荷兰前列腺癌诊断中活检前MRI使用率增加且更趋于一致：基于人群研究的启示

引言

近年来，MRI 已改变了前列腺特异性抗原（PSA）水平升高的男性前列腺癌（PCa）诊断路径。临床试验表明，与系统性超声引导下 10–12 针穿刺活检的传统诊断流程相比，基于 MRI 的诊断路径提高了临床显著 PCa 的检出率，同时减少了临床不显著 PCa 的检出 [1–3]。此外，通过将活检限制于活检前 MRI 阳性（即 PI-RADS ≥ 3）的患者，可降低潜在不良反应的风险，因为在多达 2–49% 的临床怀疑 PCa 的男性中可避免不必要的活检 [1–3]。因此，（国际）国家指南目前推荐在活检决策前进行 MRI [4, 5]。然而，基于 MRI 路径的良好结果来源于涉及经过选择患者的研究，其中 MRI 图像的判读通常由经验丰富的放射科医生进行，前列腺活检由经验丰富的泌尿科医生实施。因此，临床试验结果如何转化至日常临床实践仍不确定 [6, 7]。因此，应评估活检前 MRI 在常规临床实践中的采用情况，因为全面的人群水平数据仍然有限 [8, 9]。

基于人群的 ADMINISTRATE（Advanced Diagnostic Modalities in Imaging Impacting on diagnosiS, TReatment And paTient outcome）项目旨在评估 MRI 作为荷兰 PCa 诊断中主要分期方式的使用情况及临床影响。作为该项目的一部分，本研究旨在深入了解 2015 年至 2023 年间荷兰活检前 MRI 的采用情况，检查与其使用相关的患者、肿瘤和医院因素，并评估医院间差异。

患者与方法

通过荷兰癌症登记处（NCR）识别荷兰所有经组织学确诊为原发性 PCa 的患者。主要研究队列由 2019 年 7 月至 2023 年 12 月间确诊的患者组成。此外，一个历史队列包括 2015 年 10 月至 2016 年 4 月间确诊为 PCa 的患者。患者特征（如年龄、合并症）、肿瘤特征（如诊断年份、PSA 水平、疾病分期）和医院特征均取自 NCR。这些数据由经过培训的数据管理人员按照标准化方案从电子健康记录中常规收集。如有需要，当患者在诊断（或治疗）过程中被转诊时，会查阅多家医院的记录。自 2019 年 7 月起，与指南更新相一致，并作为 ADMINISTRATE 项目的一部分，这一标准化方法已扩展至包括收集 PCa 诊断路径中 MRI 使用情况的数据。此外，历史队列的 MRI 数据作为 ProZIB 研究的一部分收集 [10]。合并症信息仅适用于历史队列以及 2019 年至 2022 年间确诊的全部 PCa 人群的随机样本（17%）。若 PCa 为手术标本中偶然发现（n = 4424）、若在两所未进行额外 MRI 数据收集的特定医院之一确诊（因合同限制；n = 3544）、或若在每年 PCa 诊断量少于 10 例的医院确诊（n = 305），则患者被排除。

活检前MRI定义为在组织学确认前六个月内或确认日期当天进行的MRI。当患者在诊断过程中被转诊时，该定义还包括在其他机构进行的MRI。临床肿瘤分期（cT分期）根据国际抗癌联盟的肿瘤、淋巴结和转移分类系统定义[11, 12]，自2019年起仅基于临床检查（即直肠指检），而2019年之前，影像学也是评估cT分期的可接受方法[13]。医院被分为社区医院和大学/非大学教学医院（荷兰语：Samenwerkende Topklinische Ziekenhuizen）。Charlson合并症指数（CCI）基于合并症情况确定，不包括年龄调整，分类如下：0：无合并症，1–2：轻度合并症，≥ 3：中度/重度合并症[14]。

主要研究队列被分为三个时期，反映荷兰活检前MRI的实施情况：实施前（2019年7月至12月）、实施期（2020年）和实施后（2021年至2023年）。这些时期分别代表2020年1月国家指南正式更新前六个月的早期采用[5]、全国初始采用和常规临床使用。历史队列建立于ProZIB研究中，作为基线[10]。在该时期，前列腺癌（PCa）诊断主要依赖系统活检，MRI未常规纳入诊断路径。

统计分析

活检前MRI的采用率以百分比计算，95%置信区间（CI）基于二项分布的正态近似，分别针对每个时期和实施后时期的每一年进行计算。此外，进行了描述性分析，以了解各时期活检前MRI采用率在患者、肿瘤和医院特征方面的分布情况。

进行了混合效应逻辑回归分析，以确定哪些因素与活检前MRI使用相关，同时考虑患者嵌套于医院的层次结构。为评估随时间变化的异质性，纳入了各因素与预设时期之间的交互项。在该分析中，实施期作为参照。此外，进行了一项类似的探索性分析，仅纳入有合并症数据的患者。

为量化主要队列中活检前MRI使用的院间差异，构建了混合效应逻辑回归模型。进行了似然比检验（LRT）以正式检验院间差异（即检验是否需要随机截距）。通过构建跨越所有时期的单一模型并检验是否纳入随机斜率，进行了类似分析以评估院间差异是否随时间变化。所有关于医院差异的模型均针对病例组合（即年龄、PSA水平和cT分期）进行了调整。从各时期特定模型中，得出了医院特定概率、调整比值比（OR；含95% CI）和活检前MRI使用的75%中间范围（即第12.5至第87.5百分位数）[15]。

进行了两项探索性分析，以进一步评估实施后期间的医院间差异。第一项分析仅限于有合并症数据的患者。第二项分析（单变量分析）纳入了更为同质的患者群体，年龄≤80岁，PSA≤20 µg/L，且<cT3。这些患者最有可能从治愈性治疗中获益，因此也最有可能从MRI评估中获益。

所有分析均使用SAS 9.4版本进行。荷兰法律不要求本研究获得机构伦理委员会的批准。本研究获得了NCR隐私审查委员会的批准（K23.104）。

结果

本研究共纳入56,170例经活检确诊为前列腺癌（PCa）的男性（主队列：n = 50,987；历史队列：n = 5,183）。按MRI相关时期分组的队列特征见补充（S）表1。活检前MRI使用率从历史时期的17%（95% CI：16–18%）增至实施前期的53%（95% CI：52–55%），以及实施期的67%（95% CI：66–68%）。2020年之后，活检前MRI的进一步普及有限，仅从2021年的71%（95% CI：70–71%）小幅增至2023年的74%（95% CI：73–74%）（图1a）。图1b–f展示了按患者、肿瘤和医院特征分层的各MRI相关时期观察到的活检前MRI使用情况，清晰表明所有亚组均有所增加，尽管增加幅度各异。这些发现经图S1所示的混合效应逻辑回归分析结果所证实，该图呈现了按年龄、PSA水平、cT分期和医院类型分层的活检前MRI使用率估计值与参考时期的比较。

与活检前MRI使用相关的因素

我们评估了年龄、PSA水平、cT分期和医院类型是否与活检前MRI使用相关，以及这些关联在MRI相关时期之间是否呈现异质性（图2）。与年龄小于60岁、PSA < 10 µg/L、cT1期及在大学/非大学教学医院确诊的男性相比，年龄大于70岁者、局部晚期疾病风险较高者（即PSA > 50 µg/L或cT3-4期疾病）以及在社区医院确诊者接受活检前MRI的可能性更低。

仅纳入有合并症数据的患者（n = 10,816）的探索性分析表明，与无合并症的患者（CCI = 0；数据未展示）相比，CCI ≥ 1的患者活检前MRI的使用频率更低。

除年龄外，所有因素在MRI相关时期之间均观察到异质性（图2）。从实施前期开始，较高的PSA水平始终与较低的活检前MRI接受概率相关。然而在历史期，仅PSA高于50 µg/L的患者与低PSA（< 10 µg/L）患者相比更不可能接受MRI（图2b）。同样，从实施前期开始，可触及病变和晚期疾病（即cT2-4）与非可触及疾病（cT1）相比与MRI使用减少相关（图2c）。在社区医院诊断的患者与在大学/非大学教学医院诊断的患者相比更不可能接受活检前MRI。这一差异随时间推移变得不那么明显（图2d）。

活检前MRI使用的医院间差异

各医院病例组合调整后的活检前MRI使用概率见图3。尽管在所有时期均存在显著的医院间差异（p < 0.0001），但该差异随时间推移而减小（p < 0.0001）。在实施前期、实施期和实施后期，活检前MRI使用率的估计75%中间范围分别为9.7–86%、40–88%和62–88%。图4展示了各时期以全国平均值为参照的医院特异性活检前MRI使用调整OR。活检前MRI使用显著低于全国平均值的社区医院占39–53%（n = 15–20），大学/非大学教学医院占13–22%（n = 4–7）。相反，观察到使用显著较高的社区医院占24–26%（n = 9–10），大学/非大学教学医院占50–63%（n = 16–20）。仅纳入有合并症数据患者的探索性分析（n = 2838）得出了相似结果（数据未展示）。

在年龄≤ 80岁、PSA ≤ 20 µg/L且< cT3的患者中，即最可能从MRI获益的患者（n = 23,656，占实施后期总人群的67%），活检前MRI使用率的估计75%中间范围进一步升高至80–94%。

讨论

这项在全国范围内对荷兰初级前列腺癌（PCa）诊断路径中活检前磁共振成像（MRI）使用情况的综合评估显示，2015年至2023年间使用率显著增加。尽管医院间仍存在较大差异，但随着时间的推移，活检前MRI的使用在各医院间变得更加一致。无论年龄、PSA水平、cT分期和合并症如何，活检前MRI的使用均有所增加。然而，与较年轻、较健康且肿瘤特征更有利的患者相比，老年患者、PSA较高或疾病分期较晚的患者以及伴有合并症的患者接受活检前MRI的可能性始终较低。此外，自实施期开始，与PSA < 10 µg/L和cT1分期的患者相比，PSA ≥ 10 µg/L或cT2-4分期的患者接受活检前MRI的可能性日益降低，反映了对风险分层的日益重视。

在其他欧洲国家和美国（US）也观察到MRI日益整合到PCa诊断路径中的趋势。例如，在丹麦，2022年52%的新诊断PCa患者接受了MRI，较2020年的22%和2021年的29%大幅增加[16]。瑞典在2018年至2020年间也观察到类似的MRI使用上升趋势[17]。在美国，一项回顾性单中心研究报告称，在PSA为2–20 µg/mL的男性中，MRI使用率从2018年的56%增加至2021年的89%[18]。与我们的研究结果一致，既往研究也表明接受活检前MRI的男性往往较年轻且PSA水平较低[17–19]。

在疑似局部晚期PCa（即PSA > 50 µg/L和/或cT3-4）的男性中，出于诊断目的的活检前MRI常被省略，这与近期EAU PCa指南更新相一致[4]。既往研究表明，在PSA ≥ 10 µg/L且直肠指检可疑的男性中，活检前MRI和靶向活检获益有限，因为MRI很少为阴性，而系统活检漏诊临床显著PCa的风险极小[20–22]。对于这些男性，推荐进行转移筛查，并且越来越多地使用替代影像学检查方式，如前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PSMA PET/CT）[4, 23–25]。

除了对风险分层的日益重视外，我们观察到大学/非大学教学医院比社区医院更早采用活检前MRI。尽管这一差距随时间缩小，但仍然存在，可能是由于大学/非大学教学医院更多地参与了评估基于MRI的诊断路径的多中心研究，加之专业人员的配备、MRI基础设施的改善以及MRI的可及性[26, 27]。

除了采用率的差异外，在调整年龄、PSA、cT分期和合并症后，活检前MRI使用的医院间差异仍然存在。这可能提示其他未测量的患者或肿瘤相关因素继续影响活检前MRI的使用。然而，医生偏好、区域或医院特定指南以及诊疗路径组织方式的差异，例如设有能够实现当日检查和简化诊断流程的快速诊断中心，也可能促成这一差异[28]。

活检前MRI的使用在年龄≤80岁、PSA≤20 µg/L且<cT3的患者中最高，即那些最可能从治愈性治疗中获益的患者（中间范围为80–94%中的75% vs 总PCa人群中的62–88%）。然而，符合这些标准的患者中有相当比例未接受活检前MRI。这凸显了在全国范围内以及PCa和/或肿瘤网络中开展讨论的必要性，以进一步优化原发性PCa的诊断路径。

PCa诊断中MRI使用的增加，以及未来筛查项目中MRI使用的增加，加之人口老龄化和随之而来的PCa发病率升高，对医疗保健系统构成了重大的未来挑战。尽管人工智能以及使用双参数MRI替代多参数MRI等进步有助于优化MRI工作流程并提高效率[29–31]，但日益严重的人员短缺和潜在的扫描仪匮乏仍然存在。为满足未来对MRI日益增长的需求，更有针对性的、风险分层的方法似乎至关重要[32]。

应注意一些局限性。将ADMINISTRATE项目（本研究为其一部分）嵌入NCR是一项有意的方法学选择。虽然NCR非常适合评估PCa患者随时间变化的趋势，但它不采集疑似PCa但未获得PCa诊断的男性的数据。因此，我们无法评估接受了活检前MRI但随后未确诊PCa的男性比例，也无法评估可能不必要的活检率的变化，而这些数据将提供基于MRI路径的真实世界有效性信息。尽管如此，一项在荷兰开展的研究使用全国病理登记数据表明，在2015年至2020年期间，非恶性活检的比例从约50%下降至30% [33]。遗憾的是，NCR缺乏关于总体健康状况和预期寿命的信息，而这些可能影响活检前MRI的使用[34]。因此，评估医院间差异的分析中的病例组合调整可能不完整。

这项基于人群的研究表明，自2015年以来，荷兰全国范围内活检确诊PCa患者中活检前MRI的使用大幅增加。随着时间推移，医院间差异下降，MRI使用变得更有针对性，集中于无晚期疾病征象的患者。尽管如此，医院之间仍存在显著差异，且相当比例符合条件患者未接受活检前MRI。提高临床医生意识、解决结构性障碍、确保医院间的公平可及性以及采用风险分层方法，对于优化诊断路径和改善疑似PCa男性的结局至关重要。

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