乙醇消融治疗囊性甲状腺结节：一年随访的机构经验

引言

对于良性、有局部症状的甲状腺结节（TN），手术的替代治疗以及在特定病例中的一线治疗是超声（US）引导下的微创治疗（MIT），如乙醇消融（EA）和其他热消融技术[1–3]。EA被认为是复发性、有症状、良性纯囊性甲状腺结节（CTN；即囊性成分> 90%）或主要为囊性甲状腺结节（PCTN；即囊性部分> 50%）的首选治疗方法[1–3]。EA可提供显著的体积缩小率（VRR），在纯囊性TN中通常为80%至100%，在PCTN中为65%至85.4%[4, 5]，且获益可随时间持续[4, 5]。大量研究评估了EA对CTN的疗效，主要关注VRR，其次关注局部症状的改善[5]。此外，EA可被认为是安全的技术，并发症为暂时性的且易于管理。然而，我们近期已证明，对有症状且良性CTN进行EA可显著改善健康相关生活质量（HRQoL）[6]。

囊性甲状腺结节EA操作的标准化仍是一个挑战，因为若干关键技术问题尚待解决。例如，对于内容物高度黏稠、难以抽吸的囊性甲状腺结节，最佳处理技术仍待明确。为便于液体抽吸，可采用较大孔径或开放窗口的介入针，联合或不联合室温盐水反复冲洗[7–11]；或者，可在抽吸前注射乙醇以降低CTN的黏稠度[12–16]（此现象有人称之为圣雅纳略效应，指意大利那不勒斯主教、殉道者及主保圣人圣雅纳略血液液化的奇迹）（https://www.catholicnewsagency.com）。此外，每次EA治疗CTN的最佳乙醇起始剂量仍存争议[15, 17]，且尚不清楚相似的乙醇剂量是否可产生相同的VRR和治疗成功率（TSR）[1–3, 17]。在临床实践中，EA缩小甲状腺结节的疗效似乎受多种因素影响，包括结节组成（CTN vs. PCTN）、基线结节体积、抽吸液体量、排空内部囊性内容物后乙醇的保留或抽吸、结节血管分布、结节形态（即多房结节中分隔的存在）以及随访时间[1–3, 17]。

因此，本项关于EA治疗CTN并随访一年的回顾性队列研究的目的是：（1）评估VRR、TSR、局部症状改善、再生长百分比、最终处理方式（即超声随访或手术）；（2）确定影响实现高疗效或不良结局的主要因素。

方法

接受EA治疗的良性且有症状的CTN患者

这是一项观察性研究，连续纳入因细胞学良性且有症状的CTNs接受EA的患者。该研究于2021年6月1日至2025年10月31日在意大利那不勒斯坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”医院的内分泌门诊进行。我们纳入了年龄≥18岁的男性和女性，基线时甲状腺功能正常、血清降钙素阴性，并计划接受EA以减少甲状腺结节体积。在我们机构，EA作为有症状CTNs的一线治疗，这些CTNs在一次抽吸尝试后复发，而当EA失败时（定义为多次EA session后早期复发、持续高体积或相关局部症状），则推荐手术。对于PCTNs，良性通过实性成分的细胞学分析确定。

排除标准为（1）妊娠；（2）缺乏完整随访（定义为随访少于12个月）；以及（3）拒绝知情同意参与研究。人体测量和社会人口学参数，以及EA并发症的详细信息，通过病历审查获得。甲状腺结节体积通过超声评估，并使用半立方公式计算，如ATA指南所推荐[18]。

EA由同一名经验丰富的操作者（L.S.，有7年经验）使用23号针进行，每个session包括一到两次穿刺。该操作在超声引导下使用侧方入路进行，不给予局部麻醉。抗凝治疗在EA前暂停十天，而抗血小板药物维持当前剂量。CTNs的内部液体尽可能用10 mL或20 mL或50 mL的注射器抽吸。96%乙醇在抽吸囊性内容物之前[相反EA（contrEA）]或之后[经典EA（classEA）]注入，量为初始结节体积的5–30%（每个session≤ 10 mL），不进行早期乙醇再抽吸。注入乙醇的精确体积在操作过程中根据以下特征决定：抽吸的液体体积、结节位置、囊壁厚度和患者耐受性。总乙醇量对应于在一个或多个EA session中治疗一个CTN所使用的乙醇。当最初两次尝试后无法抽吸液体内容物时进行ContrEA，第一次使用23 Gauge针，第二次使用22 Gauge针。ContrEA涉及将乙醇留在结节内一周，从而允许成功抽吸（圣雅纳略效应）。在成功抽吸囊性内容物后，不再注入额外剂量的乙醇。不进行乙醇再注射是有意的方案选择，主要旨在减少并发症。患者在30分钟观察期后出院。

患者随访包括临床评估和甲状腺结节超声，在第一年期间提供四次（分别在接受乙醇消融（EA）手术后一、三、六和十二个月），之后每年一次，如共识声明[1]所示。任何重复的EA手术均在首次治疗后两至三个月进行，以进一步减少液体含量或当结节再生长时进行。再生长定义为与先前报告的超声最小体积相比总体积增加超过50%。当前的前瞻性研究获得了坎帕尼亚大学“路易吉·万维泰利”（意大利那不勒斯）机构审查委员会的批准（Campania 2, 2024 0039/i）。

结局

体积缩小率（VRR）通过将结节体积减少量（基线减去随访）除以基线体积再乘以100%获得。治疗成功（TSR）定义为在12个月随访时达到体积减少大于50%。局部症状的严重程度使用视觉模拟量表（VAS）评估，患者对颈部疼痛、吞咽困难、异物感、全身不适和咳嗽的体验进行评分，评分范围从0（无）到10（严重）[1]。医生使用四点量表评估美容评分（CS）：[1] 1，无可触及结节；2，可触及结节但无美容顾虑；3，仅在吞咽时出现美容问题；4，易于观察到的美容改变。在当前研究中，我们检索了基线和一年随访时的VRR、症状评分和美容评分。由于已知EA通常与高VRR相关，我们任意将高效性设定为VRR 75%。EA后一年每个结节的高效性结局如下：VRR > 75%、VAS总体评分为0和美容评分等于1；当至少达到上述最后三项结局中的一项时，EA与高局部疗效相关。最终方案是患者采用的最后管理选择，定义为超声随访或手术。阴性结局如下：一年后未达到TSR、一年内再生长以及最终方案为手术。

统计分析

采用描述性统计分析研究样本中所有参与者的人口学和临床特征。采用Kolmogorov–Smirnov检验评估变量的分布。连续变量根据样本分布以均数和标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR）表示。分类变量以频数和百分比表示。主要分析旨在确定EA后12个月时三个主要疗效结局的预测因素。针对这三个结局中的每一个，均建立多因素logistic回归模型。主要模型用于评估主要关注的预测因素。该模型纳入基线结节体积（mL）、超声成分（纯囊性 vs 以囊性为主）、超声形态（单房 vs 多房）以及EA操作类型（经典术式 vs 相反术式）。为校正潜在混杂因素，每个主要模型纳入以下协变量：EA治疗次数和总乙醇用量（mL）。结果以比值比（OR）及95%置信区间（CI）报告。对阴性结局也进行了分析：在此，由于观察到的事件数较少（n < 10），导致数据出现完全或准完全分离，多因素logistic回归在统计学上不合适[19]。因此，这些结局在描述性（患病率）和单因素水平上采用Fisher精确检验进行分析。

p值低于0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SPSS软件（版本27.0，SPSS，Chicago，IL，USA）完成。

结果

机构队列

如图1所示，在2021年6月1日至2025年10月31日期间，从286例连续接受EA治疗的伴有一个有症状、良性囊性甲状腺结节的患者中，我们排除了168例患者。

我们最终纳入118个接受EA治疗并进行一年随访的结节[中位体积16.2（7.0–32.8）mL]，来自118例伴有颈部症状的患者[71例女性（60.2%）和47例男性，中位年龄49.5（42.5–60.3）岁；总体VAS评分26.0（22.0–30.0），CS 4.0（3.0–4.0）]。关于超声特征，69例参与者（58.5%）为纯囊性甲状腺结节（CTNs），95个（80.5%）结节为单房形态。97例参与者（82.2%）采用了经典EA（ClassEA）操作。在6个月随访时（T6），中位结节体积为2.4（1.2–8.0）mL，中位体积缩小率（VRR）为81.4（62.3–92.8）%。在该时间点，104例参与者（88.1%）达到总体缩小率（TSR），中位总体VAS评分和CS分别为5.0（0.0–7.0）和1.0（1.0–2.0）。在12个月随访时（T12），中位结节体积为1.0（0.3–2.9）mL，中位VRR为88.9（77.2–97.6）%。在该时间点，107例参与者（90.7%）达到TSR，中位总体VAS评分和CS分别为0（0.0–1.5）和1.0（1.0–1.0）。27例参与者（22.9%）发生轻微并发症，主要并发症发生率较低（研究队列中为0.85%）。表1总结了研究人群的人口学、临床和技术特征。

VRR > 75%

表2展示了达到VRR > 75%预测因素的多元逻辑回归模型。在主模型中，EA操作类型（classEA，OR = 3.87；95% CI 1.32-11.37；p = 0.014）和基线结节体积（OR = 0.986；95% CI 0.975–0.997；p = 0.016）为显著的预测因素。在对EA sessions数量和总乙醇量进行调整后，classEA仍是唯一独立的显著成功预测因素（OR = 3.27；95% CI 1.01–10.57；p = 0.048）（补充表S1）。

总体VAS评分 = 0

表3展示了用于确定达到总体VAS为0预测因素的多元逻辑回归模型。分析确定单房性（OR = 6.322；95% CI 2.228–17.939；p < 0.001）和基线结节体积（OR = 0.983；95% CI 0.971–0.995；p = 0.005）为显著预测因素。在对EA sessions数量和总乙醇量进行调整后，单房性成为唯一显著的独立预测因素（OR = 5.719；95% CI 1.664–19.652；p = 0.006）（补充表S2）。

CS = 1

在多元逻辑回归模型中，单房性（OR = 9.005；95% CI 2.756–29.424；p < 0.001）和基线结节体积（OR = 0.980；95% CI 0.967–0.992；p = 0.002）成为达到CS为1的显著预测因素（表4）。在纳入EA sessions和总乙醇量的调整模型中，单房性（OR = 3.919；95% CI 1.029–14.922；p = 0.045）是唯一显著的独立预测因素（补充表S3）。

不良结局

EA后12个月，11名参与者（9.3%）未达到TSR，4名参与者（3.4%）需要手术。在一年随访期间未出现结节再生长病例（表1）。图2A显示TSR ≤ 50%与EA操作类型之间存在显著关联（p < 0.001）。具体而言，治疗失败（TSR ≤ 50%）发生在33.3%（7/21）接受ContrEA操作的病例中，而接受ClassEA操作的病例中为4.1%（4/97）。TSR ≤ 50%与超声下甲状腺结节方面之间未观察到显著关联（p = 0.221）。尽管多房结节的失败率（17.4% [4/23]）在数值上高于单房结节（7.4% [7/95]），但该差异无统计学意义（图2B）。同样，图2C显示TSR ≤ 50%与超声下CTNs组成之间无显著关联（p = 0.522）。

图2D显示EA sessions数量与TSR ≤ 50%之间存在显著关联（p < 0.001）。

手术与EA操作类型（p = 1.0）、超声下甲状腺结节方面（p = 1.0）或组成（p = 1.0）之间未发现显著关联（图3A、3B、3C）。图3D显示手术与EA sessions数量之间存在显著关联（p = 0.003）。

讨论

需要对良性和有症状的囊性甲状腺结节（CTN）的EA技术进行国际标准化；[1–3, 17]。为实现这一目标，应解决若干关键技术问题，包括确定最佳EA策略以及在无法抽液情况下的乙醇用量[1–3, 12, 13, 17]。此外，关于临床实践中对EA结局（有利或不利结局）产生显著影响的因素，目前证据匮乏[1–3, 17]。

在四年期间，我们报告了使用EA管理良性和有症状CTN的临床经验，随访期为一年。具体而言，我们回顾性分析了我们的研究队列（n = 118个CTN），以评估EA操作的高疗效和不良结局及其影响因素。

首先，与当前文献一致[1–5]，我们发现EA在体积缩小率（VRR）和局部症状改善方面均显示出优异结果：从较大的（中位最大直径39 mm，体积16.2 mL）且症状明显的（中位总体视觉模拟评分（VAS）评分26，临床评分（CS）4）CTN开始，我们在六个月后获得了超过80%的VRR，12个月后进一步增至近90%；同样，中位总体VAS评分和CS在六个月后分别变为10和1，12个月后症状消失，表现为中位总体VAS评分0和CS 1。相反，关于EA在缩小CTN方面的失败，约发生于12%的病例中：9%的参与者在EA后12个月未达到TSR，3%的病例因多次EA治疗后的早期复发（乙醇注射后两个月内）而接受了手术。然而，在所有最初对EA治疗有应答的病例中，并未发生真正的再生长。EA的并发症通常轻微、短暂且易于管理，与我们最近通过一项专门研究EA安全性的研究所证实的结果一致[20]。

本研究真正的新颖之处在于探索可能影响乙醇消融（EA）高疗效（体积缩小率（VRR）> 75%、总体视觉模拟评分（VAS）评分 = 0、美容评分（CS）= 1）和不良（一年后未达到总缩小率（TSR）、一年内再生长以及最终转为手术）结局的潜在因素[即基线结节体积、超声成分（纯囊性 vs 以囊性为主）、超声形态（单房 vs 多房）、EA手术类型（经典 vs 反向手术）、EA次数以及总乙醇量]。这一问题在文献中探讨不足且异质性较大[16, 17, 21–24]。在这方面，我们证明经典EA手术是实现VRR > 75%的唯一独立且显著预测因素。换言之，与反向EA手术及其他因素相比，经典EA手术与以VRR > 75%衡量治疗成功更高的（约三倍）概率相关。对这一最后发现的一个主要解释可能是，在反向EA手术中，抽吸囊性内容物后未再注射额外剂量的乙醇。在其他研究中[12–14, 16]，当囊性内容物无法抽吸或仅能少量抽吸时，在抽吸后向结节内注射额外剂量的乙醇：此处，该EA手术被称为“两阶段EA”，因为在首次乙醇注射后1–3个月重复进行EA以液化黏稠内容物[16]。至于总体VAS评分 = 0和CS = 1，我们发现与多房相比，甲状腺囊性结节（CTNs）的超声形态，尤其是单房形态，是颈部症状消失的唯一真正预测因素（约四至六倍）。我们承认，内部隔膜将囊性结节分隔成多个腔室，可能妨碍乙醇的扩散及其坏死效应，最终削弱EA手术的效果。在这方面，我们可以设想，提高多房CTNs的EA疗效的一些方法可能包括提高操作者破坏囊肿隔膜的能力以及使用更高的乙醇量。

此外，尽管阴性结局罕见（约十分之一的患者），我们仍试图确定与EA失败相关的主要因素。具体而言，我们发现多次EA治疗与一年后未达到TSR以及最终转为手术均相关。在临床实践中，对这一发现的解读可能对应于以下证据：对消融治疗无反应的CTNs通常接受多次EA治疗。事实上，4例（占我们研究队列的3%）早期转为手术的患者分别接受了4次、3次和2次EA治疗，分别为1例、2例和1例。然而，应强调的是，这4个CTNs体积非常大，中位体积为171.5（160.5–184）mL，最大直径为85.5（82.0–90.5）mm。因此，在这方面，尽管我们的阴性结局数据太少，无法进行统计学分析，但我们可以假设CTNs体积非常大可能对EA疗效产生负面影响。最后，我们发现contrEA操作与TSR ≤ 50%显著相关：这始终可以用以下事实解释，即与“两阶段EA”相比，抽吸内容物还包括乙醇，且未再注射额外剂量的乙醇[16]。这些发现可能对当前临床实践和CTNs的EA操作建议有所贡献。

我们的研究确实存在一些局限性。第一，我们未探讨结节血管分布作为影响EA疗效的潜在因素[1–3, 22]。第二，随访时间可能被认为较短（一年）[22]，无法就观察期之后的长期持久性得出结论。第三，我们的发现涉及使用22–23 Gauge针头执行囊性内容物抽吸。我们认为细针可以是抽吸CTNs的有效器械，且在不采用局部麻醉时，患者疼痛可忽略不计。这也与EA被视为一种易于执行的MIT（即无局部麻醉、细针）相一致。然而，较大针头在CTNs抽吸方面优于较细针头从未被证实。第四，我们未将颈部症状学未消失视为阴性结局：这是因为，与VRR相比，它可能受患者和医生主观性以及患者合并症的影响。支持这一点的众所周知事实是，局部症状学的改善取决于VRR的增加，而非相反。

结论

基于本研究结果，CTNs的EA通常与高疗效相关，且在一年随访时罕见（十分之一的患者）出现阴性结局。经典EA操作（当囊性内容物可初始抽吸时）和单房性甲状腺结节似乎是积极影响EA高疗效的因素，无论基线结节体积、超声成分、EA治疗次数和总乙醇量如何。

补充信息

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