基于影像的临床决策树可在根治性前列腺切除术前对前列腺癌患者进行前列腺外侵犯风险分层

引言

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常见的癌症，预计到2040年发病率将翻倍[1]。早期准确的诊断对于有效管理和治疗至关重要。前列腺MRI已成为PCa诊断中的重要手段，尤其是随着前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）的发展，用于活检决策[2]。虽然PI-RADS主要有助于临床上显著PCa的标准化成像和风险分层，但MRI也与局部分期相关，特别是在预测前列腺外延伸（EPE）方面[3–7]。EPE即肿瘤延伸超出“前列腺包膜”，提示临床显著癌症，因此准确评估潜在的EPE对于选择合适的治疗至关重要[8, 9]。治疗决策可能需要在不同方案之间进行选择，包括手术与放疗，或在放疗基础上加用雄激素剥夺治疗[10–13]。此外，对于EPE高风险患者，通常避免保留神经的手术，因为手术切缘阳性的风险增加，而手术切缘阳性与生化复发和转移相关[8, 11–14]。

在此背景下，已开发出EPE评分系统，用于超越PI-RADS的更全面、结构化的MRI报告[3–7]。准确的放射学（r）EPE评估可能为外科医生和患者的有据决策提供指导，特别是关于非保留神经手术的必要性。然而，过去rEPE评估缺乏可靠的诊断准确性来指导这些决策，因此尚未转化为常规临床决策[15]。

因此，我们旨在评估MRI上rEPE评分与其他放射学和临床参数一起对前列腺切除术中EPE的预测能力。此外，我们旨在开发一个临床可行的决策树，以改善术前EPE可能性的评估，从而优化手术规划并改善患者预后。

方法

本回顾性研究遵循诊断准确性报告标准指南，并经机构审查委员会批准（EA1/271/16 und EA2/033/18），豁免书面知情同意。

研究样本

评估了2012年1月至2018年10月期间在本机构因临床怀疑PCa而接受MRI靶向和/或系统性前列腺活检（若活检前MRI结果为阴性）的连续患者的合格性，活检在前列腺MRI后6个月内进行。该队列的一个亚组曾被纳入既往分析，但那些分析未研究MRI上的EPE[16, 17]。未接受前列腺切除术的患者被排除在进一步分析之外。MRI后超过一年才接受前列腺切除术、缺失PSA值、MRI质量不足、前列腺切除术前接受局灶治疗（如近距离放疗、放疗、高强度聚焦超声）以及缺失组织病理学报告的患者也被排除（图1）。

MRI方案和PI-RADS评分

MRI 按照 PI-RADS 和 ESUR 技术推荐指南采集，并已在先前报道 [16, 18, 19]。成像在 1.5-T（Magnetom Avanto，Siemens Healthineers）和 3-T MRI 扫描仪（Magnetom Skyra，Siemens Healthineers）上进行，使用包括双平面 T2 加权成像（T2W）、扩散加权图像和动态对比增强序列（如有）的 MRI 方案。分析前，根据国家前列腺 MRI 诊断要求审查所有 MR 图像的图像质量是否足够 [20]。在专家放射科医师（P.A. 和 T.P.，各自具有 > 10 年经验）监督下，由两名放射科医师（C.A.H. 和 N.L.B.，具有 3–5 年经验）使用 PI-RADS v.2.1 标准 [19] 对放射科人员在原始报告中描述的前列腺病灶进行共识审查，并分配 rEPE 分级 [7]。rEPE 分级遵循 Mehralivand 等人的方法：0 级，无 EPE 怀疑；1 级，病灶具有曲线接触长度 > 1.5 cm 或包膜膨隆；2 级，同时具有曲线接触长度 > 1.5 cm 和包膜膨隆；3 级，明显 EPE 或侵犯邻近解剖结构。MRI 定义的病灶被标注，并与从正式病理报告中提取的组织病理学诊断相关联，遵循考虑多病灶的研究特定分层标注方案（见补充材料）。全腺体前列腺体积（PV）使用 T2W 体积上的半自动三维分割工具评估 [17]。

前列腺活检

所有 MRI/US 融合引导的经直肠靶向活检均由我们三级大学中心的一组泌尿科医师（每人具有 > 10 年经验）完成。首先，如前所述对前列腺进行靶向活检，每个靶病灶取三个针芯 [21]。其次，进行系统活检，分别从双侧尖部、腺体中部外侧、基底部、腹侧和尿道旁区域取 10 个针芯。仅当活检前 MRI 为阴性（PI-RADS 1–2）时才进行系统活检。标本由经验丰富的病理学家（包括 S.S.）按照国际泌尿病理学会（ISUP）指南进行检查和分析 [22]。

前列腺切除术及前列腺外扩展评估

对组织学确诊为 PCa 的患者行耻骨后根治性前列腺切除术。基于知情决策，尽可能尝试保留神经，并对切除边缘进行术中冰冻切片检查。一旦发现切除边缘无肿瘤，即在膀胱颈与尿道残端之间创建吻合，并继续手术。随后，切除标本由我们机构的专科病理学家（包括 S.S.）进行宏观和微观检查。

具体而言，对标本进行测量、染色，然后切割用于显微镜分析，所得切块固定于石蜡中。对前列腺、精囊和输精管进行测量、称重，并在制备面上用不同颜色标记，以便后续显微镜分析。这确保了识别切除边缘及其关系的清晰性。处理后，标本在光学显微镜下检查，以评估Gleason评分（国际泌尿病理学会（ISUP）分级分组（GG））、TNM分期，以及评估EPE、血管侵犯、神经周围侵犯和精囊侵犯等因素。

结局与统计学

本研究的主要结局是识别能够预测PCa患者根治性前列腺切除术后EPE的疾病特异性患者特征和影像学标志物。EPE依据ISUP制定的指南进行评估[23]。

采用均值和标准差（std）描述连续变量。名义/分类数据报告频数和百分比。所获得的所有影像学标志物和疾病特异性患者特征均纳入EPE预测分析，报告比值比（OR）。使用Python statsmodels库中的logit函数检验每个标志物的单独预测性能。随后进行多变量检验以评估标志物的独立预测性能。双侧p值<0.05定义为具有统计学意义。此外，基于可用标志物开发了一个临床适用的决策树分类器，用于定义EPE风险分组。我们使用了scikit-learn库中基于分类与回归树（CART）算法[24]实现的可解释的、基于规则的决策树分类器。该算法通过递归划分数据来构建二元分裂，以最大化基尼不纯度的降低。特征选择和分裂阈值自动确定，仅保留最具信息量的变量。为确保临床可解释性并防止过拟合，最大树深度限制为3个节点。模型开发独立于逻辑回归分析进行。为评估泛化性和稳健性，我们进行了5折分层交叉验证，报告平均性能指标及标准差。用于临床应用的最终决策树在全队列上开发。

通过1000次重复的 bootstrap 法计算灵敏度、特异度、阴性预测值（NPV）和阳性预测值（PPV），报告基于患者的EPE检测准确率。此外，使用决策曲线分析评估所开发决策树的临床价值。统计分析使用Python（v.3.8.10）及scipy（v.1.5.4）和scikit-learn（v.0.23.2）库进行。

结果

本研究纳入1327例患者，其中429例符合最终分析条件。队列平均年龄为66.7岁（± 7.4），血清PSA平均值为12.4 ng/mL（± 10.7；表1）。大多数患者（81.1%，n = 348）活检时ISUP GG为2或更高，99.1%（n = 425）的PI-RADS评分为3或更高。在患者层面，rEPE分级0、1、2和3分别分配给185例（43.1%）、112例（26.1%）、88例（20.5%）和44例患者（10.3%）。145例患者（33.8%）确认存在EPE，284例（66.2%）排除EPE。

影像衍生标志物和活检结果与EPE的相关性

随着PI-RADS评分和rEPE分级的升高，EPE的患病率也随之增加（图2）。在PI-RADS评分为3的患者中，19.1%显示EPE，而评分为4和5分别与24.3%和41.3%的EPE率相关。相比之下，rEPE分级为0的患者中观察到19%的EPE，分级为1的为31%，分级为2的为41%，分级为3的为89%。

单因素logistic回归显示PI-RADS评分（OR 2.07，p < 0.001）、rEPE分级（OR 2.35，p < 0.001）、活检GG（OR 1.51，p < 0.001）、MRI获取的PSA密度（PSAD）（OR 6.63，p < 0.001）、PSA（OR 1.05，p < 0.001）以及MRI病灶大小（OR 1.07，p < 0.001）与EPE之间存在关联（表2）。相反，在多因素logistic回归中，rEPE分级（OR 2.64，p < 0.001）和活检GG（OR 1.41，p < 0.001）仍然是仅有的与EPE具有统计学显著关联的因素。

迄今为止PPV最高的预测指标是rEPE分级为3。44例rEPE分级为3的患者中有39例（89%）存在EPE，但该标志物的敏感性较低，为27%，因为大多数EPE病例的分级< 3（补充表1）。这一发现强调了在中等EPE风险病例中额外预测指标的重要性。PSAD > 0.2 ng/mL2的PPV为52%，ISUP GG > 4达到55%。相反，若干标志物对EPE表现出较高的NPV。活检GG 1的前列腺癌（PCa）、PI-RADS评分< 4、rEPE分级为0以及PSAD < 0.2 ng/mL2的NPV分别高达85%、84%、81%和78%（补充表1）。

所开发的决策树用于EPE风险评估的临床实用性和净获益

我们开发了一棵适用于整个队列的EPE风险评估决策树，以提供临床可用的工具。在5折交叉验证中，该模型表现出稳健的性能（AUC：0.72 ± 0.04；准确率：0.74 ± 0.04）。最终决策树算法从所有可用预测指标中自动选择了三个最相关的标志物来分层EPE风险：rEPE分级、MRI获取的PSAD和活检GG（图3和补充材料）。按照所开发的决策树，临床医生应首先考虑报告的rEPE分级，因为rEPE分级为3的男性具有非常高的EPE风险（高风险组；89% EPE风险）。如果rEPE分级≤ 2、PSAD < 0.2 ng/mL2且活检显示GG < 4的PCa，则EPE风险低于13%（低风险组）。所有不属于高风险组和低风险组的患者被视为中等风险组，EPE风险为28–45%（图3）。总体而言，决策树将48%（208/429）的患者分配至高风险组和低风险组，而52%显示中等EPE风险。

所开发的三节点策略（rEPE评分3或PSAD≥0.2或ISUP GG≥4）和两节点策略（rEPE评分3或PSAD≥0.2）在临床医生接受宽松阈值时提供最高的净获益，意味着即使只有约1/20的患者真正存在EPE，他们也会升级治疗（补充图1）。然而，当要求大约每两名被标记的患者中实际有一名存在EPE时，这些策略便失去临床效用。相比之下，最严格的单节点策略（仅EPE-Score 3）起始净获益较低，但即使在非常严格的阈值下也保持正的临床效用，当临床医生要求约10名被标记为EPE的患者中确有9名存在EPE时仍然有用。这表明，对于希望尽量减少不必要治疗升级的患者和临床医生而言，单独使用EPE-Score 3是最可靠的标志物；而对于遗漏EPE后果更严重、且一定程度的过度治疗可接受的情形，联合多节点策略提供更优的临床价值。

讨论

本研究在大型回顾性样本中调查了多种预测EPE的标志物，重点关注MRI确定的rEPE分级。研究结果突显了rEPE分级在术前EPE风险评估中的核心作用，并与PI-RADS评分、PSAD和活检时的GG并列。该大型队列中EPE的患病率为33.8%（145/429），与其他研究一致，尽管我们样本中的男性显示出更高的高级别PCa比例（GG≥3，54.7% vs 29.1%–51.0%）[3–5, 7]。尽管如此，所研究标志物的诊断性能与Mehralivand等和Park等的观察结果一致[4, 7]。MRI上的rEPE被证明是EPE最准确的预测因子，多变量分析显示rEPE分级和活检时的GG是EPE的显著标志物[4, 7]。然而，我们的研究结果支持先前的观察，即MRI衍生标志物未能表现出高敏感性和特异性，无法作为临床决策中关于EPE风险的独家标志物[15]。近期研究表明，与单独使用MRI或临床参数相比，将MRI特征与关键临床和活检变量相结合可改善EPE的术前预测。特别是，一个将标准化MRI评估与PSA、PV和活检时GG等因素整合的EPE风险模型，实现了更个性化的（包括侧别特异性）风险分层，可能更好地支持保留神经的手术规划[25]。这些发现与我们整合rEPE与简单临床标志物以提供术前EPE风险评估实用框架的方法相一致。

在临床实践中，具有统计学显著性的标志物往往缺乏可直接转化为实用决策工具的能力。为弥补这一差距，我们开发了一种临床决策工具，该工具采用二分类决策方法进行风险评估，纳入了三项成熟且易于获取的标志物。该工具能够将患者可靠地分层为高风险组（rEPE ≥ 3）和低风险组（rEPE < 3 + PSAD < 0.2 ng/mL² + 活检时GG < 4），两组的EPE风险分别为89%和13%。鉴于所使用的参数，该工具有望无需额外图像分析即可无缝整合入临床工作流程。然而，该决策工具仅将半数患者（48%）归类为高风险组或低风险组，剩余52%处于中间风险类别，其EPE风险范围较宽。对于这些中间风险患者，前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）可能为EPE风险预测提供额外精度，因为近期分析已证明，将MRI的形态学信息与PET/CT上的PSMA表达模式相结合时可获得良好的诊断性能[26]。这种量身定制的诊断方法可帮助外科医生和患者了解与肿瘤范围相关的手术风险，并有助于确定高EPE风险男性是否需要以放疗替代手术。最终，该策略有助于实现更个性化的癌症治疗决策。

本研究存在一些局限性。回顾性、单中心研究设计固有选择偏倚，并限制了研究结果的普适性。与既往观察相比，我们的样本显示GG ≥ 3 PCa的患病率较高，可能由不同机构采用的不同国家治疗方案所解释[3–5, 7]。此外，我们的rEPE表现出非常高的PPV，这可能由较高的EPE发生率（33.8% vs Mehralivand等[7]的22.6%）所解释，导致人群中较高的检验前概率，即使灵敏度和特异度保持不变，也会使PPV上移。此外，两名放射科医生在两名专家的监督下以共识方式评定rEPE分级，可能减少了假阳性3级评定。未来研究应着重于在多中心验证所提出决策工具的可重复性和适用性。

总之，本研究强调了MRI衍生标志物利用rEPE分级和PSAD对PCa局部 staging 的重要性。具体而言，我们开发的决策工具将这两项MRI标志物与活检时肿瘤分级相结合，能够识别EPE高风险和低风险的男性。因此，所提出的决策工具可能增强PCa患者的知情治疗决策和个体化治疗方案设计。

补充信息

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