PRECISE评分系统在前列腺癌主动监测MRI中的多中心验证

引言

低危和有利的中危前列腺癌患者适合接受主动监测（AS），其目的是减少过度治疗和治疗相关副作用，同时不失去治愈窗口期。这种方法包括密切监测，意图在疾病进展时进行干预[1]。在将患者纳入AS时，会考虑多个因素，包括临床分期、前列腺特异性抗原（PSA）水平以及活检结果（包括Gleason评分和癌症负荷估计）[2]。世界各地有不同的AS方案，通常包括系列PSA检测、直肠指检、前列腺活检和磁共振成像（MRI）的组合[2–4]。

由于MRI对临床显著疾病具有高阴性预测值，并且可能提高患者对AS的依从性，在AS期间使用MRI的兴趣日益增长[5–7]。它已成为改善AS患者选择的关键工具，并可用于提高靶向活检的准确性，识别最可能获益的患者以及可以安全推迟或省略进一步活检的患者，如ASIST试验所示，随机分配至MRI（靶向+系统）组的患者与随机分配至TRUS活检组的患者相比，2年时AS失败率降低（19% vs 35%，p = 0.017）[8]。

有效使用MRI的能力对于指导AS患者的活检或治疗管理选择至关重要。前列腺癌序贯评估放射学变化估计（PRECISE）指南于2016年制定，旨在标准化和简化AS期间系列前列腺MRI的报告，并于近期更新（PRECISE v2）[9, 10]。它们包括一个从1到5的量表，用于指示随时间推移的放射学变化可能性。在该量表上，PRECISE 1–2表示放射学消退，PRECISE 3表示放射学稳定（在第2版中分为3-可见和3-不可见），PRECISE 4–5提示放射学进展（分别为前列腺内或前列腺外）。我们研究的目的是首次在国际多中心环境中评估该评分系统的实用性。

方法

这是一项多中心、回顾性、观察性研究，研究对象为在AS期间接受系列MRI的男性，使用PRECISE标准评估随时间推移的放射学变化程度。本研究无商业实体参与，由前列腺癌基金会和Cris癌症基金会资助。资助方在研究开发、数据分析或解释、或手稿准备中均无任何作用。

研究设计与参与者

世界各地不同的参与中心基于其稳健且成熟的AS前列腺MRI使用经验，被邀请加入一个试点协作工作组。研究中纳入的扫描时间范围为2005年12月至2022年7月。所有临床记录和MR图像均在当地审查，并由治疗团队按照标准诊疗进行管理。

纳入标准为：（1）接受主动监测（AS）的局限性前列腺癌患者，经活检确诊，且在接受活检前或活检后进行了MRI检查，并至少进行一次后续随访MRI扫描；（2）入选活检时Gleason分级分组（GG）为1或GG 2；（3）在特定随访MRI扫描后进行了额外的前列腺活检（“按方案”或“因故”，即由于临床或影像学特征变化而进行）。

排除标准为：（1）临床T3期疾病；（2）明确的影像学T3期疾病；（3）既往接受过任何前列腺治疗；（4）图像质量差的MRI（例如，由于金属物或其他原因产生的显著伪影，由各当地放射科医师独立评估，对应于PRECISE v2中的PRECISE“X”）。

参考标准为活检的组织病理学结果。

操作流程

所有扫描均使用前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）v. 2.1系统进行评分。MRI根据各机构的AS实践在1.5-T或3-T机器上采集[11]。成像方案包括多平面T2加权图像和多b值弥散加权以生成表观弥散系数图，以及至少≥ 1400 s/mm²的专用高b值序列，大多数中心还包括额外的动态对比增强序列，符合PI-RADS技术建议。

为本研究目的，所有扫描均由各参与中心当地的泌尿生殖系统影像学专家放射科医师（每年报告超过500例前列腺MR扫描）于2021年7月至2022年7月期间重新报告。放射学随时间变化采用PRECISE v1评分评估（PRECISE 1和2：放射学消退；PRECISE 3（随后分为3-不可见和3-可见）：放射学稳定；PRECISE 4-5：放射学进展），依据PRECISE建议根据大小、病灶评分和/或病灶显著性的变化进行评定，且对任何后续临床结局设盲。

结局

主要结局是MRI上放射学变化与活检进展之间的关联，活检进展定义为Gleason评分较诊断性活检升高（即从GG 1升至GG ≥ 2，或从GG 2升至GG ≥ 3），无论最高分级来自系统活检还是MRI靶向活检穿刺芯，依据原始PRECISE共识[9]。

统计分析

连续变量以中位数和四分位间距（IQR）汇总，差异的统计学显著性通过Mann–Whitney检验评估。分类变量以频数和百分比汇总，使用Wilcoxon检验确定统计学显著性。进行Kaplan–Meier界标分析，以首次随访MRI日期（即首次PRECISE评分时间）作为时间零点，根据首次PRECISE评分估计无活检进展生存率。

鉴于低PRECISE评分患者活检时间的显著变异性，评估了在活检前未接受额外MRI的患者中，每次随访扫描后进行的活检发生进展的比值比。根据研究人群中每位患者扫描次数的中位数，评估了直至第三次随访扫描（即第四次MRI）的关联。对于每个间隔，分别建立了一个多变量逻辑回归模型，以PRECISE评分作为预测变量（PRECISE 4–5 vs 1–3作为参照），以活检进展（GG较基线升高，此后定义为进展至GG ≥ 3）作为结局。每个模型均对以下协变量进行了调整（进入主动监测（AS）时的年龄、MRI前的PSA和PSA密度、最近一次活检的GG以及基线PI-RADS评分）。对于PRECISE评分与进展之间存在显著关联的每个间隔，计算了敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），以及根据不同活检阈值和进展定义的诊断准确性。还根据首次随访MRI的类型（多参数 vs 双参数）进行了一项亚组分析，以考虑使用无对比剂MRI（双参数MRI）的中心，而不论基线扫描的类型。统计分析使用R软件（版本4.5.1；The R Foundation for Statistical Computing）进行。

结果

临床特征

来自欧洲、北美和南美以及澳大利亚的共22个中心参与了本研究（图1），共包含4597次扫描。最终共有1667例患者纳入本研究（补充表1）。中位年龄为64岁（IQR：58–68），中位基线PSA为5.7 ng/mL（IQR：4.2–7.7）。自诊断以来的中位随访时间为4年（IQR：2.1–6.3）。在纳入的1667例男性中，1493例（90%）基线时为GG 1，890例（53%）在诊断性活检前接受了MRI。

各机构特征的详细分类见表1。

完整队列1667例患者的基线临床和病理特征见表2。首次MRI时，538例（32%）为PI-RADS 1–2，350例（21%）为PI-RADS 3，638例（38%）为PI-RADS 4，141例（9%）为PI-RADS 5。基线与首次随访MRI之间的中位时间为13个月（IQR：11–20个月）。每位患者的中位扫描次数（包括基线MRI）为2次（IQR：2–4）。共有800例（48%）患者接受了三次或以上扫描。中位活检次数（包括诊断性活检和首次随访活检）为2次（IQR：2–3）。总体而言，539例（32%）患者达到了活检进展的主要定义。

首次和第二次随访MRI的影像学变化

表3报告了按PRECISE评分分层的首次随访MRI时的临床和病理特征。共有1039例（62%）患者无影像学变化（即PRECISE 3），186例（11%）患者显示影像学消退（即PRECISE 1–2），而442例（27%）显示进展（即PRECISE 4–5）。共有1248例（75%）患者在首次随访MRI后直接接受了第二次（基线活检之后）活检，中位时间为2个月（IQR 1–5），并被纳入评估PRECISE评分性能指标。其中，如表4所报告，300例（24%）活检进展至GG ≥ 2，77例（6%）进展至GG ≥ 3。

补充表2显示了根据PRECISE评分的进展率以及进展的校正OR值。与有消退或稳定征象（PRECISE 1–3）的患者相比，影像学进展（PRECISE 4–5）的患者活检进展的比值增加4.53倍（95% CI：3.37–6.12；p < 0.001）。首次随访MRI后，PRECISE 4–5患者的2年和5年无进展生存率分别为49%（95% CI：44–54%）和35%（95% CI：29–42%）。

对于MRI稳定（PRECISE 3）的患者，基线时无可见病灶者（PRECISE 3-NonV）的无进展率更接近PRECISE评分为1和2者（2年和5年分别为90%和78%）。基线MRI显示可见病灶的MRI稳定患者（PRECISE 3-V）的2年和5年无进展生存率分别为74%和49%（图2）。

第三次和第四次随访MRI时的影像学变化

共有800例患者（48%）在中位随访33个月（95% CI：25–46）时接受了第三次扫描，其中580例（72%）随后接受了活检。在排除217例（37%）接受过中期MRI的患者后，363例（63%）可在中位时间3个月（IQR 1–5）时用于评估PRECISE评分的影响。总体而言，153/363例（42%）患者的PRECISE评分为4–5，126/363例（35%）出现活检进展。与稳定或消退的患者相比，第二次随访MRI时出现影像学进展（PRECISE 4–5）的患者活检进展的比值增加4.19倍（95% CI：2.53–7.04；p < 0.001）。

我们还在164例接受第四次MRI后活检且其间未进行其他扫描的患者中观察到影像学进展与活检进展之间的关联，比值比为2.42（95% CI：1.15–5.17；p = 0.02）。第四次扫描的中位时间为50个月（IQR：40–64）。

PRECISE评分的性能及临床效用评估

PRECISE评分在每次随访MRI时的性能指标见表5。以PRECISE ≥ 4作为进展的PRECISE评分阳性阈值时，针对进展主要定义的敏感性、特异性、PPV和NPV在第一次随访扫描分别为57%、79%、46%和85%，在第二次随访扫描分别为65%、70%、54%和79%，在第三次随访扫描分别为61%、66%、55%和71%。使用较低的PRECISE评分阳性阈值（PRECISE ≥ 3）时，我们观察到以下敏感性、特异性、PPV和NPV：（1）第一次随访MRI时为95%、14%、26%、90%；（2）第二次随访MRI时为97%、9%、36%和84%；（3）第三次随访MRI时为98%、8%、42%和89%。

对于进展至GG ≥ 3，每个阈值均观察到很高的NPV。如果AS方案仅根据MRI进展迹象要求重复活检，则在第一次随访扫描时70%的患者可避免活检，GG ≥ 2的风险为15%（CI：12–27%）。如果对所有表现稳定的患者（即基线和随访MRI时PI-RADS ≥ 4）以及进展患者均对可见病灶进行重复活检，则略高于30%的患者可避免活检，并会漏诊9–18%的进展。

总体诊断准确性随每个进展阈值而显著变化，对于将进展严格定义为PRECISE 4–5的情况，总体较高（74%，95% CI：71–76%），并且随着是否将较低的PRECISE分层纳入进展而下降（表5）。

我们未观察到性能指标因首次MRI所得PRECISE评分是来自双参数还是多参数扫描而出现极端变化，如补充表3所报告。特别是，我们观察到对于每个PRECISE阈值，双参数MRI与多参数MRI相比NPV和准确性略低；然而，这种伴有宽置信区间的变化很可能由双参数扫描数量较少（n = 47 vs n = 1201）解释。

图3和图4分别报告了一例影像学稳定（PRECISE 3-V）和一例影像学进展（PRECISE 4）的病例。

讨论

我们的多中心国际研究评估了PRECISE评分在主动监测（AS）下前列腺癌中的效用，重点关注其与活检进展的关联。我们发现42%的患者出现影像学进展（PRECISE 4–5），11%出现消退（PRECISE 1–2），其余为影像学稳定（PRECISE 3）。与MRI表现稳定或消退（PRECISE 1–3）的患者相比，影像学进展（PRECISE 4–5）的患者活检进展的比值显著增加。其2年和5年无进展生存率分别为49%和35%，突显了影像学进展的临床意义。这些发现与PROMM-AS研究[12]一致，该研究中PRECISE评分强烈预测组织学进展（GG 1的PPV 81%、NPV 88%；GG 2的PPV 92%、NPV 50%）。与我们的结果相似，PROMM-AS研究表明，当MRI表现保持稳定（即PRECISE 1–3）时，在2年期间排除GG重新分级的NPV为88%，突显了MRI稳定性在识别低进展风险患者中的效用。综上所述，我们的结果印证了PROMM-AS，表明影像学进展反映了具有临床意义的风险，而MRI，尤其是稳定的表现，是监测AS下患者的宝贵工具。

我们的分析进一步按照PRECISE v2标准[10]的建议，根据基线病灶可见性对稳定的MRI表现（PRECISE 3）进行了区分。基线为PRECISE 3-不可见（NonV）的患者无进展率与PRECISE 1–2相似。相反，PRECISE 3-可见（3-V）患者的2年和5年无进展生存率分别为74%和49%。我们还注意到，仅依赖MRI进展（以PRECISE ≥ 4为 cutoff 进行后续活检）的AS方案可使70%的患者避免活检，但在首次随访活检时遗漏GG ≥ 2进展的风险为15%。

我们队列中27%的影像学进展率强调了前列腺癌在AS下的动态性质[13]。影像学进展（PRECISE 4–5）与随后活检进展至更高级别GG之间的强关联，验证了PRECISE作为疾病重新分级的临床有意义指标。

基于基线病灶可见性的区分（PRECISE 3-NonV vs PRECISE 3-V）表明，PRECISE 3-NonV患者似乎具有更惰性的病程，类似于影像学消退（PRECISE 1–2）的患者，提示有可能降级随访、暂缓计划活检。然而，PRECISE 3-V患者尽管影像学稳定，由于进展风险较高，仍需持续警惕。

PRECISE评分的高阴性预测值（NPV），尤其是对GG≥3进展的高NPV，表明其排除更高级别疾病的强大能力。这支持以MRI为主导的方案来减少不必要的活检，如采用PRECISE≥4截断值（即仅对PRECISE 4–5进行随访活检）时70%的活检避免率所示。然而，避免活检与漏诊进展（GG≥2为9–18%）之间的权衡凸显了在患者负担与安全性之间取得平衡的持续挑战。PRECISE≥4阈值下较低的敏感性和阳性预测值（PPV）意味着某些活检进展可能被漏诊，需要仔细的临床考量。

我们的发现与关于MRI和PRECISE在主动监测（AS）中应用的现有文献一致，因为PRECISE 4–5与活检进展至更高级别GG之间的强关联是一个一致的主题[14]。我们的研究通过量化PRECISE 4–5患者的无进展生存率对此进行了扩展。

PRECISE v2建议将PRECISE 3细分为3-NonV和3-V，我们的无进展生存率差异数据直接支持了这一建议，验证了该区分的临床相关性[10]。

我们的PRECISE评分性能指标，特别是排除GG≥3进展的高NPV，与Rajwa等人的荟萃分析[14]一致。虽然他们告诫不要仅依赖MRI，但我们的多中心数据强调，使用PRECISE≥4截断值可显著减少70%的不必要活检；然而，这必须与15%的GG≥2疾病漏诊风险相权衡。这些数据并非主张将MRI作为单一指标，而是量化了在AS期间减少活检频率所固有的临床权衡。鉴于PPV和NPV根据进展定义是严格（即PRECISE 4–5）还是更宽泛（即PRECISE≥3）而存在显著差异，我们也观察到总体准确性的相关变化。特别是，对于定义为PRECISE 4–5和可见PRECISE 3的影像学进展，其NPV高达91%，准确性较低（51%），而严格的PRECISE 4–5定义准确性较高（74%），但其NPV较低（85%）。这要求临床医生谨慎行事，因为较高的进展阈值与较高的GG≥2疾病漏诊风险相关，而较宽泛的阈值则增加不必要的活检风险。

Englman等人最近发表了其关于以MRI为主导的风险适应性AS的大型队列的更新结果，进一步支持了基线和随访期间MRI可见性的重要性[7]。他们关于基线MRI可见性和次要Gleason模式4与进展至治疗和更高级别疾病相关的发现，与在多中心环境中PRECISE 3-V患者比PRECISE 3-NonV患者具有更高进展风险的观察一致。

我们的研究具有若干关键优势。首先，这是一项开创性的多中心国际先导研究，探讨AS中的进展结局，主要依赖MRI。纳入学术和非学术机构增强了我们的结果对更广泛临床环境的普适性[15]。其次，我们的队列包括低危和有利的中危前列腺癌患者，提供了对PRECISE在不同亚型中效用的全面理解。第三，我们的结局与单中心研究相比具有优势，进一步验证了我们的发现在多中心框架中的稳健性。

尽管我们的研究有其优势，但也存在局限性。其回顾性设计引入了潜在偏倚。虽然没有进行中心化图像审阅，但当地放射科医师经验丰富。然而，我们认为这种变异性虽然对严格标准化而言是一种局限，但通过反映异质性临床实践并代表真实世界情景，反而增强了普适性。

第二个局限性是确认偏倚，因为泌尿科医师关于活检阈值的决策，特别是对于较高的PI-RADS评分或MRI稳定时的PSA密度，影响了结局[16]。这种临床酌情权虽然符合真实世界情况，但可能影响观察到的活检进展率。我们选择仅纳入影像学和活检间隔类似于严格随访方案的病例以减轻此类偏倚；事实上，我们仅评估每次给定随访MRI之后的活检，不包括其间进行的扫描。此外，相当比例的患者接受了系统活检，其作为参考标准，与靶向活检相比可能影响准确性。

另一个局限性是缺乏跨参与中心的预先定义的标准化放射学进展评估方案；鉴于近期证据显示AS期间基于MRI的病灶测量在评估者间和评估者内变异性很高[17]，这一点尤为重要。

我们研究的另一个局限性是低质量扫描的排除基于当地放射科医师的主观评估。因此，一些观察到的放射学进展可能反映的是图像质量的改善而非真正的生物学变化。

最后，各中心纳入标准的基线差异导致了队列变异。然而，这种异质性也反映了当前临床现实，因为目前没有普遍标准化的AS指南在所有机构中具有特定的纳入和排除标准[2]。我们认为，这种“真实世界情景”背景增强了我们的研究结果在不同临床环境中的适用性。

总之，我们的研究结果对AS具有重要的临床意义。对于放射学消退（PRECISE 1–2）和MRI不可见病灶稳定（PRECISE 3-NonV）的患者，活检进展不常见，长期进展率非常低。这表明这些亚组有降低随访强度的潜力，包括减少活检频率，在保证安全的前提下减轻患者负担。然而，使用PRECISE指导活检决策需要仔细考虑阈值。虽然GG ≥ 3进展的高NPV是一致的，但在第二次随访MRI时，更广泛阈值（对稳定可见病灶和进展进行活检）的NPV下降，突显了AS的动态性质[13]。

未来的研究必须致力于建立一个通用且合适的阈值（例如肿瘤大小/体积），以便在影像学表现稳定的患者中安全地省略活检。研究磁共振成像（MRI）与其他临床参数（前列腺特异性抗原（PSA）密度、既往MRI/活检史）的结合，可在扫描结果令人放心时指导避免活检[18]。特别是，我们并未侧重于预测，因为我们的目标是在多机构环境中评估PRECISE评分系统。进一步的研究正在进行中，以阐明除MRI表现外，PSA密度是否也可指导避免活检。一旦该阈值建立，了解何时可以安全地推迟随访MRI频率而不遗漏显著进展将至关重要。这些努力对于优化主动监测（AS）方案、在患者生活质量与肿瘤学控制之间取得平衡至关重要。

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