前列腺体积与PI-RADS分级影响PSA密度活检阈值

引言

多参数磁共振成像（mpMRI）现已被确立用于前列腺癌（PCa）的诊断性检查[1]，已证明能减少不必要的活检数量，提高临床有意义前列腺癌（csPCa）的检出率，并限制临床无意义疾病的过度诊断和过度治疗[2, 3]。

mpMRI的成功主要源于其在排除csPCa方面具有较高的阴性预测值[4]，28–36%的MRI低概率发现（PI-RADS ≤ 2）的男性可避免立即活检[2, 3, 5]。然而，由于mpMRI的阳性预测值（PPV）较低，在PI-RADS评分≥ 3阈值的MRI阳性发现患者中，仍有相当比例接受了不必要的活检[6–8]。根据多中心研究[2, 6]和系统综述[7, 8]，PI-RADS ≥ 3病变患者中csPCa（ISUP分级组（GG）≥ 2）的检出率为35%至45%。换言之，约55–65%的mpMRI阳性患者要么活检结果为阴性，要么被诊断为临床无意义前列腺癌（cisPCa）。mpMRI相对较低的PPV主要源于PI-RADS 3病变中csPCa检出率较低，为12%至18.5%[2, 6–8]。

将临床参数与MRI发现相结合可能有助于避免不必要的活检，其中PSA密度（PSAd）已成为一种有用的生物标志物，可用于辅助PI-RADS评分为1–3分的患者进行活检决策。然而，关于推荐活检的最佳PSAd临界值目前尚无共识[9]。多项研究提出以0.15 ng/mL²的PSAd阈值指导MRI阴性（PI-RADS 1–2分）[10–12]或模棱两可（PI-RADS 3分）[10, 11, 13]患者的活检决策。该PSAd阈值也被现行欧洲泌尿外科学会[14]和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）[15]指南引用为csPCa较高风险的指标。然而，既往研究要么仅使用单一PSAd临界值，要么仅评估有限的预设PSAd临界值集合，而非评估完整的PSAd范围，以论证0.15 ng/mL²作为最佳阈值的合理性[10–13]。此外，该阈值是在前MRI时代确立的，用于识别csPCa高风险个体，其来源及潜在依据均不清楚[16]。因此，每个PI-RADS类别的活检决策最佳PSAd阈值应通过评估完整PSAd值范围并跨PI-RADS类别的定量分析进一步探讨[17, 18]。此外，PSA水平和PSAd均会受到良性前列腺增生（BPH）体积的影响，但仅有少数研究评估了前列腺体积对PSAd预测csPCa效能的影响[19–21]。

在本研究中，我们评估了每个PI-RADS类别内一系列PSAd值对应的csPCa风险，旨在基于临床可接受的10% csPCa风险阈值，为每个PI-RADS组确定最合适的临界值以安全地推迟立即活检。此外，我们还评估了前列腺体积对PSAd预测csPCa效能的影响。

材料与方法

研究人群

这项单中心回顾性研究经当地伦理委员会（HRA及威尔士健康与护理研究，IRAS #313163）批准，免除了书面知情同意的要求。

2018年1月至2024年4月期间，共有3727例疑似csPCa的男性接受了mpMRI检查。采用以下排除标准：PSA > 30 ng/mL（n = 105）；前列腺炎的临床或病理诊断（n = 341）；既往因BPH接受过干预或药物治疗（n = 82）；既往前列腺活检（n = 18）；既往PCa诊断（n = 7）；以及MRI质量差，定义为前列腺成像质量（PI-QUAL）评分≤2分（n = 37），采用第1版[22]，即分析时可用的版本。其余患者分为mpMRI阳性（PI-RADS ≥ 3）和mpMRI阴性（PI-RADS 1–2）。

对低风险PI-RADS 1–2患者中未行活检且随访不足12个月者（n = 450），以及mpMRI阳性患者中的以下情况，进一步采用排除标准：未行活检的PI-RADS 4/5患者（n = 88）、超过一个靶病灶（n = 353）、mpMRI上弥漫性受累（n = 4）及转移性发现（n = 43）。未行活检、低风险PI-RADS 3且随访不足12个月的患者也被排除（n = 9）。

最终研究队列纳入2190例患者。诊断为csPCa（定义为ISUP GG ≥ 2）的患者被归入临床有意义组，而活检结果阴性或临床无意义PCa的患者被归入临床无意义组。参考标准基于MRI引导融合活检和系统活检的病理结果。此外，未行活检但完成至少12个月随访且无PCa进展证据的低风险患者（PI-RADS 1–3）也被纳入无意义组。展示逐步筛选过程的流程图见图1。

磁共振成像采集

所有mpMRI检查均使用以下五台MR系统中的一台进行：1.5-T Discovery MR450、1.5-T Optima MR450w、1.5-T SIGNA Artist、3.0-T Discovery MR750和3.0-T SIGNA Premier（GE Healthcare），均配备16–32通道表面相控阵线圈。成像采集方案此前已由Karanasios等[23]详细描述。简言之，每个系统均遵循标准化的PI-RADS合规方案，包括：（1）盆腔轴位快速自旋回波T1加权成像（WI），（2）前列腺小视野（FOV）、高分辨率T2加权快速恢复快速自旋回波成像，包括轴位、冠状位和矢状位，（3）与轴位T2-WI对齐的轴位高b值（1.5 T为b1400，3 T为b2000）弥散加权成像（DWI），并自动生成表观弥散系数（ADC）图，以及（4）轴位动态对比增强图像，同样与轴位T2-WI对齐，在经高压注射器以3 mL/s的速率团注钆布醇（Gadovist，Bayer HealthCare）（剂量：0.1 mmol/kg）后进行。详细的MRI采集方案见表S1。

图像分析

多参数前列腺MRI作为标准临床工作流程的一部分，由在前列腺MRI方面具有7–14年经验的亚专科泌尿放射科医师按照PI-RADS v2 [24]（2015–2019年）和PI-RADS v2.1 [25]（2019年至今）进行解读，所有医师均被视为专家[26, 27]。前列腺体积和病灶分析使用DynaCAD（Invivo，Philips Healthcare）进行。

活检

活检经直肠或经会阴路径，采用MRI/超声融合技术进行。所有操作均由经验丰富的泌尿外科医师完成，包括靶向穿刺和系统穿刺。经直肠活检在门诊条件下使用UroNav融合平台（InVivo Corp.）进行。经会阴活检使用Biopsee融合系统（Medcom）进行。在MRI阴性的情况下，活检决策在临床风险评估后个体化制定。未接受活检的患者通过安全网随访策略进行监测，在6–12个月内至少进行一次PSA检测。

统计分析

使用R 4.2.3版（R统计计算基金会）进行统计分析。连续变量以中位数及四分位距（IQR）报告，分类变量以计数和百分比表示。连续变量的比较采用Mann–Whitney U检验，显著组与非显著组之间分类变量的差异评估采用卡方检验。

整个队列根据PI-RADS评分及预定义的前列腺体积分类（< 40 mL、40–60 mL、60–80 mL和> 80 mL）进行分组。这些体积分类是基于有症状转诊患者人群的预期分布预先确定的，因此反映了具有临床意义的阈值。这些截断值与既往评估PSAd与前列腺大小关系的研究一致[20, 28, 29]。根据PI-RADS评分和前列腺体积分别进行单变量logistic回归分析，以评估在这些亚组中不同PSAd截断值下csPCa的风险。鉴于很少有泌尿外科医师愿意采样超过10例男性来诊断1例csPCa[30]，且多个基于MRI的风险模型显示活检的csPCa风险阈值≥ 10%时具有净临床获益[31]，我们选择10%的csPCa概率阈值来确定每个PI-RADS组的最佳PSAd截断值。在确诊csPCa患者的亚组分析中，个体按前列腺体积（≤ 40 mL、40–60 mL和≥ 60 mL）及PSAd水平（< 0.15 ng/mL² vs ≥ 0.15 ng/mL²）进行分层。计算每个体积组中PSAd < 0.15 ng/mL²和≥ 0.15 ng/mL²的男性比例，并使用卡方检验进行比较。

所有单变量logistic回归分析均使用stats包（4.2.3版）进行，模型假设使用performance包（0.12.3版）进行评估。为比较特定PSAd阈值（0.15 ng/mL²）下PI-RADS分类与预选前列腺体积亚组之间csPCa预测概率的差异，我们使用自助法差值（5000次迭代），统计学显著性根据95%置信区间是否排除0以及与无差异的零假设检验（alpha = 0.05）来确定。

针对使用PSAd预测不同前列腺体积亚组（≤40 mL、40–60 mL、≥60 mL）中csPCa的模型，生成受试者工作特征（ROC）曲线。使用pROC包（版本1.18.5）计算ROC曲线下面积（AUC-ROC）及其95%置信区间、约登指数、以及在特定PSAd阈值（0.12、0.15和0.20 ng/mL²）下的敏感度和特异度。前列腺体积亚组（≤40 mL、40–60 mL、≥60 mL）之间AUC-ROC值的比较采用DeLong检验[32]和自助法（5000次迭代）进行。在特定PSAd阈值下各组间敏感度和特异度的差异同样采用自助法比较（5000次迭代）进行评估，显著性判定方法同上。为内部验证研究结果并评估其稳健性，我们使用R中的caTools包（版本1.18.3）进行了拆分样本内部验证（80：20），作为敏感性分析。

结果

最终研究队列由2190例患者组成，中位年龄为66岁（IQR：61–72岁），中位PSA水平为5.6 ng/mL（IQR：4–8 ng/mL），中位前列腺体积为56 mL（IQR：39–80 mL），中位PSAd为0.10 ng/mL²（IQR：0.07–0.14 ng/mL²）。共1073例患者接受了活检。总体PCa检出率为34.1%（n = 747/2190），csPCa患病率为26.1%（n = 571/2190）。其余1117例未行活检的低风险患者（PI-RADS 1–2：94.8%，n = 1059；PI-RADS 3：5.2%，n = 58）接受了中位33.8个月（IQR：26.2–49.5个月）的随访，无进展证据，因此视为csPCa阴性。有临床意义组和无临床意义组的中位PSAd值分别为0.18 ng/mL²（IQR：0.12–0.27 ng/mL²）和0.08 ng/mL²（IQR：0.06–0.11 ng/mL²）（p < 0.001）。两组的中位年龄、PSA、PSAd和前列腺体积见表1。各PI-RADS类别的csPCa检出率如下：PI-RADS 1–2为1.5%（n = 18/1185），PI-RADS 3为10.7%（n = 23/215），PI-RADS 4为50.1%（n = 190/379），PI-RADS 5为82.7%（n = 340/411）。

基于PI-RADS评分的Logistic回归分析

单变量LR分析表明，在不考虑PSAd的情况下，PI-RADS 4患者发生csPCa的可能性超过30%，PI-RADS 5患者超过50%（图2）。在PSAd截断值为0.15 ng/mL²时，各PI-RADS类别的csPCa概率如下：PI-RADS 1–2为3%，PI-RADS 3为14.8%，PI-RADS 4为52%，PI-RADS 5为77.4%。基于csPCa 10%的风险阈值，PI-RADS 1–2和PI-RADS 3评分的最佳PSAd截断值分别确定为0.20 ng/mL²和0.12 ng/mL²（图2）。在PI-RADS 3病变患者中，PSAd < 0.12 ng/mL²者的csPCa检出率为2.8%，而PSAd ≥ 0.12 ng/mL²者为26.4%。同样，在PI-RADS 1–2 MRI表现的患者中，PSAd < 0.20 ng/mL²组的csPCa检出率为1.2%，PSAd ≥ 0.20 ng/mL²组为17.9%（图S1）。

基于前列腺体积的逻辑回归分析

根据前列腺体积亚组进行了两项独立的逻辑回归（LR）分析。在主要分析中，患者被分为四个前列腺体积组：< 40 mL、40–60 mL、60–80 mL和> 80 mL。该分析显示，在PSAd阈值为0.15 ng/mL²时，前列腺体积与csPCa概率呈负相关：体积< 40 mL时csPCa概率为38.6%，40–60 mL为35.6%，60–80 mL为27.5%，> 80 mL为19.3%（图3a）。最清晰的分层出现在前列腺体积阈值为60 mL时（图3b），前列腺体积< 60 mL的患者csPCa概率为35.6%，体积> 60 mL的患者为24%。

在进一步的亚组分析中，我们还根据PSAd（< 0.15，≥ 0.15 ng/mL²）评估了csPCa患者在不同前列腺体积亚组（≤ 40 mL、40–60 mL、≥ 60 mL）中的分布。在前列腺体积较小（≤ 40 mL）的csPCa患者中，21%（61/291）的PSAd < 0.15 ng/mL²，而79%（230/291）的PSAd ≥ 0.15 ng/mL²。相比之下，csPCa且腺体体积≥ 60 mL的患者中仅22.4%（28/125）的PSAd ≥ 0.15 ng/mL²（图S2）。图4和图5展示了具有小体积和大体积前列腺的代表性csPCa病例，说明了这些截然不同的PSAd模式。此外，ROC分析证实，PSAd对csPCa的预测性能在腺体较大（≥ 60 mL）的患者中显著较低，AUC为0.70，而≤ 40 mL组为0.84，40–60 mL组为0.82（两组比较均p < 0.001）；图6。在PSAd截断值为0.12、0.15和0.20 ng/mL²时，小体积组（≤ 40 mL）观察到最高的灵敏度和最低的特异度，而大体积组（≥ 60 mL）观察到最低的灵敏度和最高的特异度（表2）。这些差异具有统计学显著性（表S2）。

内部验证

拆分样本内部验证（80：20）结果显示与全数据集分析一致，证实了研究结果的稳健性。然而，某些亚组（如前列腺体积> 60 cc）中样本量减少限制了统计学显著性，并导致置信区间变宽，解释时应谨慎（图S3–S5）。

讨论

在本研究中，我们观察到PI-RADS 4（> 30%）和PI-RADS 5（> 50%）病灶患者的csPCa基线风险较高，无论PSAd如何，均始终需要活检。然而，采用10%的csPCa概率阈值，最佳PSAd截断值0.20 ng/mL²可用于辅助PI-RADS 1–2分患者的活检决策，而PI-RADS 3病灶的最佳截断值为0.12 ng/mL²。此外，我们证实前列腺体积显著影响PSAd对csPCa的预测性能；前列腺体积≤40 mL的csPCa患者中79%的PSAd≥0.15 ng/mL²，而前列腺体积≥60 mL的患者中仅22.4%达到该值，提示对于腺体较大的患者，常规PSAd截断值0.15 ng/mL²应谨慎使用。

研究表明，PSAd是活检时临床显著性前列腺癌（csPCa）的一个显著独立预测因子[11]，并且对于MRI结果阴性或不确定的患者，可将其与活检前MRI结果结合使用，以辅助活检决策[9]。与我们的研究结果一致，既往研究显示，在PI-RADS 4–5分病变患者中，单独使用PSAd并不能提供足够的 reassurance 来安全地推迟活检[17, 18, 33]。相比之下，PSAd已被认为是PI-RADS 1–3分患者风险分层的有用工具，可减少不必要的活检和临床非显著性前列腺癌（cisPCa）的过度诊断[33]。预定义的PSAd截断值0.15 ng/mL²已被证明对PI-RADS 1–2分患者有益[10–12]。然而，Pellegrino等[16]得出结论，当以10%作为最佳csPCa概率阈值时，PSAd阈值≥0.20 ng/mL²更为合适，而0.15 ng/mL²可能仅在MRI准确性受到显著限制时才有理由使用。同样，大量研究[10–13, 17]也提出将PSAd 0.15 ng/mL²作为指导PI-RADS 3分患者活检决策的最佳阈值。然而，这些研究大多数要么采用单一的PSAd截断值，要么仅评估了少数预先选定的阈值，而未评估PSAd值的整个范围。Vanderick等[17]证明，对PI-RADS 3分病变应用PSAd截断值0.15 ng/mL²可避免42%的活检，csPCa漏诊率为6%，而较低的阈值0.12 ng/mL²可避免26%的活检且未漏诊任何csPCa。类似地，Pellegrino等[18]基于10%的csPCa风险阈值，推荐以0.10 ng/mL²作为安全推迟PI-RADS 3分病变活检的阈值。Schoots等[34]提出，对于PI-RADS 1–2分和PI-RADS 3分病变患者，分别将PSAd阈值0.20 ng/mL²和0.10 ng/mL²作为安全推迟即刻活检的低风险标准。该方法在随后的一项研究中得到验证[35]，当对PSAd≥0.10–0.15 ng/mL²的PI-RADS 3分病变以及PSAd>0.20 ng/mL²的PI-RADS 1–2分病变进行活检时，在避免活检与检出csPCa之间获得了最高的净获益。我们的研究结果支持这些风险适应性策略，但建议对PI-RADS 3分病变采用略高的PSAd阈值（≥0.12 ng/mL²）。这可能归因于我们队列中PI-RADS 3分患者的csPCa患病率较低（10.5%，而既往研究为16–17.5%），以及我们使用了PSAd值的范围而非预定义的截断值。

我们还评估了PSAd临界值0.12、0.15和0.20 ng/mL²在不同前列腺体积亚组中的预测效能，观察到小体积组（≤ 40 mL，AUC：0.84）的敏感性最高、特异性最低，而大体积组（≥ 60 mL，AUC：0.70）的敏感性最低、特异性最高。评估前列腺体积与PSAd对csPCa预测效能之间关系的研究有限，现有结果与我们的工作一致[19–21]。Omri等人[21]报告，小体积组（≤ 50 mL）中csPCa且PSAd ≥ 0.15 ng/mL²的男性比例最高，而大体积组（≥ 75 mL）中最低。两项近期发表的研究[19, 20]得出结论，PSAd的诊断效能受前列腺体积显著影响，在大体积组（≥ 70 mL[19]和≥ 50 mL[20]）中观察到的准确性最低。在PSAd临界值为0.15 ng/mL²时，三项研究均报告小体积组敏感性最高、特异性最低，大体积组敏感性最低、特异性最高[19–21]。此外，Robinson等人[20]还评估了两个额外的PSAd临界值（0.10和0.20 ng/mL），观察到相似的趋势。鉴于PSAd在大前列腺体积男性中的预测效能降低，可利用补充工具来改善风险评估。对于PI-RADS 1–3类、前列腺体积大且PSAd低的男性，可使用经过验证的MRI整合风险计算器来完善风险预测和活检决策，如前瞻性洛约拉大学多参数MRI（PLUM）[36]和鹿特丹前列腺癌风险计算器–MRI（RPCRC-MRI）[37, 38]。此外，基于血清和尿液的生物标志物，包括前列腺健康指数（PHI）、4Kscore和SelectMDx，可纳入该患者群体的诊断路径，在MRI和临床参数之外提供进一步的风险分层[39, 40]。

我们的研究存在一些局限性，包括回顾性设计。本研究在一所单中心、高容量的三级医疗中心进行，拥有经验丰富的放射科医师，这可能限制了研究结果的可推广性。我们方法的稳健性得到了内部验证的支持；然而，建议在独立队列中进行外部验证，以确认我们结果更广泛的适用性。尽管使用了符合PI-RADS规范的成像方案，多参数磁共振（mpMRI）检查采用了五种不同的磁共振系统，包含两种场强（1.5 T和3.0 T）。我们承认MRI采集的异质性可能影响了PI-RADS评估，进而影响了其与PSAd的关联。在我们的队列中，PI-RADS 3分病灶患者的比例相对较低（9.8%），但与既往报道的类似临床环境相当[41]。使用10%的临床显著性前列腺癌（csPCa）概率阈值来定义最佳PSAd临界值可能并不适用于所有临床环境；然而，替代阈值可以从所提供的图中动态推导出来（图2）。最后，PI-RADS 1~3分MRI结果的低风险患者没有活检结果。但所有患者均通过安全网随访策略进行监测，中位时间为33.8个月。本研究的优势在于纳入了大量患者，评估了一系列PSAd值以确定活检决策的最佳临界值，并进一步探讨了前列腺体积对PSAd诊断csPCa效能的影响。进一步的研究可以侧重于在多中心以及不同经验水平的放射科医师中前瞻性验证我们的发现，以确认其可推广性和临床实用性。

结论

我们的研究表明，PI-RADS ≥ 4分病灶的患者无论PSAd值如何均应接受活检；然而，用于指导活检决策的最佳PSAd临界值为：PI-RADS 1~2分时为0.20 ng/mL²，PI-RADS 3分病灶时为0.12 ng/mL²。此外，当使用PSAd指导PI-RADS 1~3分患者的活检决策时，对于前列腺体积较大（> 60 mL）的患者应谨慎，因为PSAd的预测价值显著降低，低值可能提供虚假的安心。

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