男性下尿路症状患者膀胱磁共振指纹成像可行

引言

下尿路症状（LUTS）是一组与尿液储存和排出相关的临床症状，可由影响膀胱、尿道/括约肌和前列腺结构和/或功能的神经源性和非神经源性病因引起。在男性中，LUTS常归因于良性前列腺增生（BPH），这是一种组织学诊断，指前列腺移行区（TZ）腺体和间质（即平滑肌、结缔组织）增生，通常导致腺体体积增大。增大的前列腺可导致膀胱出口梗阻（BOO）、膀胱重塑以及LUTS的出现，如尿急、尿频和尿流缓慢。然而，重要的是要认识到，没有前列腺增大的男性也可能发生BOO和LUTS，而患有BPH和前列腺增大的男性可能两者均不发生[1–3]。

下尿路症状的频率和严重程度随年龄增长而增加，且为非特异性，可能由生活方式选择、药物以及包括糖尿病和心力衰竭在内的全身性疾病引起[1–3]。此外，LUTS对每个人的影响不同。一些患有BPH/LUTS且膀胱重塑轻微的男性可能症状非常明显，而其他终末期膀胱的患者可能仅报告轻微的储尿相关症状。遗憾的是，临床上现有的无创诊断工具效用有限。从影像学获得的解剖学测量指标，包括前列腺体积（PV）、排尿后残余尿量（PVR）和膀胱壁厚度（BWT），与BOO仅呈弱相关[4]。虽然尿流率测定可以识别尿流率低的患者，但无法可靠地区分BOO、逼尿肌活动低下和其他导致尿流缓慢的原因。所有这些都使BOO的诊断和适当的风险分层变得复杂。因此，患有长期BOO和晚期膀胱重塑、需要紧急出口手术的男性，常先接受药物治疗试验，而此时保留膀胱功能的治疗窗口可能已经丧失。

磁共振指纹成像（MRF）是一种多参数MRI技术，采集的是时间信号特征（“指纹”）而非传统图像[5–9]。这些指纹与从物理模拟中得出的预计算字典进行匹配，以生成 intrinsic 组织特性的定量图像或图谱。该方法常用于心脏成像，可绘制MRI特异性组织特性，包括T1（慢性炎症）、T2（急性炎症和水肿）、细胞外容积分数（间质间隙的改变）和质子密度（M0）（解剖结构）等[6, 7, 10–12]。MRF的最新进展，包括三维（3D）技术的发展，提供了具有高分辨率成像能力的容积图谱，能够表征膀胱壁[13]。LUTS患者中这些组织特性的独特组合，即膀胱壁特征，可能揭示不同的表型，并提供定量、无创且可重复的指标，或可指导治疗选择和治疗反应评估。因此，本研究的目的是使用3D MRF定量测量无LUTS和有LUTS男性的膀胱壁T1和T2弛豫时间。

材料与方法

这项前瞻性、单中心、横断面研究经机构审查委员会（IRB）批准并符合《健康保险流通与责任法案》（HIPAA）。所有参与者均签署知情同意书。2022年7月至2024年6月期间，招募接受主动监测、计划行盆腔多参数磁共振成像（mpMRI）的前列腺癌男性患者参与本研究。

MRI与MRF采集

所有参与者均使用32通道相控阵线圈行盆腔3 T mpMRI（MAGNETOM Vida，Siemens Healthineers，Erlangen，Germany）。参与者在mpMRI检查前立即排空膀胱。mpMRI包括以下序列：轴位2D和3D T2w TSE、冠状位和矢状位2D T2w TSE、轴位DWI（b100、b800和b1600）、轴位T1w脂肪抑制，以及静脉团注钆基对比剂（钆贝葡胺0.1 mmol/kg）后的动态对比增强（DCE）轴位T1w脂肪抑制（表1）。

基于稳态进动快速成像（FISP）序列的3D MRF采集采用3D堆叠螺旋轨迹，48倍欠采样，70%部分傅里叶，沿分区维度采用0.7因子，沿时间维度采用3倍k-t欠采样，以在7.5分钟内实现1 × 1 × 1 mm3分辨率，视野为400 × 400 × 60 mm3，以前列腺为中心[14, 15]。图像重建在Matlab（MathWorks，Natick，MA，USA）中离线进行。采用凸集投影（POCS）方法从部分傅里叶采集重建k空间缺失相位。数据使用非均匀快速傅里叶变换进行网格化。通过使用预采集的B0图应用共轭相位重建来校正图像模糊。使用Bloch方程计算包含541,890个条目的字典，T1值在10至5000 ms之间，T2值在2至800 ms之间，B1+值（实际/标称）缩放因子为0.6至1.4。B1+不均匀性从预采集的B1+图获得[14–16]。

数据收集

临床和影像数据从电子病历和图像存档与通信系统（PACS）（SECTRA 25.2，Linköping，Sweden）中收集。从MRF数据获得的图像及T1和T2图使用DICOM查看器（Osirix MD 14.1.1，Geneva，Switzerland）显示。

临床数据

从电子病历获得的临床变量包括年龄、体重指数（BMI）以及代谢综合征的危险因素，包括高血压（HTN）、糖尿病（DM）和血脂异常[甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低]。无腹围测量数据。当其余四项诊断标准中有三项并存时（HTN、DM、低HDL、高TG），参与者被认为患有代谢综合征。记录美国泌尿外科学会症状指数（AUS-SI）和生活质量（QOL）评分。记录下尿路症状（LUTS）药物治疗使用情况[α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂（5ARI）和磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5）]。在本研究中，仅将每日5 mg剂量的PDE5视为LUTS的药物治疗。

影像数据

前列腺及移行区（TZ）体积通过椭球体公式估算，所用横向、前后径及纵向线性测量值取自轴位和矢状位T2加权MRI。膀胱前壁厚度在轴位T2加权MRI上测量。

由一名医学博士后研究生在具有15年前列腺/膀胱MRI经验的腹部放射科医师监督下，在轴位T1和T2图上于膀胱前壁旁中线右侧和左侧放置两个自由手绘感兴趣区（ROI）（图1）。绘制椭圆形ROI时包括膀胱壁全层，同时避开膀胱周围脂肪、膀胱内尿液及明显伪影。根据两个ROI计算并记录膀胱壁平均T1和T2弛豫时间。

统计分析

连续变量以均数和标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR）汇总。分类数据以频数和百分比汇总。采用Kruskal-Wallis秩和检验、Wilcoxon秩和精确检验和Fisher精确检验评估临床变量、分类影像数据与平均T1和T2弛豫时间之间的关联。所有统计分析均使用R版本4.3.1进行。所有统计检验以p < 0.05为显著。

结果

临床数据

共招募51名男性参与本初步影像学研究。参与者平均年龄为68.2岁（范围46–80），中位BMI为27.2（IQR 25.2–30.4），合并症包括：高血压（62%，32/51）、血脂异常（80%，41/51）和糖尿病（14%，7/51）。

38名男性（75%）有记录的AUA-SI评分，中位AUA-SI为12（IQR：8.5–16），QOL指数为2（IQR：2–3）。29名（57%）男性正在接受LUTS药物治疗，其中17名（59%，17/29）接受单药治疗，11名（38%）接受联合治疗。接受药物治疗的男性被处方α受体阻滞剂（24/29，83%）、PDE5抑制剂（12/29，41%）和/或5ARI（5/29，17%）。

影像数据

中位前列腺体积和TZ体积分别为104 mL（IQR：71–127）和28 mL（IQR：24–52）。中位膀胱前壁厚度（BWT）为6 mm（IQR：5–7）。前列腺体积、TZ体积及膀胱前壁厚度在不同BMI（p = 0.9）、AUA-SI评分分类（轻度、中度和重度）（p = 0.4–0.6）以及目前处方和未处方LUTS药物的男性之间相似（p = 0.5–0.9），见表2、表3和表4。

中位原生膀胱壁T1和T2弛豫时间分别为1574 ms（IQR：1336–1999）和66 ms（IQR：37–98）。膀胱壁T1和T2弛豫时间在不同BMI（p = 0.8–0.9）以及目前处方和未处方LUTS药物的男性之间相似（p = 0.4–0.5）。（表2和表3）按AUA-SI分为轻度（AUA-SI：0–7）、中度（AUA-SI：8–20）和重度（AUA-SI：21–35）分类后，LUTS症状更困扰的男性原生膀胱壁T1弛豫时间逐渐延长[1,385 ms（IQR：1,282-1,631）vs. 1,542 ms（IQR：1,307-2,024）vs. 2,063 ms（IQR：1,999-2,483），p = 0.03]，而原生膀胱壁T2弛豫时间相似[67 ms（IQR：46–101）vs. 78 ms（IQR：33–92）vs. 122 ms（70–158），p = 0.3]。（表4）（图2）。

虽然糖尿病男性和非糖尿病男性在年龄上相似（72岁 vs. 70岁，p = 0.8），但糖尿病男性更可能肥胖（5/7，71% vs. 12/44，28%；p = 0.03）并患有代谢综合征（5/7，71% vs. 5/44，11%；p = 0.002）。下尿路症状（LUTS）严重程度（平均AUA-SI：10 vs. 9.7，p = 0.59）以及因LUTS接受药物治疗的男性数量（5/7，71% vs. 24/44，56%，p = 0.25）在糖尿病和非糖尿病男性中相似。无糖尿病和有糖尿病男性的前列腺体积、移行区体积和前部膀胱壁厚度相似（p = 0.5–0.7）。糖尿病男性膀胱壁T1弛豫时间较非糖尿病男性缩短（1239 ms vs. 1633 ms，p < 0.001），而膀胱壁T2弛豫时间相似（86 ms vs. 62 ms，p = 0.4）。（表5）（图3）。

讨论

定量磁共振成像（MRI），包括磁共振指纹成像（MRF），正日益受到关注，其可提供像素值为组织固有特性绝对测量值的图谱。常用的组织特性测量包括T1和T2弛豫时间，它们描述水分子质子在磁场中的行为。这些特性具有临床相关性，因为不同组织具有特征性的正常范围，偏离该范围提示存在病理改变。本研究的总目标是量化无下尿路症状（LUTS）和有LUTS男性的膀胱壁T1和T2弛豫时间。我们观察到，按美国泌尿协会症状指数（AUA-SI）分层，LUTS加重的男性原生膀胱壁T1弛豫时间更长。我们假设T1弛豫时间延长提示膀胱壁胶原含量较高（即纤维化）[8]。我们还发现，患有糖尿病的男性原生膀胱壁T1弛豫时间较无糖尿病男性更短。我们假设本研究中观察到的T1弛豫时间缩短提示膀胱壁脂肪含量较高，而非水肿/炎症，后者会导致T2弛豫时间延长并伴随T1弛豫时间缩短[11]。这一观察结果可通过在膀胱壁特征图谱中加入另一定量参数——质子密度脂肪分数（PDFF）来证实。重要的是，两个队列中的男性前列腺体积、移行区（TZ）体积和膀胱壁厚度（BWT）相似，这支持了既往研究的观点，即这些常用临床特征在评估LUTS男性时独立效用有限[17]。

T1映射是一种准确、可重复且无创的方法，用于量化主动脉瓣狭窄男性心肌纤维化（即胶原沉积）的时空分布，并与功能（即每搏输出量、射血分数）和预后相关[18–20]。与左心室类似，在主动脉瓣狭窄的情况下，膀胱对膀胱出口梗阻（BOO）所致出口阻力的反应经历三个阶段：肥厚、代偿和失代偿[3]。逼尿肌平滑肌肥厚是对BOO引起的周期性机械应力（高排尿压力）的反应。由此导致的氧需求增加与氧输送减少共同促成逼尿肌缺氧。持续性缺氧激活信号通路，改变细胞外基质，导致胶原的产生和沉积。当逼尿肌不再能代偿排尿期间的高周期性压力时，便开始了向逼尿肌活动低下（DU）下滑的恶性循环[21–23]。糖尿病改变微血管灌注，加速氧化应激、缺氧和纤维化[24]。最后，令人困扰的LUTS在这些对BOO的反应过程中出现并波动。

在本研究中，观察到AUA症状指数评分恶化的男性膀胱前壁固有T1弛豫时间延长，这支持了膀胱出口梗阻（BOO）促进膀胱壁重塑和膀胱壁纤维化发展的假说。这一重塑过程可能具有区域异质性。膀胱壁的特定节段，如后穹隆，可能更早且更严重地受到影响，而膀胱的其他节段，如三角区，可能相对免受累及。因此，置于膀胱前壁的感兴趣区（ROI）可能无法完全代表膀胱壁重塑的程度。一种提供全膀胱覆盖的优化三维MRF序列可用于未来研究，并应用于包括无临床症状和有临床症状的老年男性的参与者队列，将ROI置于区域分割的膀胱壁上，以评估T1和T2弛豫时间的空间分布。尿动力学检查也需要纳入未来研究，以便将膀胱壁弛豫时间与逼尿肌功能相关联。炎症和纤维化改变膀胱壁顺应性和逼尿肌收缩力。将膀胱壁T1和T2弛豫时间的变化程度与逼尿肌功能进行映射，对于将该技术转化为临床实践至关重要。疑似BOO且固有膀胱壁T1弛豫时间较高的男性可被分诊至早期手术，无论症状评分如何，从而降低逼尿肌活动低下（DU）的风险，而疑似BOO且固有膀胱壁T1弛豫时间正常的男性可能具有更宽的治疗窗口以尝试药物治疗。

这项前瞻性横断面研究凸显了将定量MRI技术转化为膀胱壁成像的潜在价值，但存在若干需要进一步研究的重要局限性。缺乏规范性数据限制了从所报道的膀胱壁弛豫时间中得出结论的能力。虽然研究人群代表了典型的BPH队列，但患者正处于前列腺癌主动监测中。即使没有疾病，膀胱壁组织特征也可能随衰老、正常激素变化以及针对其他疾病（包括前列腺癌）的药物治疗而发生变化。前瞻性设计是一个优势；然而，纵向而非横断面方法可能为长期BOO男性膀胱壁弛豫时间的时间演变提供更多见解。虽然研究人群足以证明可行性并探索下尿路症状（LUTS）与膀胱壁弛豫时间之间的关系，但其检验效能不足以进行LUTS和糖尿病亚组分析。并非所有参与者均可获得临床相关数据，如AUA-SI评分，且任何参与者均无用药依从性信息。最后，已知糖尿病病程和血糖控制水平促进糖尿病膀胱功能障碍（DBD）[24]。将三维MRF应用于研究充分的纵向队列，如糖尿病干预与并发症流行病学（EDIC）研究的参与者，将极具价值。

总之，膀胱三维磁共振指纹（3D MRF）是可行的，能够对患有下尿路症状（LUTS）的男性进行膀胱壁的活体组织表征。经过验证后，我们预期LUTS患者将在多维空间中聚集为不同的表型，这些表型由膀胱壁特征（T1、T2、质子密度脂肪分数（PDFF））、解剖学测量（前列腺体积（PV）、膀胱壁厚度（BWT）、排尿后残余尿量（PVR））和临床数据（美国泌尿协会症状指数（AUA-SI）、尿动力学检查（UDS））的独特组合所定义，从而提供一个用于诊断和监测治疗反应的稳健框架，使范式从当前的试错方法转向个性化医疗。