超声造影剂不良反应的类型、严重程度、频率与管理：系统综述与荟萃分析

背景

临床实践中使用多种超声造影剂（UCAs）进行血管内和腔内应用（表1）[1, 2]。其已确立的适应证在国际指南中有全面描述[3–5]。公认UCAs具有极佳的安全性特征[6–11]，即使严重肾功能损害也不构成其使用的显著禁忌证[12]。然而，与所有造影剂一样，偶有不良事件报告。所有卫生主管部门将不良事件定义为与用于治疗或诊断人类疾病的药品使用相关的任何不良医学事件，无论是否认为与产品相关；而药物不良反应（ADRs）定义为暴露于药品与不良医学事件之间存在因果关系至少具有合理可能性的那些不良事件[13]。大多数ADRs具有自限性，可迅速缓解且无后遗症，尽管危及生命的反应甚至死亡极为罕见[6–10]。

现有安全性数据被认为足以支持UCAs在临床实践中的使用[5]。然而，其确切安全性特征仍未完全明确。当前证据的局限性在于缺乏系统综述和荟萃分析、以回顾性研究为主，以及经常将不同药物、患者人群和给药途径合并分析。另一局限性在于混杂反应与真正超敏反应之间的区分不一致，导致因果关系评估不确定。关于危及生命不良反应的处理数据也很匮乏。事实上，在放射学文献中，不良事件和不良反应这两个术语常被互换使用，难以区分直接由药物给药引起的反应与无关事件。这一问题在心脏病学文献中尤为相关，其不良事件可能源于其他药物的使用或运动。

因此，ESUR造影剂安全委员会（ESUR-CMSC）认为有必要对临床已批准微泡造影剂相关ADRs的现有文献进行系统综述，以明确其安全性特征、发生率及非混杂不良反应的特点。

主要目的是评估成人和儿童微泡给药后急性和迟发性ADRs的发生率。具体目标包括：确定按严重程度分层的急性ADRs发生率；评估迟发性ADRs的发生率；比较不同微泡之间的ADRs；评估心血管疾病患者或孕妇的风险；以及评估用于造影剂相关ADRs的标准治疗对微泡相关反应是否有效。

方法

方案与注册

本系统综述按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020指南[14]进行，并在PROSPERO注册（方案编号CRD42023432668）。

根据ESUR对比剂指南，ADR若发生在对比剂注射后一小时内则归类为急性，若发生在对比剂注射后一小时至一周之间则归类为迟发性[15]。急性反应被分类为超敏反应或非超敏反应[16]。在放射学文献中，根据症状的严重程度，它们进一步被分级为轻度、中度和重度（表S1和S2）[15]。在本研究中，轻度和中度反应被归入“非严重”ADR，因为文献在其描述和分类上往往不一致。这与药物警戒记录中使用的划分方式相对应，其中ADR被分类为严重和非严重。若ADR导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院时间、导致持续性或显著残疾或功能丧失，或与先天性异常或出生缺陷相关，则认为该ADR为严重ADR[17]。

ADR的频率根据欧洲药品管理局指南定义为不常见（≥ 1/1000至< 1/100）、罕见（≥ 1/10,000至< 1/1000）和极罕见（< 1/10,000）[18]。

对于儿科人群，我们区分了对比增强超声（CEUS）期间的静脉给药与用于评估膀胱输尿管反流的腔内给药（ceVUs）。提取了管理策略，包括药物治疗和支持性措施。对于孕妇，仅纳入明确说明所用微泡并同时报告母婴结局的研究和病例报告。由于大多数研究缺乏对心血管合并症的详细或一致性分类，我们采用了统括性类别“心血管疾病”以促进研究间的可比性。在此背景下，“心血管疾病”一词在广义上使用，涵盖广泛的心脏和血管疾病。

人群-干预-对照-结局（PICO）问题的构建

研究问题根据PICO框架制定（表2）。PICO1聚焦于一般成人和儿科人群，旨在了解微泡对比剂给药后急性和迟发性ADR的发生率、类型和严重程度。PICO2聚焦于已知患有心血管疾病的患者，将其ADR风险与一般人群进行比较。PICO3涉及曾因微泡对比剂发生严重ADR的患者，将其治疗结局与因碘基或钆基对比剂发生类似反应后的结局进行比较。PICO4调查接受CEUS的孕妇的风险特征，将其结局与一般成人人群的结局进行比较。

纳入标准

我们纳入了涉及接受超声造影剂（UCAs）并报告不良反应（ADRs）的成人或儿童的对照研究和观察性研究。符合条件的设计包括用于危害评估的队列研究和病例对照研究，以及描述严重ADRs及其治疗的病例报告，后者用于评估药物管理和结局（PICO3）。病例报告也被考虑用于评估孕妇中ADRs的频率和类型（PICO4）。动物研究以及关于已撤市、尚未获批或仅用于实验环境的UCAs的研究被排除。

信息来源与检索策略

在PubMed、Scopus和Embase中进行了全面检索，最后更新时间为2025年5月。检索策略未施加日期或语言限制。检索策略结合了与微泡造影剂、患者特征、给药途径和ADRs相关的自由文本词和受控词汇。完整检索式见补充材料（表S3）。

研究选择

按照PRISMA 2020术语，“记录”指资格评估前的数据库检索结果，而“研究”指符合纳入标准的唯一出版物。对于定量合成，部分研究贡献了多个分析队列，当结果按人群、造影剂或给药途径分别报告时，这些队列被视为不同的分析单位。

引文被上传至Covidence综述软件进行筛选（Veritas Health Innovation，墨尔本，澳大利亚，网址www.covidence.org）。两名独立评价者筛选标题和摘要，随后进行全文筛选以确认资格。在全文阶段，研究最常因以下原因被排除：未报告与UCAs相关的ADRs、涉及未获批或已撤出临床使用的造影剂、聚焦于实验或动物模型、纳入重叠人群，或提供的数据不足以进行定量提取。

分歧通过讨论解决，必要时由第三名评价者参与。

数据提取

两名评价者独立提取研究特征、造影剂类型、给药途径、检查类型、患者人口学特征以及所有报告的急性或迟发性安全事件。对同一作者的研究进行重叠筛查。随后，每个报告的事件由两名作者（M.B.和L.R.）独立进行因果关系评估，并通过共识裁定以确定其是否符合药物不良反应（ADR）的定义。与微泡造影剂给药无合理因果关系的不良事件被排除。因此，本系统综述和荟萃分析仅涉及ADRs。

质量评估

纳入研究的质量评估使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）提供的工具进行评价，并根据具体研究设计调整工具的选择。鉴于本综述中研究类型的多样性，我们酌情应用了JBI对患病率研究[19]、病例系列[20]、病例报告[20]、队列研究[20]和随机对照试验（RCTs）[21]的关键评价清单。两名评价者（M.B.和L.R.）进行了评估，分歧通过共识解决。

数据合成

在可能的情况下，对数据进行合并以进行荟萃分析。对于不适合合并的研究，结果按人群、超声造影剂（UCA）类型和给药途径分组进行叙述性综合。

统计分析

分析在研究报告中定义的亚组水平进行。因此，当不良事件按不同亚组分别报告时，单项研究可能被多次纳入；在这些情况下，我们提取亚组特异性事件数和分母，并将其视为不同的研究臂 [22]。

药物不良反应（ADR）的合并发生率估计采用比例随机效应模型计算。对于罕见结局，我们按照稀疏数据的推荐方法 [21]，采用逻辑变换和广义线性混合模型（GLMM）。拟合随机截距模型以考虑研究间异质性，允许每项研究的特定比例围绕总体平均效应变化。该建模策略允许纳入零事件研究而无需连续性校正，因为连续性校正可能在罕见事件情境下使估计产生偏倚。异质性采用 I² 统计量 [23] 量化，值大于 50% 表示存在实质性异质性。进行亚组分析和荟萃回归以探索异质性来源，包括年龄组（成人 vs 儿童）、造影剂类型和给药途径（静脉 vs 腔内）。

对于表现为极端稀疏或研究中完全无事件的结局，采用两部分贝叶斯方法 [24]。首先，估计纳入研究中至少发生一次不良事件的概率。其次，在事件发生的条件下，使用二项似然和弱信息 Beta 先验对发生比例进行建模。具体而言，使用 Beta (0.5, 0.5) 或 Beta (0.1, 1) 先验以稳定估计并避免在未观察到事件时出现退化后验分布。后验估计以 95% 可信区间报告。

分析使用 R 软件（版本 4.4.2）[25] 进行，主要使用 metafor 包进行频率学派模型分析，并使用基础贝叶斯更新进行稀疏事件分析。分析所用代码可在以下网址获取：https://github.com/UBESP-DCTV/uscas-adr-ma。

结果

系统检索共识别 7925 条记录，去除重复后剩余 5415 条进行标题和摘要筛选。对 248 篇全文研究进行资格评估，其中 96 篇符合数据提取的纳入标准。其中，74 项研究被纳入 ADR 患病率分析，而 22 项研究为描述严重 ADR 及其管理的病例报告。后者被纳入以评估药物管理和结局（PICO3），或提供妊娠期使用 UCA 的安全性数据（PICO4）。PRISMA 流程图见图 1。

研究特征

在定量合成纳入的74项研究中，共识别出90个分析队列（表3）。这些队列主要来源于前瞻性（51%）或回顾性观察性队列（23%），其中35项为多中心研究（39%）、随机对照试验、病例系列和病例报告（表3）。研究时间段从2000年代初至近年，患者年龄涵盖成人和儿童人群。在所有纳入研究中，本综述综合了超过100万成人和超过36，000名儿科患者的证据。所使用的微泡造影剂类型为SonoVue®（56%）、Optison®（15%）、Definity®（21%）和Sonazoid®（4.5%）。部分研究明确探讨了潜在混杂因素，而其他研究报告了事件但未阐明因果关系（表S4）。

PICO1——严重急性不良反应

表4和图S1–S14报告了所有估计值及95%置信区间。在57个成人队列中，包括831，262次超声造影（CEUS）检查，严重急性不良反应的合并发生率估计约为每10万例中6例。在儿童中，29项前瞻性和回顾性研究包括36，212名患者，严重急性不良反应同样罕见，发生率为每10万例中16例。儿童腔内给药后未出现严重急性不良反应病例，贝叶斯估计发生率约为每10万例中1例。

PICO1——非严重急性不良反应

在55个观察性队列中，764，978名接受CEUS的成人，非严重急性不良反应的发生率估计约为每10，000例中11例。

在29项接受CEUS的儿童研究中，非严重急性不良反应的发生率约为每10，000例中8例。在16个儿童腔内使用队列中，非严重不良反应的合并发生率估计约为每10万例中1例。

PICO1——迟发性不良反应

在756，091名接受CEUS的成人中，合并迟发性不良反应的发生率约为每100万例中1例。在静脉接受微泡的儿童中，未报告迟发性不良反应，而在腔内使用时，估计发生率约为每10万例中2例。

Meta回归

在成人中，与实验性研究相比，前瞻性观察性研究显示严重急性不良反应（OR 0.05，95% CI：0.01–0.21）和非严重急性不良反应（OR 0.03，95% CI：0.01–0.12）的比值比更低。回顾性观察性研究显示严重急性不良反应的比值比更低，为0.025（95% CI：0.0053–0.1165），非严重急性不良反应为0.020（95% CI：0.0043–0.0916）。对于成人迟发反应，前瞻性和回顾性设计均与比值比降低相关；患病率设计层面也与更低的比值比相关，为0.071（95% CI：0.0058–0.8694）。在儿科静脉分析中，没有任何调节变量达到显著性（表S5）。在儿科腔内分析中，迟发性不良反应显示出相同的显著设计模式（前瞻性0.037，95% CI 0.01–0.16；回顾性0.013，95% CI：0.002–0.07；患病率0.071，95% CI：0.006–0.87）。

PICO2——按心血管与非心血管分层的风险不良反应

在心脏超声造影（CEUS）中，成人严重急性不良药物反应（ADR）非常罕见（每10万人2例），儿童中未观察到，基于模型的估计为每10万人7例。心脏超声造影中，两个年龄组均未报告非严重急性ADR。

在非心脏超声造影患者中，成人严重急性ADR非常罕见（每10万人6例）。儿童中描述了3例。非严重急性ADR在成人中罕见（每1万例中22例），在儿童中不常见（约1%）。非心脏超声造影汇总的迟发ADR比例在成人和儿童中分别为每10万人3例和4例。

PICO2——问题3 根据造影剂进行亚组分析

在各造影剂之间（表5），SonoVue®和Definity®的急性严重反应非常罕见（分别为每10万人11例和9例），Optison®为零事件（估计每10万人3例）。急性非严重反应SonoVue®较高（每1万例中21例），Definity®较低（每1万例中9例），Optison®为每1万例中2例。迟发反应非常罕见，SonoVue®和Definity®分别仅描述了4例和1例事件。对于Sonazoid®，证据过于稀疏，无法进行荟萃分析：在四项小型研究（438例患者）中，未观察到急性严重或非严重反应，在一项乳腺CEUS试验中报告了4例迟发事件[26]。因此，关于Sonazoid®安全性的任何结论均应谨慎解读，因为其受到纳入研究和患者数量较少的限制。

PICO3——严重ADR标准治疗的有效性

该数据集包括49例静脉注射超声造影剂（UCA）后发生严重ADR的病例，包括病例报告以及较大规模观察性研究中描述了医学处理的严重ADR（表S6）。严重ADR分为三种主要临床表型：（i）过敏反应/类过敏反应表现；（ii）需要高级心肺复苏操作的心脏骤停（n = 12，包括2例死亡结局）；以及（iii）过敏性急性冠脉综合征（Kounis综合征）。

大多数严重ADR与速发型反应一致，从伴有呼吸困难、支气管痉挛、低血压、心动过缓和意识丧失的严重过敏反应，到迅速进展的全身表现最终导致心脏骤停。症状发作最常见于造影剂给药后即刻（24%）或数分钟内（46%），与速发型超敏反应或非IgE介导机制一致。处理 frequently 需要高级干预措施，包括气道支持和插管、心肺复苏、肾上腺素输注和血管升压药。

在SonoVue®/Lumason®给药后确定了4例符合Kounis综合征的明确病例[27–30]。根据报告的临床表现，另有1例被认为是可能的[31]。这些病例突出表明，尽管罕见，但在严重造影剂相关反应的背景下可能发生冠状动脉受累。12例患者发生心脏骤停，其中2例死亡可能归因于造影剂给药；然而，在1例中未进行尸检[32]，在另1例中，病理检查未发现急性过敏反应的证据[33]。

过敏试验执行不一致，报告方式也各异。在4例病例中，使用SonoVue®进行了皮肤点刺试验和皮内试验，任何时候均为阴性[34–37]。在3例病例中，对其中一种辅料（聚乙二醇/聚乙二醇（9）[34, 37, 38]）的试验结果为阴性；在1例病例中，嗜碱性粒细胞活化试验对SonoVue®及聚乙二醇/PEG 2000等辅料为阳性，但单独对聚乙二醇/PEG 2000为阴性[39]；在另一例病例中，单独对SonoVue®为阴性[36]。在进行评估时，类胰蛋白酶和组胺水平升高[31, 34, 37, 39, 40]，仅在一例病例中为正常。

PICO4——孕妇

妊娠期间给予超声造影剂（UCA）后未记录到严重不良反应（ADR），但证据仅限于小型注册数据集和病例系列。共有17例妊娠患者接受了超声造影（CEUS）检查，共进行了24次给药（表S7）。未报告非严重急性反应，随访期间未报告母体或胎儿并发症。因此，鉴于所报告的患者数量极少，任何关于妊娠期间UCA安全性的结论均应谨慎解读。

偏倚风险

总体而言，不同设计的方法学质量参差不齐（表S8–S14）。病例报告通常描述良好，但往往缺乏不良事件或随访的详细信息。病例系列尚可接受，但纳入完整性和统计分析不一致。随机对照试验（RCT）质量不一，分配隐藏和盲法方面常有缺陷，尤其是在较早的试验中。队列研究和横断面研究通常未能控制混杂因素或确保完整随访。相比之下，患病率研究和大多数诊断准确性研究总体较为稳健，抽样和测量方法适当。

合并估计值之间的异质性

在多个合并估计值中观察到显著异质性。特别是，成人非严重急性ADR的分析显示研究间变异较大，大多数模型中I²值超过75%。儿童静脉给药后非严重ADR以及成人迟发性ADR也检测到中度至显著异质性，而严重ADR的异质性通常较低，尤其是在儿科和腔内 settings 中。

Meta回归分析确定研究设计是异质性的显著贡献因素。与实验性研究相比，前瞻性和回顾性观察性研究与成人严重和非严重ADR以及迟发性ADR的报告发生率显著较低相关。未观察到与报告混杂因素存在的一致关联。Meta回归分析的详细结果报告于补充表S5，展示研究间变异的森林图见附图S1–S14。

讨论

本系统综述综合了迄今为止关于UCA在成人、儿科及特殊患者群体（包括孕妇和心血管疾病患者）中安全性特征的最大证据体。

我们的研究结果证实，超声造影剂（UCAs）在成人中与急性严重反应发生率极低相关，迟发反应可忽略不计（约0.0001%），而儿科估计值因分母较小而更不确定。非严重反应比严重反应更常见，但总体上仍不常见。最近一项关于Lumason®/SonoVue®的全球药物警戒分析报告，总体不良反应（ADR）风险为0.024%，严重事件风险为0.0096%，严重过敏反应估计低于每10,000次给药中1例，进一步证实了我们观察到的低发生率[41]。

应急管理通常有效，但仍有罕见的重症监护病房入住和个别死亡病例报告，凸显了做好准备的必要性。

关于妊娠期使用UCA的现有证据非常有限，仍不足以得出明确的安全性结论。在我们的综述中，仅识别出4篇病例报告，均未显示母体或胎儿不良事件。Dassen等人[42]最近的范围综述采用了更广泛的纳入标准，纳入了13项研究、共256名女性和多种药物，同样未发现与超声造影（CEUS）相关的具有临床意义的母体、胎儿、妊娠或新生儿结局。尽管这些观察结果令人安心，但其基于小型、异质性数据集，且缺乏大规模对照研究，因此需要谨慎对待。在提出可靠建议之前，仍需进一步研究。

药物特异性分析与分层结果在方向上一致：SonoVue®（0.011%）和Definity®（0.0087%）急性严重反应的 point 估计值处于同一数量级，而Optison®和Sonazoid®的估计值接近于零，但数据非常稀疏。对于迟发反应，仅报告了少数反应，置信区间较宽，不支持明确的药物间差异（表5）。

最近一项真实世界、回顾性倾向评分匹配队列研究分析了1140万美国参保患者（2018-2022年），通过全国理赔数据评估UCA增强与未增强超声心动图后即刻严重不良事件的发生率[43]。总体而言，4.4%接受了造影增强操作。匹配后，UCA接受者的死亡率较低，各药物之间无差异。非致死性严重不良事件在增强与未增强研究之间相当。这些发现支持目前使用的UCAs尽管存在药理学差异，但与极低的严重不良反应发生率相关；然而，Sonazoid®的证据仍然有限，数据不足以进行明确的跨药物比较。

本综述的优势包括全面的检索策略、大型汇总样本量以及纳入成人和儿科人群，这增强了研究结果的普遍适用性。

局限性主要涉及观察性研究设计占主导、事件定义和报告的可变性，以及特定高危人群（如孕妇和患有心血管疾病的儿科患者）代表性有限，这些因素倾向于导致低报和研究间变异性（I²通常较高）。在若干合并估计中观察到的高异质性可能反映的是纳入研究在临床和方法学上的显著多样性，而非仅仅是随机变异。超声造影剂（UCAs）、给药途径（静脉 vs 腔内）和目标人群的差异导致了所报告的不良药物反应（ADR）发生率的变异性。此外，研究设计成为关键决定因素：观察性研究，尤其是基于药物警戒的大型队列研究， consistently报告的不良反应发生率低于实验性或早期研究，提示监测强度、结局定义和报告阈值可能存在差异。进一步的异质性可能源于各研究间不良反应（ADRS）与不良事件术语和分类的不一致，尤其是对于非严重反应，这些反应更容易受到主观报告和漏检的影响。

另一个局限性是严重反应的极度罕见性：虽然从临床角度来看令人放心，但这限制了检测药物之间细微差异的统计效力。

严重反应的罕见性虽然临床上令人放心，但降低了检测药物之间细微差异的统计效力。罕见事件荟萃分析较为脆弱，因为许多研究包含零事件或极少事件，导致模型依赖性估计、宽置信区间和调节效应检验的低效力。小型亚组产生不精确的估计。其他局限性包括共同干预可能带来的混杂、非盲法裁定、残余重复、发表偏倚，以及制剂、剂量和实践的区域差异可能限制普遍适用性。

总之，超声造影剂在成人和儿科人群中均显示出优异的总体安全性特征，严重不良反应极少，非严重反应发生率低。现有文献中没有证据表明不同药物之间存在具有临床意义的安全性差异。严格遵循推荐的应急管理方案可有效降低剩余风险，支持在广泛的临床适应证中安全使用超声造影（CEUS）。然而，特定亚组（尤其是孕妇和患有心血管疾病的儿科患者）的证据仍然非常有限，无法得出明确的安全性结论。此外，Sonazoid的证据基础目前较少，现有数据不足以与其他药物进行有意义的安全性比较。需要高质量的研究来完善特定患者群体的风险估计，并优化不同诊疗环境中的管理策略。

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