三种深度学习骨龄模型与当代儿童实际年龄的一致性评估

引言

骨龄的放射学评估常规用于儿童以评估骨骼成熟度。适应证包括身材矮小的评估、青春期提前或延迟、术前规划，以及一系列内分泌疾病的评估和管理[1, 2]。骨龄最常使用手和腕部X线片的Greulich and Pyle（GP）图谱进行估计，该图谱于1959年首次发表[3]。该图谱包含来自婴儿、儿童和青少年的31张女性和29张男性左手（包括腕部）X线片。参考标准主要来源于1931年至1942年间参与Brush Foundation生长研究的俄亥俄州北部中上阶层白人儿童。

越来越多的证据表明，儿童身体发育比前几代人更早发生，包括青春期和月经初潮提前[4]。其潜在原因尚未完全明了，但可能包括环境影响、肥胖率上升以及心理社会压力[5]。比较基于GP图谱的骨龄估计与当代健康儿童实际生活年龄的数据有限，尚无法确定估计骨龄与生活年龄之间是否存在偏倚[6, 7]。

本研究旨在评估三种最先进的深度学习骨龄估计模型与生活年龄之间的一致性，以及模型间的变异性，研究对象为一大组因创伤接受手部X线摄影的当代儿科队列。同时评估了性别、种族和民族对骨龄预测与生活年龄差异的影响。

方法

本研究经CCHMC机构审查委员会批准，并符合《健康保险可携性和责任法案》。知情同意要求被豁免。

我们确定了2010年11月1日至2020年10月31日期间因评估骨骼创伤而连续接受右手（n=4,103）或左手（n=3,086）X线摄影（包括腕部）的一大组当代儿童队列（n=7,189；女性3,669例，男性3,520例），年龄24–216个月（平均143.6±46.2个月）。根据对临床影像报告“印象”部分的审查，排除了任何报告有放射学异常的检查。仅被解读为完全正常的研究纳入本研究。对于研究期间接受多次手部X线检查的患者，仅使用最近一次检查纳入研究，排除任何较早的检查。所有可能符合条件的影像学研究均由两名经委员会认证、接受过专科培训的儿科放射科医生手动审查，以识别正位（而非侧位或斜位）X线片，并确保足够的解剖覆盖范围（前臂远端至指尖）和整体诊断图像质量。严重体位不正、同一图像上包含双手和腕部、或严重曝光不足或过度的正位X线片也被排除。参与者流程图见图1。

使用电子健康记录，记录患者性别、种族和民族。还记录每位患者手部X线摄影时的时间年龄。

对于每位参与者，根据GP图谱标准，使用三个独立的先进深度学习模型估算骨龄。这些模型均在来自RSNA儿童骨龄挑战数据集的左手X线片上训练，该数据集由放射科医师依据GP图谱标准进行标注。每个模型提供骨龄的连续估算值，并在“补充方法”部分有更详细的描述：（1）斯坦福大学模型（平均绝对误差（MAE）=4.6个月，平均偏倚=0.04个月）；（2）CCHMC模型（MAE=4.7个月，平均偏倚=0.92个月）；（3）MedImageInsight模型（MAE=6.2个月，平均偏倚=3.7个月）。对于每位患者和每个模型，以月为单位计算估算骨龄与实际年龄之间的差值（即模型高估或低估实际年龄的月数）。在我们的分析中，估算骨龄和实际年龄四舍五入至最接近的月份。每个模型的MAE和平均偏倚（上方括号内）使用公开可用的RSNA测试数据集（n=200）进行评估，该数据集由专家放射科医师根据GP图谱标准进行标注[8]。

连续变量使用均值、标准差和范围进行汇总。分类变量以计数和百分比进行汇总。Bland–Altman图用于评估整个队列以及按性别、种族（黑人和白人）和族裔（西班牙裔和非西班牙裔）分层时模型推导骨龄与实际年龄之间的一致性（即平均偏倚）；右手和左手X线片的偏倚也分别进行评估。对Bland–Altman图进行线性回归以评估比例偏倚（即所检测到的偏倚是否一致或随年龄变化）。双侧P值<0.05被认为具有统计学显著性。统计分析使用MedCalc统计软件版本20.111（MedCalc Software Ltd，Ostend，Belgium；https://www.medcalc.org；2022）进行。

结果

在整个队列中，所有三个模型均系统性地高估实际年龄，尽管这种平均偏倚的幅度因模型和性别而异（表1，图2和图3）。CCHMC模型总体平均偏倚最小（+3.20个月），其次是MedImageInsight模型（+4.60个月）和斯坦福模型（+7.03个月）。对于整个队列，所有三个模型与实际年龄相比均显示具有统计学显著性的平均差异（所有比较P<0.0001）。所有模型的95%一致性界限均较宽，表明尽管总体平均偏倚相对较小，但个体水平变异性较大（表2）。

对于女性患者，CCHMC模型显示最小的平均偏倚（+1.00个月），而斯坦福模型（+5.52个月）和MedImageInsight模型（+4.76个月）平均而言显示出较大的高估。对于男性患者，斯坦福模型的平均偏倚最大（+8.60个月），CCHMC模型（+5.48个月）和MedImageInsight模型（+4.43个月）较小（表2）。

有证据表明，大多数模型和亚组中存在比例偏倚。CCHMC模型在总体以及女性和男性患者中均显示比例偏倚。Stanford模型在总体和女性患者中显示比例偏倚，但在男性患者中未显示。MedImageInsight模型在总体和男性患者中显示比例偏倚，但在女性患者中未显示。斜率幅度及相关P值见表2。

种族、民族和侧别的影响

基于种族（黑人和白人）、民族（西班牙裔和非西班牙裔）以及成像侧别的Bland-Altman分析（包括平均偏倚和比例偏倚）见表3。对于所有三个模型，黑人儿童较白人儿童、西班牙裔儿童较非西班牙裔儿童，预测骨龄与实足年龄之间的差异更大。比较左手和右手X线片时，预测骨龄与实足年龄之间的差异可忽略不计（小于1个月）。

讨论

在这一大型当代儿科队列中，使用GP图谱框架生成的深度学习预测骨龄估计值系统性地高估了患者的实足年龄。在所有三个以GP图谱标准为基准的深度学习模型中，儿童的预测骨骼年龄均大于其实际年龄，提示当代儿童相对于GP图谱所依据的历史参考人群可能表现出更超前的骨骼成熟度[9]。这些发现也与一项大型队列研究一致，该研究发现，在71,341名女性个体中，月经初潮的平均（SD）年龄从1950年至1969年的12.5（1.6）岁降至2000年至2005年的11.9（1.5）岁[4]。

总体平均偏差范围为+3.20个月至+7.03个月，所有差异均具有高度统计学显著性。在评估的模型中，CCHMC模型的总体偏差最小，平均高估实际年龄约3个月。MedImageInsight模型高估年龄近5个月，而Stanford模型偏差最大，高估约7个月。尽管所有三个模型均表现出一致的高估方向趋势，但模型间偏差幅度的变异性提示，实施细节、训练数据组成和校准方法可对模型性能产生有意义的影响，即使是以相同的GP Atlas标准进行基准测试[10]。各模型观察到相对较宽的一致性限可能与包括预期的显著个体水平变异性在内的其他变量有关。与我们的研究不同，Kim等人先前的一项研究发现，在韩国两个不同机构中，基于模型的骨龄估计与实际年龄之间几乎没有平均偏差（平均偏差分别为−0.02个月和0.14个月）[11]。

性别特异性分析揭示了额外的 important 差异。对于女性患者，CCHMC模型的平均偏差最小（+1.00个月），而Stanford（+5.52个月）和MedImageInsight（+4.76个月）模型表现出较大的高估。在男性患者中，Stanford模型的平均偏差最大（+8.60个月），CCHMC（+5.48个月）和MedImageInsight（+4.43个月）模型较低。值得注意的是，CCHMC模型在偏差方面表现出明显的性别差异（约4.5个月），而MedImageInsight模型在性别间表现出近乎平衡的性能。这些发现提示，性别特异性生长模式在不同深度学习骨龄预测模型中可能未被同等捕捉[10]。鉴于骨龄评估对生长障碍、内分泌学评估和治疗时机的临床意义，即使是适度的系统性偏差——尤其是那些因性别而异的偏差——也可能对患者管理产生有意义的影响，可能将治疗窗口提前至更早年龄[1, 2, 9]。

有趣的是，在所有三个模型中，黑人儿童相比白人儿童、西班牙裔儿童相比非西班牙裔儿童，预测骨龄与实际年龄之间的差异更大。尽管这一发现可能部分反映了我们队列中黑人儿童和西班牙裔儿童数量相对较少，但观察到的平均偏差可能是真实的，值得进一步研究以确保最佳患者护理并尽量减少意外伤害的风险。相比之下，比较右手和左手X线片时，预测骨龄与实际年龄之间的差异可忽略不计（小于1个月）。这提示，对于大多数个体，任一只手可能均可用于骨龄估计。

重要的是，我们还观察到比例偏倚的证据，表明高估的程度可能随年龄谱而变化，而非保持不变。比例偏倚的幅度因所用模型和患者性别而异。这些模式值得进一步研究，因为比例偏倚可能反映特定发育阶段成熟速度的变化，或GP图谱框架应用于现代人群时的局限性[12]。未来工作应探索年龄分层模型优化策略，并检验非线性校正模型能否减轻这些效应。

本研究具有若干优势。它纳入了来自一家专门儿童医院的大型当代儿科患者队列，并使用三个独立的、最先进的深度学习模型评估骨龄估计。各模型之间发现的方向一致性强化了以下结论：系统性高估并非个别模型特有，而可能反映当前人群与历史GP图谱参考标准之间的不一致。

我们的研究也存在局限性。回顾性研究设计虽然能够实现大样本量，但可能引入选择偏倚（例如，由于本研究队列仅纳入创伤患者而导致的非随机抽样）。此外，该队列代表来自单一三级儿科中心的患者，这可能限制其对其他地理或人口学人群的推广性。所评估的三个模型本身并不完美，平均绝对误差约为4个月至6个月。然而，这些模型在公开可用的RSNA骨龄数据集上的内部验证仅显示出轻微的平均偏倚（范围为+0.04个月至+3.7个月），提示此处观察到的较大系统性偏倚可能反映的是实际年龄与GP图谱骨龄标准之间的人群水平差异，而非纯粹的算法误差。虽然我们研究队列仅纳入被解释为正常的放射学检查，但未审查病历以识别任何可能影响估计骨龄的潜在疾病患者，如内分泌疾病、激素治疗或骨骼发育不良。同样，Tanner分期、体重指数、营养状况和社会经济状况均未作为我们研究的一部分加以考虑。最后，我们将左手和右手的创伤X线片均纳入研究队列，而骨龄估计深度学习模型均是在左手上训练的。

结论

总之，所有评估的模型在该当代队列中均系统性地高估了实际年龄，平均偏差范围为+3.20个月至+7.03个月。性别差异明显，三种模型中有两种在男孩中偏差更大。与白人儿童相比，黑人儿童的预测骨龄与实际年龄之间的差异更大；与非西班牙裔儿童相比，西班牙裔儿童的差异也更大。比例偏差的存在进一步表明，骨骼年龄与实际年龄之间的差异在整个发育过程中并不一致。需要进一步研究以确定这些多重偏差的原因（例如，它们是由于长期趋势还是人群或模型相关因素所致）、人群特异性模型训练或优化（包括按性别、种族和民族进行优化）的价值、骨龄估计深度学习模型之间变异性的来源，以及目前采用的基于GP图谱的框架在当今儿科人群中是否仍然最优。

补充信息

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