多中心多厂商腹部多参数MRI深度学习模型预测肝脏剪切刚度

引言

慢性肝病（CLD）是一个重大的全球健康问题，在世界范围内导致发病和死亡[1, 2]。如果不加以治疗，CLD引起的肝纤维化可进展为肝硬化，增加肝细胞癌、肝衰竭和其他危及生命的并发症的风险[3, 4]。评估肝纤维化的严重程度至关重要，因为它指导治疗和监测，并且是CLD患者预后最著名的预测指标[5]。

肝活检组织学分析是当前检测和分期肝纤维化的金标准[6]。然而，这种侵入性诊断方法存在若干局限性，包括采样误差、患者（以及儿童患者的父母或监护人）接受度低、病理学家间差异大、成本高以及腹腔内出血风险[7, 8]。因此，迫切需要可靠的非侵入性方法来准确评估纤维化严重程度，提高舒适度、降低风险，并实现更可靠且具有成本效益的诊断[9]。

基于实验室血液检测的天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）和纤维化-4（FIB-4）评分常用于评估肝纤维化。遗憾的是，这些指标受限于诊断性能欠佳和敏感性不足，尤其是对于纤维化的中间阶段[10, 11]。磁共振弹性成像（MRE）和超声（US）剪切波弹性成像（SWE）日益被认为是评估CLD患者的有前景的非侵入性工具[12–14]。MRI和US均能可靠区分儿童和成人人群中无或早期纤维化与晚期肝纤维化[14–19]。然而，US SWE结果可能因操作者经验、技术以及所用US系统和换能器的不同而存在显著差异[20, 21]。这种变异性可导致评估不一致，尤其是在经验不足的操作者手中。另一方面，MRE需要昂贵的专用设备和软件以及熟练的操作者。这些资源在资源有限的环境中可能无法获得[22]。此外，MRE可能受到大体型、铁过载和运动伪影等混杂因素的不利影响，这可能损害其结果的可用性[23]。因此，仍然迫切需要开发更易获得、具有成本效益且准确的非侵入性方法来评估肝纤维化，这些方法能够在不同医疗环境中广泛实施，而不受操作者经验或区域资源限制的影响。

近年来，常规临床MRI图像已被应用于利用机器学习（ML）和深度学习（DL）算法预测或分类肝脏僵硬度严重程度[15, 24–26]。Pollack等[25]开发了一种DL模型，利用传统T1加权（T1w）和T2加权（T2w）MR图像预测体素级肝脏硬度。Ali等[26]开发了一种基于DL的模型，利用联合T1w和T2w MR图像在一个多样化、大型、多中心儿童与成人联合队列中对肝脏僵硬度严重程度进行分层。利用T1w和T2w MR图像，这些既往研究已在多项研究中证明，对肝脏僵硬度严重程度进行分类的受试者工作特征曲线下面积（AUROCs）在0.64至0.86之间[15, 24, 25]，预测连续肝脏剪切硬度的Pearson相关系数（r）为0.50[25]。这些结果表明，T1w和T2w成像具有评估肝脏硬度的潜力，但其当前预测准确性在不同研究之间差异很大，且仅凭这些序列可能不足以进行精确的肝脏硬度定量。同时，研究表明弥散加权成像（DWI）数据在肝纤维化评估中也可能具有前景，因为观察到组织水弥散率与肝组织弹性之间存在强相关性（= 0.81）[27, 28]。

鉴于DWI的预测潜力以及支持使用T1w和T2w MR图像进行肝脏硬度预测的现有证据，本工作的目的是结合T1w、T2w和DWI数据，开发一个增强模型用于连续肝脏剪切硬度估计。具体而言，我们开发了一个基于Transformer的多通道DL模型，使用常规可用的非增强多参数MRI序列（T1w、T2w和DWI）以及来自多个机构和MRI供应商的儿童与成人CLD患者的电子健康记录（EHR）数据。此外，我们考虑了潜在混杂因素，如患者年龄、生物性别和肝脂肪变性存在情况，对不同患者特征下预测准确性的潜在影响。最后，我们进行了一套全面的实验以验证最终优化的DL模型。

材料与方法

这项回顾性、多中心研究获得了所有四家参与机构的机构审查委员会批准（辛辛那提儿童医院医疗中心[CCHMC]、纽约大学[NYU]、威斯康星大学[UW]和密歇根大学[UM]）。由于研究的回顾性性质，豁免了知情同意（以及适当的知情赞同），所有影像和EHR数据在站点间共享前均已匿名化并安全存储，符合《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）。

研究参与者与MR图像采集

我们检索了所有机构的影像归档与通信系统（PACS），以识别在2011年至2022年间接受临床腹部MRI检查且包含MRE的患者（图1）。所有患者均需在临床MRI采集非增强三维（3D）T1w梯度回波脂肪抑制（如LAVA、VIBE、THRIVE或水-only Dixon）、轴位T2w快速自旋回波脂肪抑制和轴位DWI自旋回波平面序列的同时，使用MRE进行肝脏剪切硬度测量。以下患者被排除：（1）MRI检查缺少T1w、T2w和/或DWI MR图像，（2）相关影像报告中缺乏临床肝脏剪切硬度测量，和/或（3）严重影响T1w、T2w和/或DWI图像的伪影。两名图像分析人员在一位经验丰富的放射科医师指导下对所有研究图像进行了人工伪影审查。MRI协议参数、MRE采集细节和EHR纳入/排除标准见补充材料S.1.1–S.1.3。

研究概述

图2展示了本研究的概览。2011年至2022年间在四家参与机构接受成像的合格患者被纳入本研究（图2A、B）。对于每位患者，我们检索了常规采集的临床非增强传统T1w、T2w和DWI MRI及相关EHR数据（图2C）。本研究的参考标准是EHR中记录的临床报告的肝脏剪切硬度测量（图2C）。我们首先使用MRSegmentator [29, 30]从输入序列中分割肝脏和脾脏（图2D、E）。然后，我们使用基于Swin Transformer的编码器[31]训练了一个多通道监督回归网络，该编码器从预训练权重初始化并端到端微调，以估计连续的肝脏剪切硬度（图2F）。模型性能通过广泛的内部交叉验证和外部验证进行评估（图2G–I）。我们进一步检查了脂肪性肝病（SLD；以前称为非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]和非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）对预测准确性的影响（图2J），并使用Bland–Altman分析评估了人口统计学亚组和肝脏硬度程度之间的潜在偏倚（图2K）。

多通道深度学习模型

图像分割和预处理见补充方法S.2.1。模型架构和优化细节见补充方法S.2.2。

模型验证策略

来自四个站点的参与者被分为三个不重叠的数据集：来自CCHMC、NYU和UW的2091次MRI扫描（2011-2020年）组成的训练集，来自相同站点的1224次扫描（2021-2022年）组成的时间留出内部测试集，以及来自UM的365次扫描（2011-2020年）组成的独立外部测试集。多通道模型在训练集上使用按站点分层的10折交叉验证进行开发和优化，每折包括80%训练、10%验证和10%测试。最终模型随后在内部测试集上评估以模拟前瞻性性能，并在外部测试集上以留一站点的设计进行评估，以评估对新机构数据的泛化能力。

肝脂肪变性

我们评估了DL模型在无SLD和有SLD患者中的性能。既往研究表明肝脏脂肪可影响肝脏剪切硬度测量[32, 33]。在本研究中，我们将SLD（即MASLD/MASH）的存在定义为MRI质子密度脂肪分数（PDFF）≥6% [34]或EHR中记录的MASLD或MASH诊断。我们的数据集被分为两个子集：有SLD的患者（n = 2118次MRI检查）和无SLD的个体（n = 1562次MRI检查）。使用多站点10折CV对每组分别进行训练和测试程序。

统计分析

采用均方根误差（RMSE）、平均绝对误差（MAE）、Pearson相关系数（r）和决定系数（R2）评估模型性能，各指标均给出95%置信区间。推断检验中p值<0.05认为具有统计学意义。分析使用MATLAB 2018a（MathWorks）统计软件包完成。我们进行了描述性分析，连续变量报告均值（标准差），分类变量报告计数和百分比。采用双侧Student t检验（连续数据）和卡方检验（分类数据）比较队列间基线差异及模型性能。此外，通过方差分析（ANOVA）计算p值评估患者人口学特征和表型所致偏倚。采用四个变量（每个变量分为多个类别）评估预测肝脏硬度值的偏倚：真实平均硬度（1.0–2.5 kPa、2.5–3.0 kPa、3.0–3.5 kPa、3.5–4.0 kPa、4.0–5.0 kPa、5.0–30.0 kPa）、BMI（18.5–25.0、25.0–30.0、30.0–50.0）、年龄（1–18岁、18–45岁、45–80岁）和性别（男、女）。对每个变量内的每个类别计算残差（实测肝脏剪切硬度与预测硬度之差），并确定p值以评估类别间差异是否具有统计学意义。p值大于0.05提示未检测到偏倚，p值小于0.05提示存在显著偏倚。

结果

研究样本

本回顾性研究纳入来自四家机构的3376例确诊或疑似CLD儿童及成人患者的3680次MRI扫描。我们的研究纳入了分别由GE HealthCare、Philips Healthcare和Siemens Healthineers制造的20种不同MRI系统获取的影像数据，场强包括1.5 T和3 T。研究人群平均（SD）年龄为50.1（16.5）岁，平均BMI为29.1（6.6）kg/m²，女性患者1924例（52.3%）。参与者筛选流程及纳入/排除标准见图1，其他研究样本特征详见表1。

训练集包括1876例患者的2091次MRI检查（平均[SD]年龄41.8[12.5]岁，平均BMI 28.1[6.5] kg/m2；女性984例[52.4%]）。时间外部留出测试集包括1135例患者的1224次MRI检查（平均[SD]年龄53.9[13.9]岁，平均BMI 28.8[6.2] kg/m2；女性601例[53.0%]）。外部测试集包括365例患者的365次MRI检查（平均[SD]年龄41.6[12.6]岁，平均BMI 27.9[5.9] kg/m2；女性185例[50.7%]）。

使用内部多中心交叉验证的模型评估

表2显示了多通道模型在使用不同MRI序列和EHR数据组合预测肝脏硬度时的性能。仅使用EHR数据时，模型达到RMSE 1.59 kPa [95% CI：1.46，1.74]，r为0.63 [95% CI：0.58，0.67]。单独使用T2w达到RMSE 1.47 kPa [95% CI：1.35，1.61]，r为0.70 [95% CI：0.66，0.73]。联合T1w、T2w、DWI和EHR数据后结果进一步改善，RMSE为1.29 kPa [95% CI：1.19，1.41]，r为0.78 [95% CI：0.75，0.80]。

为评估各模态的贡献，消融测试比较了单序列和多序列输入。如表2所示，与任何单一模态相比，结合T1w、T2w和DWI持续改善了性能。

在时间留出测试集上的模型评估

在时间留出集上测试（表3），仅使用EHR数据时，模型达到RMSE为1.64 kPa [95% CI：1.40，1.94]，r为0.63 [95% CI：0.57，0.70]。仅使用T2w数据时性能优于仅使用T1w或DWI，RMSE为1.53 kPa [95% CI：1.28，1.81]，r为0.69 [95% CI：0.65，0.74]。结合T1w、T2w、DWI和EHR数据后，结果改善至RMSE为1.37 kPa [95% CI：1.13，1.64]，r为0.77 [95% CI：0.73，0.80]。

在外部测试集上的模型评估

在外部测试集上测试（表4），仅使用EHR数据时，模型达到RMSE为1.37 kPa [95% CI：1.14，1.64]，r为0.63 [95% CI：0.55，0.72]。使用组合MRI序列将性能改善至RMSE为1.04 kPa [95% CI：0.91，1.18]，r为0.72 [95% CI：0.63，0.79]。加入EHR数据进一步改善了模型性能，达到RMSE为0.99 kPa [95% CI：0.84，1.14]，r为0.76 [95% CI：0.69，0.83]。

肝脂肪变性的影响

我们评估了SLD对肝脏硬度预测的影响（表5）。多通道模型在无SLD和有SLD患者之间的性能存在差异。对于无SLD的患者，模型达到r为0.76 [95% CI：0.73，0.80]，而在有SLD的患者中，性能略低，r为0.74 [95% CI：0.70，0.78]。

误差（偏倚）分析

图3使用散点图和Bland–Altman（BA）分析展示了模型在三个数据集上的性能。在训练集（第一行）中，BA图显示一致性界限（LoA）为+2.5和−2.5 kPa，平均偏倚为0.02 kPa（p = 0.53）。在时间留出内部测试集（第二行）中，LoA为+2.7和−2.6 kPa，平均偏倚为0.03 kPa（p = 0.43）。在外部测试集（第三行）中，LoA较窄，为+2.0和−1.9 kPa，平均偏倚为0.04 kPa（p = 0.40）。任何数据集均未观察到预测值与MRE测量的肝脏硬度之间存在系统性偏倚（p > 0.05）。按人口学和表型类别分层的训练集、内部集和外部集残差BA图见附图4–6。未检测到按年龄、性别或BMI的显著偏倚；然而，残差幅度在不同硬度水平之间存在差异，并且在肝脏硬度 > 6 kPa时最大。这种模式可能反映了训练数据集中晚期纤维化病例数量相对较少。扩大该范围内的训练数据可能会改善对严重疾病的性能。

讨论

本研究开发了一种基于Transformer的多通道深度学习模型，利用常规多参数MRI和EHR数据预测肝脏剪切刚度，从而在多参数MRI和EHR数据可用时可能减少对专用MRE的需求。本研究表明，深度学习模型能够预测MRE衍生的肝脏刚度，并在内部和外部数据集中具有一致的一致性。重要的是，本工作的目的是预测连续的MRE衍生肝脏刚度，而非基于组织学的纤维化分期；因此，结果应在MRE刚度估计的背景下解读，而非活检定义的分期。在一个大型、多中心、多厂商的儿童与成人联合队列中，整合多个MRI序列与临床数据在内部和外部验证中均获得了高于0.7的相关系数。观察到的一致性界限（± 2.5 kPa）与此前报道的肝脏MRE和US剪切波弹性成像研究中扫描仪间和阅片者间变异性相当，对于刚度值在≤ ~10–12 kPa范围内，这些变异性通常落在± 2–3 kPa以内[35–38]。虽然这一误差水平可能限制准确的诊断决策，但可能足以用于初步筛查/分诊、纵向监测以及与其他无创生物标志物整合以细化纤维化分期。在专用MRE采集受限的环境中，该方法可能具有技术可行性。对成本、时间和工作流程影响的评估超出了本研究的范围；因此，关于可及性的提及应理解为技术实施层面，而非已证实的经济或运营优势。

迄今为止，Pollack等[25]是唯一一项使用其机构所用MRI序列（包括非增强T1w LAVA水、LAVA脂肪、延迟增强后T1w LAVA水（120秒延迟）和单次激发快速自旋回波T2w图像）结合EHR数据预测连续肝脏剪切刚度测量的研究。在其149例患者的回顾性研究中，模型使用内部40折CV实现了0.50 ± 0.05的。然而，其研究部分依赖增强成像和站点特异性MRI协议，限制了其在不同临床环境、MRI扫描仪和患者群体中的适用性。相比之下，我们的模型在更大的多中心、多厂商数据集中表现出更好的性能，在10折CV（表2）中达到0.78 [95% CI：0.75，0.80]的相关性，在内部测试（表3）中为0.77 [95% CI：0.73，0.80]，在外部测试（表4）实验中为0.76 [95% CI：0.69，0.83]。我们的模型可能更受青睐，因为它使用常用的非增强多参数MRI序列，与增强对应序列相比具有若干优势，特别是在安全性和可及性方面。特别是，非增强MRI消除了与钆基对比剂相关的某些风险，如过敏样反应和肾源性系统性纤维化。

先前一项研究使用支持向量机（SVM）分类器开发了一个机器学习模型，其AUROC为0.70，用于对肝脏剪切硬度进行分类（即预测肝脏剪切硬度正常与异常）[15]。然而，该方法使用了手动肝脏分割和影像组学特征提取，使其耗时且不太适合常规临床使用。随后，基于一个单机构队列开发了深度学习模型DeepLiverNet 1.0 [24]，该队列包括273名已知或疑似慢性肝病的受试者。该模型仅使用T2加权图像对分类肝脏剪切硬度达到了0.80的AUROC。在同一项研究中，在内部交叉验证中结合MRI和EHR数据使分类性能得到改善，AUROC为0.86，而单独使用EHR数据或影像数据时的AUROC分别为0.83和0.80。DeepLiverNet 1.0在外部验证中以0.79的AUROC对患者进行分类。我们当前的研究提出了一种多通道模型，即一种增强的基于Transformer的深度学习模型，用于从MRI预测连续肝脏硬度测量值。该模型在一个大型、多中心、多厂商数据集（n = 3591）上开发和验证，该数据集包括T1w、T2w和DWI序列，与MRE测量的硬度实现了更强的相关性，并提供了改善的临床适用性。在所有评估中，使用组合MRI序列的模型始终优于使用任何单一模态的模型，当整合EHR数据时获得进一步增益，反映了临床信息和影像特征的互补价值。这种多模态优势在不同数据集间保持一致，表明在不同患者群体和成像设置下具有稳健的性能。虽然未对当前回归框架进行正式的可解释性分析，但先前使用同一队列进行肝脏硬度分类的工作通过Grad-CAM分析证明，模型注意力定位于解剖学相关区域，包括肝脏和脾脏[26]。这一先前证据提供了背景支持，表明模型学到的影像特征来源于与肝脏硬度相关风险分层相关的解剖学相关区域。

为了更深入地了解模型行为，我们检查了残差模式。如Bland–Altman分析所示，预测 stiffness 值与参考 stiffness 值之间仍存在残差变异性，这可能影响诊断阈值附近的解读。值得注意的是，超声剪切波弹性成像在系统内和系统间均已报告存在相当或更大的变异性[39]。在所有验证实验中，残差幅度随 stiffness 增加而增大，尽管在约6–8 kPa以上，这一趋势的临床相关性可能有限，因为此时肝脏已经极其僵硬。模型显示年龄、性别或BMI对残差无显著影响。尽管队列同时包括儿童和成人受试者，但样本量高度不平衡（125名儿童 vs. 3554名成人受试者）。鉴于这种差异以及各机构之间年龄分布的差异，儿童和成人特异性亚组分析被推迟。这些将在未来工作中探索，以评估跨年龄谱的泛化性。模型性能在脂肪性肝病患者和较高 stiffness 值（> 6 kPa）患者中显示出适度变化。这很可能反映了肝脂肪变性背景下信号特征的改变，既往研究也已报告MRE本身面临这一挑战。这些发现与既往报告一致，表明肝脏组成可影响 stiffness 测量[32]。这很可能反映了脂肪肝中异质性组织组成，其中脂肪和纤维化区域共存。这种异质性可降低MRE衍生 stiffness 值的准确性，使模型预测在该亚组中可靠性降低。在训练中纳入更多SLD病例可能有助于改善性能。然而，Fisher z检验显示相关性差异无统计学意义（z = −1.25，p = 0.21），表明尽管存在轻微数值差异，模型在SLD和非SLD受试者之间表现相当。这些发现强调了在开发AI模型时考虑患者特异性因素和病史的重要性。

尽管我们的深度学习（DL）模型在预测肝脏硬度方面表现良好，但应注意若干重要局限性。由于采用回顾性设计，本研究未评估模型对诊断决策的真实世界临床影响。前瞻性评估是我们正在进行工作的重点，超出了本文的范围。鉴于本研究的回顾性、多机构性质，组织学验证不可行，且大多数病例无法获得既有的纤维化评分系统（如METAVIR）。未来工作将侧重于整合活检证实的纤维化分级，以实现直接的临床-病理相关性和分期特异性验证。某些潜在混杂因素（如肝脏铁过载）的影响未予评估，因为各参与中心的相关数据可及性不一致。此外，各机构间电子健康记录（EHR）数据质量的异质性可能导致作为模型输入的临床特征在完整性和一致性方面存在变异性。建模流程依赖自动肝脏和脾脏分割来定义感兴趣区域。虽然分割变异性构成潜在局限性，但与手动方法相比，自动方法大幅降低了操作者间变异性，提高了病例间的一致性。本研究未明确量化残余分割不确定性对模型输出的影响。模型性能仍为中等，95%一致性界限（± 2.5 kPa）宽于期望值。然而，使用常规MRI和EHR数据提示具有有利的成本特征，值得未来进行卫生经济学评价。进一步改进，如纳入额外脉冲序列、改善数据协调以及开展前瞻性验证，可能提高精度和临床适用性。最后，虽然我们的方法消除了对MRE硬件的需求，但我们未进行正式的成本效果分析。

总之，我们的研究表明，结合多参数腹部MRI和EHR数据，使用先进的DL算法，特别是基于Swin transformer的多通道模型，预测连续肝脏剪切硬度的潜力。使用包含儿童和成人患者的大型、多中心、多厂商数据集，我们表明整合多种MRI序列与临床数据可提高预测性能。需要在不同人群的临床环境中进行前瞻性验证以确认模型的实用性。还需要持续努力以降低预测误差并进一步改进模型以获得更高准确性。

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