进入右心，致密的对比剂沿房间隔全长完全充盈右心房（RA）。按上述方法采集图像循环。如果检查结果为阴性（左心内未见“微泡”出现），或结果为阳性但分流量未被分级为大量，则继续进行AS-C注射并联合激发动作。

激发动作

左心腔的正常压力高于右心腔。因此，依靠左心腔内出现对比剂来诊断是否存在心内分流，取决于压力梯度是否瞬时逆转，使对比剂能够通过开口进入左心腔。卵圆孔未闭（PFO）具有活瓣样解剖结构，通常处于关闭状态，除非右心房（RA）压力超过左心房（LA）压力，迫使活瓣打开，使血流从右心房进入左心房。Valsalva动作的目的是暂时逆转右心房与左心房之间的压力，以揭示心内分流的存在。因此，如果静息对比剂检查为阴性，或观察到分流但未归类为大量（3–4级，见下文分级系统），则有必要在Valsalva动作下重复该过程。嘱患者屏住呼吸（无论处于呼吸周期的哪个阶段，因此无需深吸气），并像用力排便一样向下用力。然后按上述方法重复注射对比剂。当对比剂注入并观察到进入右心腔时，嘱患者解除屏气，正常呼吸，不要深吸气。这有助于维持超声声窗，并准确记录右心腔内压力变化以及任何对比剂经心房水平进入左心腔的情况。为确保操作正确，通常在注射对比剂前与患者练习该动作是有帮助的。关于如何最好地实施Valsalva动作有多种变通方法。部分患者可能难以遵循指令。因此，一种替代方法是嘱患者向一支活塞完全推入针筒的空注射器连接端吹气。右心房压力已超过左心房压力的证据是：观察到右心腔缩小，以及Valsalva释放时房间隔向左侧膨出。重复注射对比剂2–3次，或直至完成质量满意的动作（并观察到右心压力升高）。已发表的数据表明，即使实施了Valsalva动作，仍可能漏诊分流的存在[14]。因此，如果检查为阴性，或观察到分流但未归类为大量，建议增加咳嗽和 sniff（快速吸气）动作。嘱患者进行短促有力的快速吸气和咳嗽，重复注射对比剂2–3次，或直至完成满意的动作并观察到右心压力升高[6]。对于机械通气患者，嘱麻醉医师实施Valsalva动作（通常通过关闭可调压力限制阀，并通过增加吸气压力或呼气末正压来增加气道压力），保持超声图像，然后立即注射搅动生理盐水对比剂，随后释放Valsalva。

阳性研究结果

左心腔内微泡早期出现

心内分流的存在定义为左心腔内出现对比剂，通常在对比剂进入右心腔后的3个心动周期内观察到，可发生于静息状态下或Valsalva/咳嗽及sniff动作释放后。然而，对比剂在左心腔内出现的时间取决于血流的逆转，因此搅动生理盐水对比剂出现的特征对于明确诊断很重要。心内分流经卵圆孔未闭进入左心房时具有时相性特征。但在分流量非常大的情况下，对比剂可能迅速完全充满左心腔，使血流性质难以辨别。

左心房内微泡延迟出现

当对比剂进入右心房后超过3个心动周期才在左心房内观察到AS-C显影时，定义为微泡延迟出现。这提示存在肺内分流（肺动静脉畸形，PAVM）或经肺通道（血管扩张的肺毛细血管床，如肝肺综合征，HPS）。由PAVM或HPS引起的延迟AS-C显影具有特征性表现。对比剂密度在数个心动周期内逐渐增强，随后逐渐减弱。这种先增强后衰减的过程反映了对比剂经右心房进入肺血管，随后进入左心房和左心室的通道，与经卵圆孔未闭（PFO）观察到的典型时相性血流截然不同。

潜在风险、局限性和禁忌证

AS-C超声心动图是一种安全的技术[15]。然而，有少量病例报告和病例系列描述了与AS-C检查相关的潜在并发症。Romero等[16]报告了5例在AS-C检查期间或检查后不久发生脑缺血事件的病例。该事件发生率似乎极低，且文献中通常描述发生于特定患者群体，即老年患者（在Romero等[16]的5例病例中，有2例分别为80岁和90岁的患者）、重度肺动脉高压患者[17]以及房间隔缺损患者[18]。AS-C检查不应在高危人群中施行，这强调了合理选择患者的重要性。随着当代对疾病状态认识的提高和成像技术质量的提升，肺动脉高压、房间隔缺损（或复杂先天性心脏病）患者及老年人不应接受AS-C经胸超声心动图检查，除非与擅长施行AS-C检查的心内科专家讨论后决定。就目前的适应证而言，AS-C经胸超声心动图被认为是安全的，不会对患者构成风险。有零星文献提到检查后不久（<24小时）出现偏头痛的情况。然而，目前尚无已发表的数据支持这一现象与使用AS对比剂相关。与任何静脉注射一样，注射前务必仔细确保注射器内除微泡溶液外无可见气泡。关于妊娠期应用AS-C经胸超声心动图的已发表数据有限。然而，最近一项对100名孕妇的回顾性综述未发现与使用AS-C经胸超声心动图相关的不良事件（空气栓塞或胎儿窘迫）（大多数因卒中适应证进行检查）[19]。因此，如有临床指征，AS-C经胸超声心动图可在妊娠期安全施行[20]。

琥珀酰明胶或类似的胶体制剂含有明胶。当将其与空气振荡混合（从而避免使用血液）时，可产生高回声性溶液。当无法将血液抽入生理盐水-空气混合液，或尽管对比剂质量良好但在有限的经胸超声心动图声窗中显影欠佳时，该制剂可能因此成为首选对比剂。然而，它不推荐作为常规使用，因为产生的胶体微泡通常可穿过肺毛细血管床，导致假阳性发生率较高。由于含有蛋白质成分，少数情况下可引起超敏反应。因此，操作人员应接受适当培训。

假阳性包括：

晚期气泡出现可能是由于穿过肺毛细血管床的 AS-C 气泡尺寸较小所致。在连续注射造影剂时，由于造影剂在肺内滞留，左心可见一簇气泡延迟出现。使用琥珀酰明胶时，必须注意不要将溶液与空气过度振荡。这倾向于产生越来越小的气泡，这些气泡容易穿过肺脏，可能造成假阳性研究。如有疑问，应改用生理盐水-空气（含血或不含血）溶液以确保结果可重复。如仍有疑问，经食管超声心动图（TOE）可区分来自肺静脉的血流与穿过房间隔（IAS）的血流，见图 4。

将二尖瓣瓣下装置误认为气泡。因此，仔细回顾基线经胸超声心动图（TTE）及相应超声切面对于避免过度解读至关重要。

假阴性包括：

超声声窗质量差或造影剂溶液质量差，导致造影剂显影不良，分流被漏检。

较大且显著的欧氏瓣/界嵴将造影剂血流引离房间隔。因此，即使存在卵圆孔未闭（PFO），也阻碍 AS-C 通过。在这种情况下，经下肢静脉插管并经下腔静脉（IVC）注射 AS 造影剂（此处血流优先朝向房间隔）可克服这一困难。然而，这可能被视为有创操作，并可能给患者带来更多不适。或者，进一步行经食管超声心动图（TOE）可能更为合适。

尽管实施了激发动作，房间隔仍未能向左房侧移动，持续向右房侧膨出。此时无法确定心房压力是否已充分逆转以允许 AS-C 通过潜在的 PFO。如激发动作尝试后仍无法确认右房压力超过左房压力，则可能有 TOE 指征。

分流大小分级

左心内观察到的 AS 造影剂数量以单帧静止图像中左心内所见的最大气泡数进行任意量化。主要随机对照试验采用了不同的阈值变体。然而，对这些试验的荟萃分析表明，存在大量分流者卒中风险显著较高 [21]。小分流的范围为 5–10 个气泡，大分流为 20–30 个气泡 [22]。因此，综合文献 [9, 23–25] 并考虑分流分级的临床意义，提出一种实用方法 [6]，见表 8；图 4。分流大小按 1–4 级定义，每一级均有主观和客观描述。分流大小分级使用任意一个单帧静止图像进行。

报告模板

当为标准经胸超声心动图检查以寻找可能的心源性栓塞来源时，如发现心脏病变，应按标准指南进行报告。如心脏结构正常，在总结中有助于特别提及房间隔解剖结构。具体要点包括：是否存在活动性房间隔、使用彩色多普勒在卵圆窝处观察到的任何血流、血流方向（如右向左）以及其为持续性还是间歇性。

在报告AS-C TTE研究时，摘要应明确说明研究结果为阳性还是阴性。在此陈述之后，应进一步细分左心腔内AS对比剂是早期出现还是晚期出现、静息状态下分流的分级以及激发动作后的分级。摘要应以心内分流、心外分流或未见分流的诊断作为结尾，更多细节参见表6的报告部分。

右向左分流诊断中的其他影像学方法

可通过TOE进行AS-C研究来评估分流。多项荟萃分析比较了AS-C在TOE、TTE和经颅多普勒（TCD）中的应用。数据不一致且质量有限。一项比较TCD与TOE的荟萃分析发现，TCD的敏感性和特异性分别为94%和92%[2]。同一研究组进行了类似的荟萃分析，比较TTE与TOE的诊断效能，发现敏感性为88%，特异性为82%[2]。其他荟萃分析发现，与TTE相比，TCD在分流检测方面略优，尤其是对小分流[26, 27]。每种方法各有其优缺点。TCD评估更具成本效益且可定量（大分流=10个或以上栓子信号）[28]，但多达20%的病例可能因颅骨厚度而受限，且无法确定分流位置。TTE可评估心脏结构，能够确定分流水平，但对小分流敏感性较低，且可能受限于不佳的声窗。TOE在AS对比剂分流检测方面未必优于其他两种方法，尽管考虑到在TOE探头置入且患者处于一定程度镇静状态下进行激发动作的局限性，这一发现并不令人意外。可采用腹部加压法，但在逆转右房-左房压力方面可能不可靠。因此，AS-C在TOE中的作用价值有限，尽管TOE作为确定性诊断手段的优越性超越了使用AS对比剂来证明分流的需要。TOE提供高质量的图像分辨率，可直接观察房间隔及其各组成部分，清晰显示PFO的细节[6]。彩色多普勒可清晰显示PFO内的血流，而三维超声心动图成像则可提供无与伦比的解剖空间理解和缺损测量[29]。TOE研究中应报告房间隔的关键解剖参数，总结见图3。

首选的的一线方法是TTE。在可进行TCD且具备相应专业经验的情况下（更多信息参见D’Andrea等[30]和Miceli G等[31]），TCD可作为分流诊断的替代方法。如仍存疑问，可能需要进行TOE以评估房间隔解剖结构，并排除其他心源性栓塞来源。在进行PFO封堵术前，TOE适用于评估适宜性并确定器械选择。当对PFO的存在存在疑问时，AS-C TOE有助于证实PFO并显示心外分流（可见对比剂经肺静脉进入左心房），以帮助解释AS-C TTE的发现。

结论

振荡生理盐水对比经胸超声心动图（AS-C TTE）是一种安全的操作，主要用于诊断右向左分流的存在。最常见的相关临床综合征是年轻患者的缺血性卒中，可能与卵圆孔未闭（PFO）的存在有关。评分系统有助于进行风险分层，特定的PFO解剖特征可能增加PFO作为病因的可能性。存在若干局限性和易犯的错误，因此采用系统化的方法来实施和报告AS-C TTE对于降低误读风险至关重要，从而确保提供高质量的超声心动图检查和AS-C服务。

电子补充材料

以下为电子补充材料的链接。

补充材料1