低风险分支胰管型IPMN的MRCP监测：真实世界队列的纵向大小变化与临床结局

引言

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是胰腺导管腺癌公认的前驱病变，且由于横断面成像和磁共振胰胆管成像（MRCP）的广泛使用，其检出率日益增加[1, 2]。在已确认的亚型中，分支胰管型IPMN（BD-IPMN）是临床实践中最常见的类型。尽管与主胰管型或混合型IPMN相比，BD-IPMN的恶变风险显著较低，但其长期管理和最佳监测策略仍是持续争论的主题[3, 4]。

当前国际共识指南，尤其是修订版福冈标准，推荐结构化的监测间隔，旨在早期发现可能促使手术干预的可疑特征（WF）或高风险标志（HRS）[1]。尽管这些推荐以肿瘤安全性为优先，但它们来源于异质性队列，并有意采取保守方法。因此，关于潜在过度监测的担忧已经出现，特别是在缺乏基线WF或HRS的BD-IPMN患者中，其进展的绝对风险似乎较低[5, 6]。

近期多中心队列[7, 8]和不断演变的指南[9]提出，监测间隔可根据基线囊性病灶大小和间期稳定性进行个体化调整，并且在经过长期稳定性观察的特定老年患者中可考虑停止监测。然而，证据仍具有异质性，且长期管理因可能发生的同时性（远处）胰腺导管腺癌（独立于索引囊性病灶，发生于胰腺其他部位）的风险而变得复杂。

频繁的长期影像学监测可能给医疗系统带来沉重负担、增加成本，并导致患者焦虑，而并未明确证明临床获益。因此，需要稳健的真实世界数据来研究低风险BD-IPMN人群的囊性病灶生长模式、影像学演变和临床结局，以指导更个体化的监测策略。

本研究旨在评估无基线WF或HRS的BD-IPMN患者在10年期间接受连续MRCP监测的囊性病灶生长模式、间期影像学变化和临床结局。特别是，我们试图评估在当前指南推荐的监测强度下，该低风险亚组是否可以安全地降低监测强度。

材料与方法

这项回顾性单中心研究经当地机构审查委员会批准，由于分析的回顾性性质，免除了知情同意的要求。回顾了2015年1月至2025年12月期间在一家三级转诊中心诊断为分支胰管型导管内乳头状黏液性肿瘤（BD-IPMN）患者的病历。

在10年期间，共识别出601例影像学表现符合分支胰管型IPMN的患者。其中，270例因仅接受过一次MRCP检查而被排除，89例因MRCP图像质量不足以进行可靠诊断而被排除，22例因合并主胰管型或混合型IPMN而被排除，35例因有胰腺手术史而被排除，32例因基线时存在令人担忧的特征或高风险标志而被排除，77例因有胰腺炎病史而被排除。按顺序应用这些排除标准后，最终共有76例分支胰管型IPMN患者纳入最终分析，这些患者至少接受过两次MRCP检查且基线无令人担忧的特征或高风险标志（图1）。

纳入标准为：（1）经磁共振胰胆管成像（MRCP）确诊为BD-IPMN；

（2）根据2017年修订版福冈指南，基线时无令人担忧的特征（WF）或高风险标志（HRS）；以及

（3）随访期间至少有两次MRCP检查可用。

采用2017年修订版福冈标准作为主要方法学框架，因为该标准在研究期间为现行标准，且可确保基线分类和随访评估的一致性。

成像方案和图像分析

MRCP检查使用1.5-T MRI系统，按照标准机构胰腺成像方案进行，包括重T2加权MRCP序列及临床有指征时的增强腹部MRI。所有MRCP图像由两名分别具有10年以上和5年以上腹部成像经验的放射科医师独立审阅，并对临床数据和既往放射学报告设盲。此后，分歧通过共识解决。分支胰管型IPMN定义为单房或多房（葡萄串样）胰腺囊肿，通常< 3 cm，在MRCP上与非扩张的主胰管（< 5 mm）相通，对于有胰腺炎病史的患者，鉴别诊断中考虑假性囊肿。这些病变常位于钩突，但也可出现在整个腺体中。它们不含厚的纤维性/钙化性包膜。可证实的与主胰管（MPD）的连接（短颈或通道）是将其与其他胰腺囊性病变区分开的关键诊断特征。（图2）。

增强腹部MRI在临床有指征时进行，而非按照统一的研究方案进行。因此，造影剂使用在各次检查间未标准化，可能影响了检测强化壁结节或细微壁强化的敏感性。基线和随访时接受钆剂检查的患者/检查比例见补充表1。

为进一步描述MRI方案的异质性，我们回顾性记录了患者层面的钆暴露情况，包括是否进行了增强MRI、增强检查次数以及重复增强研究之间的近似间隔。在我们的机构登记中，单次增强检查表示仅基线钆暴露，而超过一次增强检查表示监测期间进行了重复钆增强随访。

记录所进行的磁共振胰胆管成像（MRCP）检查次数。

囊肿位置分为钩突、头、体或胰尾。在基线和最终随访MRCP时，于轴位或冠状位图像上以毫米为单位测量最大囊性病变的直径。当存在多个囊肿时，采用优势（最大）囊肿进行生长分析。

多灶性定义为囊肿存在于一个以上胰腺节段，而多房性定义为囊肿内存在内部分隔（图3）。重新评估随访MRCP图像以识别BD-IPMNs的间期影像学变化，包括新出现的多灶性、主胰管扩张。

囊肿测量使用机构PACS上的电子卡尺进行。每次检查时，在最能显示整个病变的成像平面和序列上记录优势囊肿的最大直径；在可行时，在同一平面/序列上重复随访测量以提高一致性（图4）。鉴于胰腺囊肿 sizing 存在已知的测量变异性，我们对微小变化进行谨慎解读，并使用年化≥ 2 mm或≥ 20%增加的阈值进行敏感性分析以定义有意义的进展[10–11]。有意义的囊肿生长是一项研究定义的影像学阈值，旨在减少微不足道的测量波动的影响，并在异质性随访时长之间标准化生长评估。该阈值不应被解释为等同于指南定义的可疑特征。

观察者间一致性使用基于双向随机效应模型且绝对一致性的组内相关系数（ICC）进行评估。

影像学审查系统评估了基线和随访时的壁结节（包括亚阈值结节）、囊壁增厚/强化、细微的MPD直径变化和淋巴结肿大。

高危标志（HRS）的定义（2017年修订版Fukuoka框架）为：（i）胰头囊性病变患者出现梗阻性黄疸，（ii）强化壁结节≥ 5 mm，以及（iii）主胰管（MPD）直径≥ 10 mm。

可疑特征（WF）的定义（2017年修订版Fukuoka框架）为：（i）胰腺炎，（ii）囊肿直径≥ 3 cm，（iii）强化壁结节< 5 mm，（iv）囊壁增厚/强化，（v）MPD直径5–9 mm，（vi）MPD管径突然改变伴远端胰腺萎缩，（vii）淋巴结肿大，（viii）血清CA19-9升高，以及（ix）囊肿增长率> 5 mm/2年。

记录监测期间任何间期出现的WF或HRS。此外，还记录胰腺远处部位（主胰管或分支胰管）新出现的囊肿。手术转诊和干预（如有）从临床记录中记录。

随访时长定义为首次合格（“基线”）MRCP与最后一次可用MRCP之间的间隔。监测强度操作化为随访期间MRCP检查的总次数（以及在适用时，检查之间的平均间隔）。

主要终点定义为以下复合终点：[1] 具有临床可操作性的间期进展，包括根据2017年修订的福冈框架出现WF或HRS（主胰管扩张5–9 mm归类为WF），或需要手术干预，或[2] 在没有其他WF/HRS的情况下，研究定义的有意义囊性生长。有意义囊性生长定义为年化囊性生长> 2 mm/年或相对增长≥ 20%/年。选择该研究特定的放射学阈值是为了减少轻微间期波动的影响，并标准化不同随访时长下的生长评估；不应将其解释为与指南定义的WF同义。

统计分析

描述性统计以均值±标准差、中位数伴四分位距（IQR）或频率（%）表示。绝对生长定义为基线与末次MRCP之间最大囊肿尺寸的变化。年化生长通过将绝对生长除以随访时长（月）并乘以12计算。监测密度通过将MRCP检查次数除以随访时长（月）并乘以12计算。Mann–Whitney U检验用于非正态分布连续变量的独立组间比较。Spearman相关系数用于评估关联。观察者间一致性使用双向随机效应ICC及绝对一致性评估。由于事件率低，为降低过拟合风险，使用Lasso正则化的惩罚性逻辑回归模型。主要终点的预设预测因子选择为基线囊肿尺寸和多灶性存在。模型性能使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估。比值比（ORs）由模型系数得出。所有分析中p值小于0.05被视为显著。缺失数据采用成对删除法处理，因为缺失数据非常少（小于5%）。分析使用SPSS v.26.0（IBM Corp, Armonk, NY）进行。

结果

在10年研究期间，76例患者共进行了221次MRCP检查。

共有76例BD-IPMN患者符合纳入标准。平均年龄为65.6 ± 10.7岁，58%为女性。中位随访时间为39.5个月（IQR 27.8–72.0），每位患者中位MRCP扫描次数为3次（IQR 2–3）。基线中位囊性病灶大小为10.0 mm（IQR 6.0–15.0），末次随访时轻微增至11.0 mm（IQR 7.0–16.0）。中位绝对增长为0.0 mm（IQR 0.0–3.25），对应中位年化增长为0.11 mm/年（IQR 0.00–0.70）（表1）。39%的患者观察到多灶性，15%观察到多房性，但未发现与增长率有显著相关性。

囊性病灶大小测量的观察者间一致性极好，基线囊性病灶大小的组内相关系数（ICC）为0.93，末次MRI随访测量的ICC为0.94。监测强度计算为每年1.2 ± 1.1次MRI。

9例（11.8%）患者观察到主要结局[5例（6.6%）临床可干预事件和4例（5.2%）纯影像学进展]。其中3例患者出现BD-IPMN相关令人担忧特征（2个病灶达到≥ 30 mm，1个病灶出现囊壁增厚/强化），2例出现5–9 mm的MPD扩张，被归类为令人担忧特征。其余4例患者符合预设的有意义囊性病灶增长标准，但无其他WF/HRS（表2）。无患者出现HRS或接受手术干预。所有3例出现BD-IPMN相关WF的患者均接受了超声内镜检查，细胞学均为良性。

按基线囊性病灶大小分层；31个< 10 mm的囊性病灶中1个（3.2%）出现主要结局，33个≥ 10 mm至< 20 mm的囊性病灶中3个（9%）出现主要结局，12个≥ 20 mm至< 30 mm的囊性病灶中5个（41.7%）出现主要结局。随访期间2例（2.63%）患者出现与合并主胰管型IPMN一致的主胰管扩张（管径5–10 mm）。基线IPMN囊性病灶大小分别为21.4 mm和22.7 mm。鉴于其高龄（74岁和75岁）及合并症，采用继续MRCP监测而非超声内镜或手术干预进行管理。那些符合预设有意义BD-IPMN增长的患者不被视为任何侵入性策略的候选者，仅按指南通过随访MRI进行管理。

出于敏感性分析目的，当不考虑随访期相对较短（即少于24个月，18例患者）的病例时，59例患者中8例（13.6%）出现主要结局。

未观察到年化绝对增长率与年龄（r = 0.161，p = 0.16）以及监测密度（r = 0.15，p = 0.18）之间的相关性。

观察期间无患者在索引囊性病灶远端发生胰腺导管腺癌。随访期间，8例患者（10.5%）在远端部位出现新发囊性病灶。所有新发病灶均为分支胰管型。首次检出时其中位大小为6.3 mm（范围4.7至8.7 mm）。研究期间无新发囊性病灶出现WF。

在包含基线囊性病灶大小和多灶性的惩罚回归模型中，模型区分度为中等（AUC：0.75）。基线囊性病灶大小是复合终点的唯一显著预测因子（OR：2.30，95% CI：1.25–4.10，p = 0.008），而多灶性未显示显著相关性。

在76例患者中，共有70例（92.1%）在监测期间至少接受过一次增强MRI，对应于我们登记库中的基线增强影像。7例患者（9.2%）仅有一次基线增强检查，而63例患者（82.9%）在随访期间接受了不止一次增强MRI。在反复接受增强MRI的患者中，增强检查之间的中位间隔为12个月（IQR，6–12个月）。7例患者（9.2%）接受增强MRI的部分原因是另一种疾病或恶性肿瘤相关指征。

讨论

这项回顾性单中心研究进一步深入了解了无基线WF或HRS的BD-IPMN的自然史。本研究的主要发现是，当前研究中的低风险病变呈惰性临床过程，其特征为囊性病变生长极小、新发WF的发生率相对较低、完全无HRS发生，且在长达十年的随访期间无需外科干预。

根据修订的2017年福冈指南，监测间隔主要按囊性病变大小分层，从小于2 cm的囊性病变的18至24个月，到大于3 cm的囊性病变的频率可达每3–6个月[1]。尽管此类建议旨在将漏诊恶性转化的风险降至最低，但我们的发现提示，对于缺乏基线风险特征的BD-IPMN，这种监测强度可能并非必要。在我们的队列中，< 10 mm的囊性病变事件率非常低（1/31，3.2%），该亚组中无患者在随访期间发生WF、HRS或需要手术。此外，惩罚回归分析提示，仅基线囊性病变大小仍是风险的主要决定因素。这些观察结果在方向上与近期文献一致，后者提示经选择的具有小型、稳定BD-IPMN的患者可能适合较低强度的随访。然而，我们的数据应被视为产生假设而非改变实践，因为总体中位随访时间为39.5个月，且仅有一部分患者接受了显著更长的观察。因此，我们的发现支持在经仔细选择的小型、稳定囊性病变患者中考虑个体化监测，而非仅基于我们的数据常规停止监测。相比之下，基线囊性病变测量为10–19 mm的事件率为中等（3/33，9.1%），而测量为20–29 mm的囊性病变事件率显著更高（5/12，41.7%），支持对较大病变继续采用按大小分层的监测。

我们的主要方法学框架为福冈2017，以确保研究期间的一致性。然而，使用京都2024标准对我们9例发生研究终点的患者进行病例层面情境化分析也可在补充表2和3中查阅。

对比增强腹部MRI是根据临床判断而非固定的监测计划进行的，重复的对比增强成像部分归因于部分患者的其他肿瘤学指征。由于福冈2017和京都2024框架部分依赖于基于强化的特征，如强化壁结节和增厚/强化的囊壁，这种异质性可能降低了对强化定义的令人担忧特征判定的敏感性，因此可能使观察到的令人担忧特征率偏低。这一担忧对于细微壁结节或早期壁强化尤为相关，尽管我们队列中的许多监测结局，包括囊性病变大小进展和主胰管扩张，仍可在非对比MRCP上评估。

较新的国际循证指南更新通过将超声内镜（EUS）发现和细胞学分析纳入HRS和WF的评估，进一步细化了风险分层。重要的是，这些指南引入了对小而稳定的BD-IPMN在五年后停止监测的选项，同时承认合并胰腺导管腺癌的持续可能性[9]。我们的结果与这一不断发展的观点高度一致，因为我们低风险队列中没有患者在延长随访后进展为HRS或需要手术干预，从而

为更加个体化和可能降级的监测策略提供了支持。

我们队列中囊性病变的总体增长可忽略不计，中位年化增长率仅为0.11 mm/年，远低于横断面成像上胰腺囊性病变大小测量所报道的测量变异性幅度。既往研究已证明，即使检查在短时间内进行，不同成像方式（如CT与MRI）之间的中位大小差异也可达数毫米。因此，此处观察到的最小变化应主要解释为影像学稳定性而非明确的生物学增长[10]。此外，四例“仅有意义增长”的病例可能代表早期生物学变化或影像学变异性，且这些事件被纳入为研究定义的影像学进展而非等同的临床进展。

仅有三名患者出现BD-IPMN的WF，所有患者的EUS和细胞学结果均为良性，且无患者出现HRS。这些观察结果与既往长期研究一致，后者报告无WF或HRS的BD-IPMN年恶性转化率低于0.5%，强化了该亚组代表特别低风险人群的概念。最近一项荟萃分析进一步证实，稳定的低风险BD-IPMN在延长监测期间晚期肿瘤发生率极低，尤其是在大小稳定五年后[12]。此外，大型队列数据表明基线囊性病变大小是WF和HRS发生的关键预测因素，支持在低风险BD-IPMN中基于大小的监测间隔分层[13]。同样，Lee等人表明，前五年内无间隔变化的BD-IPMN随后发生恶性转化的风险极低，突显了影像学稳定性作为长期惰性行为的强有力预测因素[8]。

对稳定性BD-IPMN采取风险适配的监测降级策略，必须与“双重致癌”概念相平衡，即胰腺导管腺癌可能独立于索引囊肿而在腺体其他部位发生。在我们的队列中，无患者发生远离部位的PDAC，但有8例患者（10.5%）出现新发胰腺囊肿，支持监测应关注整个胰腺而不仅限于索引病灶的理念。这在多灶性疾病的情况下尤为 relevant，既往研究已将多灶性疾病与同时性胰腺肿瘤形成相关联。京都2024指南强调了这一关切，并总结了提示同时性PDAC的累积风险可能随时间增加的证据，部分序列报告的年发病率约为0.4–1.0%，尽管存在地区差异。这一考虑可能为选定患者即使无囊肿进展仍继续全胰腺监测提供依据[9]。

监测密度与年化生长之间缺乏显著相关性并不能排除监测偏倚。影像学检查频率部分由临床判断和感知风险决定；因此，该发现仅表明在本队列中每年MRCP次数与测得的生长量无线性关联。间期的微小变化仍应谨慎解读，因为小的表观生长可能反映放射学变异性而非真正的生物学进展。

尽管在我们的队列中多灶性和多房性与囊肿生长无显著关联，但既往研究提示多灶性疾病可能反映胰腺内的场缺陷，并可能与进展或同时性肿瘤形成的风险增加相关[14]。然而，其独立预后价值在各研究间仍不一致，值得进一步研究。

尽管我们的研究未进行正式的成本效益分析，但在这低风险队列中进行了221次MRCP检查而无一例手术干预的观察，提出了以下假设：通过在精心选择患者中更个体化的监测间期，资源利用可能得到优化。该观察应视为产生假设，而非来自我们数据的直接经济学结论。支持这一观点的是，一项基于英国的队列研究证明，BD-IPMN稳定至少5年的患者胰腺癌风险与一般人群相当，在选定个体中停止监测与可观的年度费用节省相关[15]。同样，一项大型国际多中心研究报告， presumed BD-IPMN无WF或HRS且稳定至少5年的患者，其标准化发病比与年龄匹配对照相当，在老年患者和小囊肿患者中停止监测被认为是合理的[16]。

总体而言，这些发现支持向更个体化、风险适配的监测策略转变，用于BD-IPMN。随访间隔不应严格遵循统一的指南性时间表，而应纳入基线囊性病变大小、间隔期稳定性、患者年龄和合并症。与这一理念一致，PANORAMA计算器显示年龄和囊性病变大小显著影响IPMN演变的时间，并提示在选定的低风险患者中，初始六个月再评估后，常规每半年或每年随访可能不必要地过于密集[17]。

局限性：若干局限性值得强调。第一，这是一项回顾性单中心研究，限制了其普遍性。第二，仅9例患者达到主要终点；因此，任何回归分析都应视为探索性，因为事件数量少会增加过拟合和不稳定效应估计的风险。第三，纳入要求至少两次MRCP检查，因优先保留完成结构化监测的患者而引入潜在生存/选择偏倚。第四，EUS为选择性而非统一实施，且囊液细胞学敏感性有限；因此，细胞学阴性并不能排除低级别或中级别异型增生。由于无患者接受手术，本队列无法获得组织病理学确认。最后，中位随访为39.5个月，因此我们的发现主要反映短期至中期监测，尽管部分患者观察时间更长。另一项主要局限性是缺乏标准化的钆对比剂方案。因此，本队列中令人担忧特征发生率较低应谨慎解读，尤其是对于以强化定义的特征，在缺乏标准化对比增强MRI方案的情况下，这些特征可能被低估。

结论

在这项对低风险BD-IPMN患者进行结构化MRCP监测的回顾性单中心队列中，具有临床可操作性的进展不常见，无患者发生HRS或需要手术，且< 10 mm的病变事件率特别低。然而，较大的基线囊性病变——尤其是那些测量为20–29 mm的病变——并非无风险。这些发现与经过仔细选择患者的惰性病程一致，但鉴于事件数量有限、对比剂使用非标准化、选择偏倚以及队列的中位随访持续时间，应将其解释为产生假设。在推荐具体的监测降级或终止策略之前，需要具有标准化影像方案和更长随访时间的更大多中心研究。

补充信息

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