尤文肉瘤影像学更新分析：表现特征、预后影像生物标志物与治疗反应评估

引言

流行病学

尤因肉瘤是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，属于小圆细胞肉瘤家族，由FET基因家族（F—FUS（肉瘤融合蛋白）；E—EWSR1（尤因肉瘤RNA结合蛋白1）；T—TAF15（TATA盒结合蛋白相关因子15））与ETS（红系转化特异性）基因家族的不同成员发生融合所致[1]。最常见的融合基因是EWSR1::FLI1（Friend白血病整合位点1）融合（85%），其次是EWSR1::ERG（ETS相关基因）融合（10%）[2, 3]。

尤因肉瘤是儿童第二常见的恶性骨肿瘤，发病率约为每150万例中1例[4]。它约占所有儿童原发性恶性肿瘤的3%，在美国每年约有400例新发病例被诊断[4–6]。该病主要影响儿童和青少年，近80%的患者在20岁之前被诊断，发病高峰在生命第二个十年[7]。

临床特征

大多数临床特征取决于原发病灶的解剖位置。尤因肉瘤通常起源于下肢的骨干或骨干-干骺端区域（45%），其次是骨盆（20%）和上肢（10%）[8, 9]。尤因肉瘤还可能有其他解剖分布，10–20%的病例起源于骨外病灶[4]。根据SEER（监测、流行病学和最终结果）数据库（1999–2010年）涉及1,163例患者的数据，诊断时非转移性尤因肉瘤的肿瘤特异性生存率在2年时为86.5%，5年时为72.3%，10年时为66.8%[10]。与不良预后相关的危险因素包括就诊时即有转移、肿瘤大小超过10 cm、年龄超过20岁、新辅助化疗后组织学反应差以及肿瘤位于中轴骨[10, 11]。

局部炎症体征、发热和全身症状可模仿感染或炎症性疾病。个别病例中有自发性出血的报道。提示淋巴结转移的淋巴结肿大不常见，据报道仅占0–12%的病例。这些非特异性临床表现凸显了影像学检查和警惕的放射科医生在早期发现和定性中的关键作用。尤因肉瘤没有特异性临床特征，但常见表现包括局部疼痛、僵硬或肿胀/肿块，可持续数周至数月[12]。根据其位置，尤因肉瘤也可表现为病理性骨折[12]。转移性或原发性脊柱尤因肉瘤可能导致脊髓压迫[13]。发热和体重减轻等全身症状通常提示转移性疾病，并可能与血清乳酸脱氢酶（LDH）、白细胞和C反应蛋白（CRP）水平升高相关[14]。

当前治疗策略

局限性尤因肉瘤的标准治疗是多模式治疗，包括强化多药联合化疗结合适当的局部治疗[15]。对于18岁以下患者，采用长春新碱-多柔比星-环磷酰胺与异环磷酰胺-依托泊苷交替（VDC-IE）的剂量密集化疗方案（每两周一次）已被证明比每三周给药方案更有效[16]。Euro Ewing 2012试验进一步支持这一点，证明VDC-IE方案优于三周间隔的长春新碱-异环磷酰胺-多柔比星-依托泊苷（VIDE）方案[17]。

局部治疗选择包括保肢广泛切除术（或截肢术）和/或根治性放疗[15, 18]。手术通常考虑用于能够实现阴性切除边缘同时保留合理功能结局的患者[15]。对于诱导化疗反应不佳、存在切除边缘不足风险或切除后仍有（微）残留肿瘤的患者，可考虑在手术前或手术后进行辅助（新辅助）放疗[19, 20]。当由于肿瘤位置或范围导致保功能手术不可行时，即使在 neoadjuvant 化疗后，根治性放疗也是手术的有效局部控制替代方案，通常使用54–60 Gy范围的剂量[21]，然而，在CESS（合作尤因肉瘤研究）81、CESS 86和EICESS（欧洲组间合作尤因肉瘤研究）92试验纳入的1058例患者的回顾性数据中，根治性放疗后的局部失败复发率（26.3%）显著高于手术（7.5%）[18]。现代技术，如立体定向体部放疗（SBRT）、调强放疗和质子治疗[22]，可能为局部控制和减少毒性提供潜在改善[15]。质子治疗用于限制周围组织的辐射剂量和晚期效应，这对幼儿尤为重要[23]。

局部治疗对于诊断时即有转移的尤因肉瘤患者也很重要，应尽可能在全身治疗之外考虑局部治疗以改善无事件生存期，因为同时对原发灶和转移灶接受局部治疗的患者可能具有更好的无事件生存期[24]。对于诊断时即有转移性疾病的患者，全身治疗与局限性疾病相同，除临床试验外不建议进行高剂量化疗联合干细胞移植，因为其似乎并未改善预后[15]。对于肺转移的治疗，结节数量有限的患者可考虑手术切除[25]，SBRT也可作为一种选择[26]。对于反应良好的患者，似乎推荐在全身治疗结束时进行双侧全肺照射，并对残留肺转移灶进行加量照射[27, 28]。

转移模式

约20%的患者在诊断时可能已有转移性疾病[29]，即使临床表现局限，亚临床转移也可能潜伏存在[15]。年龄较大、肿瘤大小超过8 cm以及盆腔病变被认为是远处转移的危险因素[30]。对SEER数据库中277例诊断时即为转移性尤因肉瘤患者（2010–2018年）的分析显示，肺是最常见的远处转移部位（50%），其次为骨（40%）、淋巴结（7%）和肝（4%）[31]。对于诊断时即为转移性尤因肉瘤的患者，三年癌症特异性生存率为56.1%，骨转移是独立的预后不良因素[31]。同样，一项对91例诊断时局限性尤因肉瘤患者的回顾性研究报告，肺（50%）和骨（30%）是根治性治疗后远处复发的常见部位[32]。

方法学

尽管本文并非系统综述，但大多数参考文献是通过检索PubMed数据库获得的，关键词为“Ewing”或“Ewing’s”联合或不联合“sarcoma”，并结合诸如“epidemiology”、“imaging”、“radiology”、“radiography”、“computed tomography或CT”、“magnetic resonance imaging或MRI”、“nuclear medicine”、“positron emission tomography或PET”、“presentation”、“differential diagnosis”、“prognosis或prognostic”、“biopsy”、“staging”、“surveillance”、“treatment response”、“radiomics”和“artificial intelligence或AI”等关键词组合。其他参考文献来自这些检索并审阅文章的引文。尽管没有严格的纳入或排除标准，但所有文章均以英文发表。

尤因肉瘤的影像学

表现发现

在影像学上，尤因肉瘤最常表现为侵袭性骨骼病变，主要起源于髓内。在一项2005年至2019年间治疗的126例患者的大型单机构系列中，髓内肿瘤占88.9%，而骨外和骨膜表现较少见，分别占6.3%和4.8%[33]。骨骼受累主要影响扁骨（47.6%），明显好发于骨盆（26.2%），其次为肩胛骨（6.3%）[33]。长骨受累占42.1%，最常见于股骨（18.3%），其次为肱骨（9.5%）和胫骨（6.4%），而短骨受累罕见，跟骨受累占3.9%[33]。

这些发现与更大规模的流行病学和影像学系列研究一致，后者报告好发于骨盆、四肢和肋骨（86%），特别是股骨（21%）、胫骨（8–11%）、肱骨（约10%）、腓骨（7–9%）、肋骨（8%）和骶骨（6%）[6]。当长骨受累时，病变最常发生于干骺端区域， reported in 44–59%的病例，尽管多达10%的患者可观察到骨骺延伸。骨外尤因肉瘤虽然在当代分子确诊系列中不常见，但可能占多达20%的病例，通常表现为大的、快速增大的软组织肿块，无明显骨骼受累，几乎可发生于任何解剖部位[34]。这些表现发现总结于表1。

传统X线摄影（CR）

尽管传统X线摄影的征象常具有特征性，但并非特异性的[35]，它仍然是评估疑似尤因肉瘤的一线影像学方法。在其最常见的髓内型中，尤因肉瘤通常表现为一个大的、外观侵袭性的病变，据报道诊断时（治疗前）的中位肿瘤大小约为9.9 cm（范围：2.4–21.0 cm），而骨膜型尤因肉瘤的大小往往相当，中位直径为10.5 cm（范围：4.3–14.8 cm）[33]。下文描述的影像学特征主要反映髓内型，该型占绝大多数病例。

典型特征包括以下内容[34]：移行带：约96%的病例可见宽移行带。这包括Lodwick-Madewell II型（虫蚀状）和III型（渗透性）病变[36, 37]。

骨破坏模式：76–82%的患者可见渗透性改变。此外，可能存在明显的皮质突破或变薄但无可见突破。

部位：长骨的干骺端和骨干。虽然骨干部位常被强调并可作为诊断线索，但44–59%的长骨病变位于干骺端。此外还好发于扁骨（约40%），如髂骨翼和肩胛骨。

骨膜反应：可见骨膜反应的存在与否不一。经典的层状（所谓“葱皮样”）骨膜反应模式见于近60%的病例（图1）[38]。其他骨膜反应模式，如日光放射状或Codman三角，也可能出现[39]。

软组织肿块：在大多数（约96%）患者中，肿瘤超出骨性边缘并延伸至邻近软组织（图2）。不幸的是，这可能与更高的转移风险相关[40]。因此，在评估青少年的侵袭性骨病变时，必须寻找邻近的软组织肿块。

硬化/混合溶骨-硬化模式：混合溶骨-硬化外观是典型表现（图3），此外也可出现单纯硬化性病变[39]。

骨骺延伸：虽然通常不以骨骺为中心，但高达10%的患者可能出现延伸至骨骺的情况。如果该骨骺成分变得相对较大，可能影响活检前影像学判读的准确性。

骨膜型尤因肉瘤是一种罕见且独特的影像学表现。在一组11例患者的系列中，病变最常位于长骨的近端节段，无髓腔受累，且就诊时无转移性疾病[41]。这些肿瘤常与其他骨膜型肉瘤相似，而显著缺乏基质钙化可作为潜在的鉴别特征。在更近期的一组系列中，骨膜型病变通常累及长骨骨干，表现为基于皮质的生长并伴有频繁分隔，而外皮质边缘的碟形凹陷——经典描述于骨膜型肿瘤——则相当常见，在2/6（33.3%）例患者中观察到（图4）[33]。该系列中无一例骨膜型病变表现为环周生长。

累及手足末端的尤因肉瘤罕见，约占患者的2–5%。在一个包含43例患者的历史队列中，累及腕、手、足、手指、足趾和跟骨的病变具有尤因肉瘤典型的侵袭性影像学特征，包括渗透性溶骨性破坏、侵袭性骨膜反应、皮质突破及相关软组织肿块[42]。然而，这些肿瘤更常表现出提示侵袭性较低的征象，如反应性骨形成、硬化成分（见于42%的肿瘤）和骨膨胀。因此，影像学表现被分类为良性者占7%，性质不确定者占35%，明显侵袭性者占58%，突显了在这一少见部位潜在的诊断陷阱。

计算机断层扫描（CT）

CT通过改善对髓内型和骨膜型尤因肉瘤的皮质完整性、骨膜反应及骨-软组织界面的评估，对传统X线摄影形成补充。总体而言，CT表现与X线片所见基本一致，通常显示侵袭性皮质破坏并伴有邻近软组织肿块，见于高达95%的患者[43]。

在CT上，骨受累最常表现为混合性或以硬化为主的外观（约68%），而纯溶骨性病变约占32%的患者[44]。重要的是，CT能更准确地区分与肿瘤本身相关的硬化与反应性骨膜骨形成所致的硬化，后者在X线片上可能表现相似[44]。肿瘤相关类骨质或骨基质产生并非尤因肉瘤的组织学特征；因此，CT上观察到的硬化模式反映的是与肿瘤骨接触所诱导的反应性成骨，而非真正的肿瘤骨形成[44]。

CT 对评估皮质突破及骨内与骨外成分的关系具有重要价值。常见表现为局限性皮质破坏，且髓内病变与软组织肿块直接相连。此外，约 66% 的病例可见细线状低密度皮质通道穿过外观完整的皮质，使骨内与软组织成分相通（图 4）[6, 45]。相反，少数患者（约 17%）CT 上皮质可表现为完整，髓内病变与骨外软组织成分之间未见明确相通[6, 45]，这一表现可能导致诊断不确定性。

增强扫描后，尤文肉瘤在 CT 上表现为不同程度的强化模式，反映肿瘤血供不均和坏死，但与 MRI 相比，CT 在刻画肿瘤内软组织成分方面仍有限[6, 45]。

磁共振成像（MRI）

MRI 是评估尤文肉瘤的最佳 modality，因为它能显示病变的真实范围。MRI 方案应覆盖整个病变以及病变起源的整块骨和相邻关节，因为可发生跳跃病变（14% 的病例）[46, 47]。除常规 MRI T1 和流体敏感 T2 加权序列外，还可进行化学位移和扩散加权序列及 ADC（表观扩散系数）图。尤文肉瘤病变表现为低至中等 T1 信号和不同程度的低至中等（68%）或高 T2 信号（32%）（图 4）[6, 48, 49]。流体敏感序列上的高 T2 信号区可能来自出血、水肿或坏死；因此，肿瘤长度应在 T1 加权序列上测量，因为流体敏感脂肪抑制序列可能高估骨髓受累，水肿和骨髓增生可显示与肿瘤相似的高 T2 信号[6, 48, 50, 51]。

MRI 上存在软组织肿块是尤文肉瘤最具定义性的特征，在大多数病例中可见[6, 46, 52]。其他特征包括锐利的移行带和局限性皮质破坏区，使髓腔与软组织成分相通（92% 的病例）[6]。MRI 上也可见细线状中等信号强度通道穿过低信号强度皮质，与 CT 所见相似，可能是 MRI 上皮质受累和破坏的唯一证据（图 5）[6]。部分病例可能不显示皮质中断，皮质仍呈 T2 低信号，但存在显著的软组织成分似乎包绕骨骼（包绕征），被认为系肿瘤通过 Haversian 管系统渗透性生长所致，以致钙化骨未显著破坏（图 6）[47]。极少数病变不显示软组织肿块（图 7）。

所有病例均可见对比增强，呈弥漫性或周边结节状（图5和图7）[6]。动态对比增强（DCE）-MRI可区分坏死区、存活肿瘤、纤维化和瘤周水肿，因为它们显示特定类型的时间-强度曲线（TIC）[50]。尽管可能存在重叠，DCE-MRI有助于鉴别或缩小良性肿瘤（无摄取或渐进性对比摄取）、恶性肿瘤（延迟平台或平台伴延迟廓清）或纤维化或肉芽组织（快速初始对比摄取后逐渐延迟强化）之间的鉴别诊断[50]。

弥散加权成像（DWI）显示受限模式，表观弥散系数（ADC）值非常低，有助于区分水肿或坏死与肿瘤细胞密度。这些图像常规在轴面采集。DWI成像基于测量组织内水分子随机布朗运动，ADC是这种运动的定量测量，其中肿瘤中低ADC值反映因大量细胞膜导致弥散受限的区域，而高ADC值见于无细胞区域，如水肿、坏死或良性肿瘤[53, 54]。尤因肉瘤是高度细胞丰富的肿瘤，通常显示弥散受限，与低ADC值相关[50, 55]。绝对ADCmin也已被证明可区分尤因肉瘤与骨肉瘤，据报道尤因肉瘤的ADCmin值（0.566 ± 0.07 × 10–3 mm2/s）显著低于骨肉瘤（1.193 ± 0.33 × 10–3 mm2/s）[56]。弥散加权成像也有助于评估肿瘤治疗相关反应（图7）。

同相位和反相位化学位移MRI可通过检测微观脂肪来区分非肿瘤性和肿瘤性骨髓病变（图8）。恶性肿瘤，包括尤因肉瘤，以及不含脂肪的良性骨肿瘤，在反相位图像上不显示信号丢失[57, 58]。红骨髓和大多数非肿瘤性过程，如骨折、水肿、骨髓增生、缺血和感染，不会完全取代骨髓脂肪，并在反相位图像上保留一定程度的信号抵消或丢失[57–59]。化学位移成像（CSI）有助于鉴别性质不明的骨髓病变；然而，大多数尤因肉瘤病例中存在软组织肿块、皮质破坏或中断以及骨膜反应，通常可做出明确诊断。

全身（WB）-MRI在尤文肉瘤转移灶的识别方面也具有高灵敏度、特异度和诊断准确率，并且在检测骨骼转移方面比骨闪烁显像更敏感，但颅顶转移除外[60, 61]。该方案通常包括冠状位T1、冠状位STIR（短tau反转恢复）以及轴位DWI及ADC图[62]。基于梯度回波的Dixon序列可作为传统自旋回波序列的替代方案，一次Dixon采集可生成四种图像类型（同相位（IP）、反相位（OP）、纯脂肪图和纯水图），其中纯脂肪图与背景骨髓相比对局灶性病变提供最大对比度（图8）[62, 63]。使用T2-Dixon脂肪和水重建的WB-MRI在评估原发性实体癌患者骨骼转移方面显示出与T1WI和STIR组合相似的准确率，且采集时间显著缩短[64, 65]。

核医学成像与正电子发射断层扫描（PET）

核医学在尤文肉瘤的评估中可发挥重要作用。锝-99m（99mTc）标记的亚甲基二膦酸盐（MDP）骨显像在血流、血池和延迟图像上均显示尤文肉瘤内有摄取，尽管有罕见的光子缺损报道[6]。历史上，99mTc-MDP骨显像曾用于检测骨骼转移（图9）。在一项纳入72例尤文肉瘤患者的研究中，骨扫描在28例患者（39%）中显示了未被怀疑的转移，包括在10例临床怀疑或影像学已证实转移的患者中发现了额外的未被怀疑的转移[66]。中轴骨骼原发疾病（71%）比上肢（41%）或下肢（45%）原发疾病更常与骨转移相关[66]。原发尤文肉瘤病灶内的初始骨扫描活性对预测长期生存或疾病进展没有预后意义[67]。然而，治疗后，骨扫描转为并保持阴性表明无局部复发，而如果活性持续阳性或转为阴性但后来显示摄取增加，则局部复发风险高，尽管病理性骨折或异位骨化也可能表现如此[68]。单光子发射计算机断层成像（SPECT），尤其是与CT联合时，能更好地定位示踪剂摄取（图10）。

枸橼酸镓-67（67Ga）显像在大多数原发尤文肉瘤病例中也显示摄取，但对骨转移的检测敏感性较低[69, 70]。然而，对于评估治疗后复发，67Ga-枸橼酸活性比99mTc-MDP摄取更具特异性[67]。

2-[氟-18]（18F）氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG）正电子发射断层显像（PET）也显示尤文肉瘤内存在活性，原因是这些肿瘤的糖酵解速率增高[71]。18F-FDG PET，尤其是混合PET/CT，可确定原发性尤文肉瘤的存在（灵敏度100%）及其范围，并检测淋巴结转移（灵敏度90%）和骨转移（灵敏度90%）[72]。18F-FDG PET/CT在检测骨转移方面优于骨扫描，可多检出18–25%的病灶[73, 74]。然而，当尤文肉瘤呈硬化性时，骨显像可能检出18F-FDG PET/CT未能检出的骨转移[75]。18F-FDG PET还可通过测量标准化摄取值（SUV），在新辅助治疗前后评估组织学分级并预测患者结局（如总生存期）[76, 77]。尤文肉瘤的平均SUV值为5.3[78]。18F-FDG PET的主要缺点是非特异性，因为代谢活跃的炎症和感染过程以及某些良性肿瘤也可显示摄取[79]。由于这包括术后和创伤后炎症及肉芽组织，术后显像应在手术后至少3个月进行。18F-FDG PET的高灵敏度使得骨髓活检/穿刺抽吸不再作为尤文肉瘤初始分期常规组成部分的必要性[80, 81]。与传统显像（CT、MRI和骨显像）相比，18F-FDG PET/CT在分期和随访方面的总体诊断效能优于CT和骨扫描，与MRI相近[82]。然而，在检测小肺转移灶（< 7 mm）方面，CT比18F-FDG PET更可靠[71, 81]。治疗后18F-FDG PET/CT在检测尤文肉瘤复发和转移方面具有高灵敏度和准确性（灵敏度93.7%、特异度87.5%、准确率91.7%），并可预测无进展生存期（图10）[83]。混合18F-FDG PET/MRI结合了两种方法在评估尤文肉瘤方面的优势，与PET/CT相比辐射剂量更低，这在儿童人群中尤为重要（图11）[84]。

PET/CT在20例患者中的19例与系统性髂嵴活检结果一致，另有1个病灶由PET/CT检出[85]。在包括骨肉瘤和尤文肉瘤的混合肉瘤队列中，PET与全身MRI（WB-MRI）在肿瘤长度和跳跃转移方面的一致率为91.5%；然而，全身弥散加权成像（WB-DWI）MRI显示的恶性骨或骨髓部位数（n = 151 vs 60）和淋巴结部位数（n = 59 vs 28）是PET/CT的两倍以上（p < 0.001）[86]。总体而言，18F-FDG PET/CT似乎在代谢表征和全身分期方面更优，而带DWI的WB-MRI对骨髓和骨骼受累具有更高的灵敏度，强调了这些方法在尤文肉瘤综合评估中的互补作用。

主要鉴别诊断及鉴别特征

尤文肉瘤的主要鉴别诊断包括急性骨髓炎、骨肉瘤和淋巴瘤，特别是在软组织内，还包括其他遗传学定义的圆细胞肉瘤，如BCOR（BCL6辅阻遏物）重排肉瘤和CIC（Capicua转录阻遏物）重排肉瘤[87–90]。

(i) 尤文肉瘤与骨髓炎：将尤文肉瘤与急性骨髓炎相鉴别仍然是一个公认的诊断挑战，尤其是在表现为疼痛、发热和炎症标志物升高的儿童和青少年中。在一组28例诊断不确定的患者队列中，Henninger等人确定了若干具有高度鉴别力的影像学特征[88]。最具决定性的标准是骨病变边缘更锐利、更清晰，在所有尤文肉瘤患者中均可见到（p<0.0001）。对比增强软组织肿块和皮质破坏在所有尤文肉瘤患者中均存在，而4例骨髓炎患者无皮质反应（p=0.0103）。囊性或坏死区域在尤文肉瘤中显著更常见于骨髓炎（13例 vs 1例；p=0.004）[88]。

McCarville等人进一步评估了区分尤文肉瘤与骨髓炎的X线片和MRI特征[89]。在X线片上，关节或干骺端受累、宽移行带、Codman三角、骨膜反应和软组织肿块的存在在尤文肉瘤中均显著更常见（p≤0.05）。在MRI上，渗透性皮质受累和软组织肿块支持尤文肉瘤（p≤0.02），而匍行性窦道更提示骨髓炎（p=0.04）。在人口学方面，非裔美国患者更可能患骨髓炎而非尤文肉瘤（p<0.0001）。多因素分析仅确定种族和软组织肿块的存在为独立预测因素（p≤0.01）。活检表现也有所不同，骨髓炎中开放活检和经皮活检的诊断率分别为100%和58%，而尤文肉瘤中分别为88%和50%[89]。

(ii) 尤文肉瘤与骨肉瘤：尤文肉瘤通常影响较年轻的患者，发病高峰在生命的第一和第二个十年，而骨肉瘤更常见于青春期和成年早期[91]。临床上，发热和炎症标志物升高等全身症状更常与尤文肉瘤相关，而在骨肉瘤中不常见。在X线和CT上，尤文肉瘤通常表现为渗透性骨破坏、宽移行带、极少肿瘤基质以及不成比例的巨大软组织肿块，而骨肉瘤典型表现为侵袭性骨样基质矿化[91]。在MRI上，尤文肉瘤更常表现为相对均匀的骨髓替代、广泛的骨外延伸以及反映高细胞密度的较低ADC值，而骨肉瘤倾向于显示更大的瘤内异质性，伴有矿化成分和较高的ADC值。

(iii) 尤文肉瘤与BCOR重排和CIC重排肉瘤：BCOR重排和CIC重排肉瘤是圆细胞肉瘤谱系中新定义的实体，尤其是位于软组织者，在影像学上可能 closely 模仿尤文肉瘤，尤其是骨外尤文肉瘤[6, 90]。这些肿瘤通常在T1-WI上表现为中等信号强度，在T2-WI上表现为高信号强度，并呈不均匀但强烈的对比增强。在骨BCOR肉瘤中，明显的信号异质性被认为是与尤文肉瘤鉴别的关键特征，后者因高细胞密度而在约86%的患者中表现为均匀，仅14%的病例报告T2加权异质性。钙化可能提供额外线索，因为Brady等报告的BCOR肉瘤中40%观察到软组织钙化，而骨骼尤文肉瘤中仅为7–9%[90]。

影像引导活检的作用与技术

尽管开放手术活检历史上被认为是诊断尤文肉瘤的参考标准，但影像引导空心针活检（CNB）已成为专家中心首选的初始方法（图12）。早期系列报告在5–40例患者的小队列中诊断率为50%至88%不等。较新的数据表明性能显著改善。在一项纳入139例骨和软组织尤文肉瘤患者、接受141次影像引导活检操作的大系列研究中，97.1%的病例获得了明确诊断，仅需3次重复活检，并报告了1例即刻并发症[92]。CT引导首选用于骨病变，适用于几乎所有骨骼节段，而超声引导适用于浅表软组织肿块或伴有皮质破坏的附肢骨骼病变[93, 94]。活检应在专业肉瘤中心采用同轴技术进行，仔细规划针道以尽量减少对未受累组织的污染，并使针道能够纳入最终手术切除范围；活检部位的皮肤标记或纹身可能有助于新辅助化疗后的后续识别。

疾病分期

疾病分期是尤文肉瘤预后和治疗的关键决定因素。肌肉骨骼肿瘤分期的概念框架由Enneking于1980年提出，旨在整合与局部肿瘤范围、复发和转移风险、手术规划以及辅助治疗需求相关的最重要预后因素[95, 96]。影像学是该过程每一步的核心。

传统X线摄影是疑似尤文肉瘤的一线检查。确定性局部分期依赖于原发肿瘤的MRI，以准确描绘髓内范围、皮质破坏、骨外延伸、关节受累和跳跃病灶。胸部CT是评估肺转移的必要检查。需要全身影像学检查进行远处分期。历史上，这包括骨骼调查和/或锝-99m MDP骨闪烁显像；然而，仅行骨骼调查现在被认为不充分，因为其敏感性低，尤其是对早期或髓内病变[97]。全身MRI在检测骨转移方面已证明比骨骼调查和骨闪烁显像具有更高的敏感性，尽管其常规使用可能受限于可及性和报销问题。考虑到这些问题，儿童肿瘤学组（COG）推荐在初始分期时行FDG PET/CT [60, 97]。

局部疾病分类传统上依赖于源自Enneking分类的肌肉骨骼肿瘤学会（MSTS）分期系统，该系统纳入肿瘤分级（低级别 vs 高级别）、解剖范围（间室内 vs 间室外）以及是否存在转移（表2）[95, 96, 98–101]。美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统进一步整合了肿瘤大小，并区分肺、淋巴结、骨和其他远处转移，在肿瘤学实践中被广泛采用（表3）[100]。

诊断时存在转移性疾病是尤文肉瘤最重要的不良预后因素[2, 17]。据报道，约26%的患者在就诊时存在转移性疾病，其中肺部受累占10%，骨或骨髓占10%，其他部位占6% [4]。在各系列中，15–46%的患者可能表现为大体转移性疾病，使五年生存率从约35–71%降至0–34% [2, 4, 7, 12, 13, 15]。

在转移性疾病患者中，肺是最常见的部位（高达80%），其次是骨（约40%）。与孤立性肺转移相比，骨转移始终与更差预后相关[3, 16, 17]。在骨尤文肉瘤中，五年总生存率约为65.2%，局限性疾病中升高至78.6%，但在孤立性肺转移患者中降至40.1%，在肺外转移患者中降至28.1%[12]。采用当前结合化疗、手术和放疗的多模式治疗，局限性疾病五年生存率为60–70%，但转移性疾病仅为20–40%[4]。较少见的转移部位包括脑或脊髓，累及高达20%的转移患者，而软组织和腹膜受累发生于不到10%的病例中；硬脑膜受累罕见。

传统上，骨髓活检（BMB）是尤文肉瘤分期以检查癌症扩散的关键组成部分[102]。然而，由于FDG-PET/CT和全身MRI等先进成像技术在检测骨髓转移方面非常敏感，它们最终可能取代BMB，以减少对侵入性操作的需求[85, 102]。

预后影像学特征

若干影像学衍生特征可用于尤文肉瘤患者的预后分层[103, 104]。与大多数实体恶性肿瘤（包括肌肉骨骼肉瘤）一样，基线影像上的肿瘤大小是关键预后决定因素[105]。一项系统综述和荟萃分析将肿瘤尺寸确定为尤文肉瘤最重要的预后因素之一，较大的肿瘤与较差的生存结局相关[106]。具体而言，最长肿瘤直径大于8 cm和肿瘤体积超过200 mL与无事件生存率降低显著相关[106]。在尤文肉瘤中，肿瘤体积可能是比最大直径更合适的指标，即使使用椭球体或圆柱体公式估算也是如此，因为扁平骨受累和/或存在较大的骨外软组织成分可能使单一线性测量较不能代表真实肿瘤负荷[107, 108]。

肿瘤位置是另一个公认的预后因素。发生于手术具有挑战性部位的原发肿瘤，尤其是中轴骨骼和骨盆，与更差结局相关。与肿瘤位于四肢的患者相比，骨盆尤文肉瘤患者的总生存率显著更差。相反，骨外尤文肉瘤与更有利的预后相关，在一项对2,000多名患者的分析中，与骨骼尤文肉瘤相比，5年生存率有适度但具有统计学意义的改善（69.7% vs 62.6%，p = 0.02）[109]。在骨骼尤文肉瘤中，相关软组织肿块的存在和范围可能进一步影响预后；邻近结构的浸润，如肋骨病变中的肺实质，与更具侵袭性的肿瘤生物学和复发风险增加相关[110]。

18F-FDG PET显像在预后分层中也发挥重要作用。多项研究表明，基线和诱导化疗后较高的SUV值与较差结局相关（图13）。Salem等人在28例患者队列中报告，基线SUV > 11.6与较差的总生存（风险比[HR] = 5.71；95%CI：1.85–17.61；p = 0.003）和无进展生存（HR = 3.16；95%CI：1.13–8.79；p = 0.03）相关[111]。同样，Palmerini等人发现45例患者中SUVmax > 6.1与3年无事件生存降低相关（p = 0.004）[112]。Hwang等人在34例患者的研究中报告，SUVmax > 5.8的患者与较低值患者相比生存显著缩短（656天 vs 1,265天；p = 0.002）[113]。值得注意的是，基线SUVmax每增加1个单位与死亡风险增加5%相关（HR = 1.05；95%CI：1.0–1.1；p = 0.01），而诱导化疗后SUVmax每增加1个单位与更高的风险比1.2相关（95%CI：1.0–1.4；p = 0.01）。

最后，影像学检出的诊断时远处转移仍是尤文肉瘤最强的 adverse 预后因素之一，高质量队列中报告的總生存降低风险比为2.4至4.4[106]。然而，对化疗的反应性仍是结局的关键决定因素，所有治疗反应的影像学标志物，包括PET代谢活性的变化，均一致与预后相关。这些方面将在后续章节详细讨论。基于影像的预后特征总结于表4。

监测——随访中MRI的作用

MRI在尤文肉瘤初始治疗后监测中的作用仍存争议。Kasalak等人在32例患者队列中报告5例（15.6%）局部复发，发生在初始治疗完成后2至7个月之间[114]。值得注意的是，所有局部复发均伴随转移性复发，且所有受累患者在复发检出后2至9个月内死亡。这些发现提示，监测MRI检出的孤立性局部复发不常见，且复发常为快速全身性疾病进展的一部分，这对常规局部MRI监测对总生存的影响提出了疑问。

治疗反应评估

新辅助化疗后获得良好组织学反应是尤文肉瘤治疗的基本目标。切除后最终组织病理学分析发现≥ 95%坏死即被认为良好组织学反应。良好反应者的临床结局显著优于不良反应者[115]。因此，术前影像学评估提供组织学反应的提示可作为临床实践中的重要辅助。

传统基于大小的标准，如RECIST（实体瘤疗效评价标准）1.1，不足以评估尤文肉瘤的治疗反应。Aghighi等人研究了64例新诊断、非转移性尤文肉瘤患者，这些患者接受新辅助化疗并通过MRI监测（中位随访14.5个月，范围2–28）[116]。他们发现在Cox回归分析中，最长径的相对缩小（1D（一维）RECIST）不能预测结局，而基于体积的测量，包括2D和3D（椭球体或体积）评估，与组织学反应和无事件生存显著相关（基于体积的一致性指数[c-index] = 0.67，HR（风险比）= 0.79，p = 0.001）[116]。

后续研究试图确定预测组织学反应的影像学特征，组织学反应定义为手术标本上≥ 95%肿瘤坏死。Aiba等人在133例患者队列中（中位年龄14岁，IIB–IIIB期），开发了结合四个影像学特征的多变量最小绝对收缩和选择算子（LASSO）逻辑回归模型：体积缩小、影像学坏死分级、骨外成分完全消退以及瘤周钆增强消失。该模型预测组织学反应具有高准确度（AUC = 0.89），并且也与总生存显著相关（p = 0.029）[117]。

18F-FDG PET/CT功能成像进一步有助于疗效评估。Annovazzi等人分析了28例非转移性骨尤文肉瘤患者，发现总病灶糖酵解减少（ΔTLG）≥ 60%预测良好组织学反应的敏感度为100%，特异度为77.8%。此外，化疗后SUV > 3.3或ΔTLG < −18%是不良组织学反应的独立预测因素[118]。

弥散加权成像（DWI）MRI也已用于评估尤文肉瘤新辅助化疗治疗反应。在一项51例尤文肉瘤患者的研究中，治疗前（0.71 ± 0.16）和治疗后（1.6 ± 0.39）的定量表观弥散系数（ADC）值变化显著不同（p < 0.001）[119]。此外，该研究表明，尽管ADC值升高并不总是与肿瘤体积缩小相关，但非进展组的ADC变化（ADC%）显著高于进展组（128.3 ± 63.49% vs 36.34 ± 78.7%，p < 0.001）。

动态对比增强MRI（DCE-MRI）也显示出实用性，荟萃分析报告预测组织学反应的汇总敏感度为0.73（95%CI：0.54–0.88），汇总特异度为0.83（95% CI：0.67–0.94），AUC = 0.839 [120]。

与组织学反应最强相关的影像学特征包括体积缩小 > 65%（图14）[121]、骨外肿瘤成分消失、瘤周强化消退以及PET上代谢活性降低（以ΔTLG或SUVmax量化）。这些影像学生物标志物提供了无创预测病理反应的手段，并可能指导术前规划和风险适应性治疗策略（表5）。

尤文肉瘤治疗后的监测仍然是一项挑战。复发与显著的死亡率相关，5年生存率仅为12–20% [122, 123]。从检出之日起的中位生存时间仅约12个月 [122]。其中绝大多数（70–80%）发生在最初两年内 [122]。早期影像学检查是否真能改善生存尚不清楚 [124]。无症状、影像学检出复发的患者生存时间更长（2.4年，而因症状检出复发者为1.2年）[124]。然而，这可能继发于更早检出带来的领先时间偏倚以及复发侵袭性较低带来的选择偏倚。

目前，共识是对原发部位进行MRI随访，并通过胸部CT评估肺转移，两者频率均为前两年每3个月一次，随后三年每6个月一次 [125–127]。此后，影像学监测可根据患者症状或安排的年度随访进行。全身影像学检查通常每6–12个月进行一次，尽管我们未见到比较此类影像学检查最佳频率的研究。虽然历史上此项检查通过骨闪烁显像进行，但该 modality 对早期疾病的敏感性有限 [128]。PET/CT和全身MRI更为敏感，但并非没有缺点 [128–130]。PET/CT会显著增加整个监测方案的总辐射剂量，而全身MRI在撰写本文时尚未广泛可及或纳入报销。鉴于这两种 modality 之间的敏感性相似 [129]，我们对全身MRI在早期监测中发挥作用的前景仍感到兴奋。然而，需要更多研究来探讨这一改变是否会带来生存获益。

新型定量分析（影像组学）和人工智能（AI）

影像组学能够从分割的影像数据中进行定量指标的三维提取，捕捉常规视觉评估中通常无法察觉的肿瘤特征 [131]。这些指标可用于开发预测模型，用于肿瘤分类（例如，良性 vs. 恶性）、分级、转移风险、局部复发、治疗反应和总体预后 [132]。

在尤文肉瘤方面，影像组学已被应用于将其与骨盆和骶骨的骨肉瘤相区分。基于CT的影像组学达到AUC 0.835，显著优于放射科医师的表现（AUC = 0.757–0.811，p < 0.01），而MRI影像组学在T2加权脂肪饱和序列上产生的AUC为0.881，在增强T1加权序列上为0.765 [132–134]。Gitto等人证明，骨骼尤文肉瘤的3D MRI影像组学优于2D方法，并以85%的准确率（AUC = 0.9）预测新辅助化疗反应 [135]。

CT影像组学也被用于预测尤因肉瘤的肺转移，达到AUC 0.843 [136]，并用于预测术后复发，训练队列和验证队列的AUC分别为0.820–0.922和0.759–0.880 [137]。这些发现强调了影像组学和人工智能作为无创工具在尤因肉瘤个体化风险分层和治疗规划中的潜力。

结论

尤因肉瘤是一种高度侵袭性的小圆细胞肉瘤，主要影响儿童和青少年，好发于长骨骨干、骨盆，较少见于扁骨或软组织。准确诊断依赖于临床、病理和分子特征的结合，包括检测特征性FET-ETS融合基因。影像学在整个疾病过程中发挥核心作用，从初始诊断到治疗反应评估和监测。传统X线摄影和CT提供关于骨破坏模式、骨膜反应和皮质受累的重要信息，而MRI对髓内和软组织延伸、跳跃转移和骨髓受累的显示更优。全身MRI和18F-FDG PET/CT越来越多地用于全面分期，其中PET/CT对骨和淋巴结转移具有高敏感性，并通过定量SUV分析提供预后信息，且可及性更高。

对新辅助化疗的反应是一个关键预后因素，组织学坏死≥ 95%与生存改善强烈相关。影像生物标志物，包括肿瘤体积缩小、对比增强模式，以及弥散加权和动态对比增强MRI的功能指标，还有基于PET/CT的代谢反应，提供了有价值的组织学反应无创指标。此外，更近期的定量方法如影像组学和人工智能在预测肿瘤分类、化疗反应、转移和复发方面显示出前景，可能指导个体化管理策略。

总体而言，多模态影像方法，在多学科专家环境中与临床、组织学和分子数据相结合，对于尤因肉瘤的最佳分期、治疗规划和预后分层至关重要。