肝肿瘤患者门静脉栓塞后肝肥厚的影像生物标志物：胆汁淤积、动脉过度灌注与脾脏反应

引言

在半肝切除术中，对于原发性或继发性肿瘤累及某一肝叶的病例，半肝切除术是一种可能实现治愈的治疗选择。为降低肝切除术后肝衰竭（PHLF）[1]的风险，通常在肝切除术前6–8周对病变肝叶常规行门静脉栓塞术（PVE）[2]，以诱导对侧肝叶（即未来肝残余（FLR））肥大。无论肿瘤类型如何，该方法均有效[3]。

PVE在右侧肝切除术中尤为重要，因为该手术需要II段和III段肥大，但它也适用于计划性左侧肝切除术[4, 5]。该操作在影像引导下以微创方式进行。氰基丙烯酸酯胶和颗粒性栓塞剂均为PVE的成熟材料[6, 7]。与颗粒性栓塞材料相比，N-丁基氰基丙烯酸酯已被证明可实现更高程度的肝脏肥大[7]。然而，栓塞剂的选择在很大程度上取决于当地技术专长和机构方案。

为进一步增强FLR肥大，肝脏静脉剥夺（LVD）已被提出作为一种附加策略[8–10]。

据报道，与单纯PVE相比，在门静脉栓塞术（PVE）的同时行肝脏静脉剥夺（LVD）可使未来肝残余（FLR）肥大程度更大，计划性肝切除术完成率更高，并且肝切除术后肝衰竭发生率可能更低。荟萃分析数据表明，LVD可显著提高FLR的相对增长和每日增长，同时在操作相关并发症和90天死亡率方面保持与PVE相当的安全性特征[11, 12]。然而，当前证据基础主要为回顾性研究，在栓塞技术、栓塞剂及术后影像学检查时机方面存在显著异质性，限制了其普遍适用性。此外，一些配对分析发现，在非肝硬化患者中，LVD与PVE在FLR肥大方面无统计学显著差异，这凸显了开展前瞻性随机试验以确立临床获益并标准化操作方案的必要性[13]。

即使在大范围肝切除术前进行了门静脉栓塞（PVE），该手术仍属于高风险操作，持续存在肝功能不全、肝衰竭和死亡的风险[14]。在最坏的情况下，可能因术后肝衰竭（PHLF）或未来残肝（FLR）肥大不足而导致死亡，从而无法对肝脏肿瘤进行进一步的根治性治疗。形态学影像标志物，包括基于MRI的肝功能替代指标和脂肪变性指标（如肝胆对比增强MRI指标），此前已被研究用于预测充分的FLR增长[15–17]。较小的基线未来残肝（FLR）始终与门静脉栓塞（PVE）后更强的肥大反应相关，表明初始FLR体积与后续肥大之间存在负相关关系[18, 19]。此外，无论基线体积测量如何，影像上较高的肝内肿瘤负荷与FLR肥大独立且呈负相关[20]。功能影像学方法，包括锝-甲溴芬宁肝胆闪烁显像和对比增强MRI，偶尔显示出超越体积增长的再生能力，突显了其在优化PVE后肥大预测方面的潜在价值[18]。

然而，高达20%接受PVE的患者因FLR肥大不足而仍不适合切除[3]。因此，准确预测干预前FLR肥大是一个未满足的临床需求，直接关系到患者安全、根治性手术的适宜性和总体生存。本研究旨在评估额外影像生物标志物预测FLR肥大的可行性，目标是实现个性化患者选择和改善肝切除术后结局。

材料与方法

研究设计

在这项回顾性、单中心研究中，所有PVE操作均由资深放射科医师（> 8年经验）完成。获得了机构伦理委员会的批准，所有患者均提供了书面知情同意。所有方法均按照相关指南和法规执行。

研究队列

本回顾性分析共纳入122例患者（56例女性；平均年龄61 ± 14岁），患有恶性（原发性和继发性肝脏肿瘤）或良性肝脏肿瘤，于2019年1月至2024年2月期间接受PVE。切除术前PVE的适应证由跨学科肿瘤委员会确定。24例患者因缺少CT数据被排除（图1）。

根据近期发表的研究[6]，自2023年8月起，患者额外接受右侧肝静脉剥夺（LVD）。所有LVD操作均与PVE同时进行（同一介入操作内）；未进行序贯LVD。本分析在纳入前10例接受LVD治疗的患者后进行。22例患者因影像数据缺失而必须排除。最终，98例患者（53例女性；平均年龄62 ± 12岁）纳入最终分析。平均体重指数为26.4 ± 5.4 kg/m2。该队列包括53例胆管细胞癌（CCC）、5例肝细胞癌（HCC）、31例肝转移瘤和9例良性肝脏病变患者（表1）。所有患者均接受FibroScan振动控制瞬时弹性成像[21]，评估以下参数：受控衰减参数（CAP）和肝脏硬度测量（LSM）。CAP值（dB/m）≥ 1被认为提示脂肪变性。LSM值（kPa）≥ 3被归类为晚期纤维化，LSM值为4被认为是肝硬化。肝硬化分期根据Child–Pugh系统进行分类[22]。

数据采集

影像学检查在PVE前不超过四周进行，使用磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）。随访影像学检查在PVE后六至八周进行，同样使用MRI或CT。注意确保每例患者的介入前和介入后随访使用相同的影像学模态。因此，每例患者的PVE前和PVE后测量均使用相同的影像学模态进行，并确保了不同模态之间的可比性。

所有介入前和介入后测量均由单一观察者使用IntelliSpace Portal软件（Philips Healthcare，Best，荷兰）进行，并由两位资深放射科医师独立审核。评估以下参数：门静脉（PV）、肠系膜上静脉（SMV）和脾静脉（SV）的最大直径[mm]；肝脏体积[ml]，包括左肝叶和右肝叶及全肝体积，特别关注未来肝残余（FLR）；以及PVE前后的脾脏体积。

在可使用细胞内对比剂MRI的病例中，测量PVE前后左肝叶和右肝叶的信号强度。放置直径为10 mm的感兴趣区（ROI），确保仅包括肝实质并排除大血管。

对PVE后CT扫描进行定性评估，以判断栓塞肝叶是否存在动脉性充血（是/否）。其他记录的参数包括肿瘤类型、PVE所用栓塞剂（液体 vs. 颗粒和弹簧圈）、PVE侧别（左/右）、是否存在胆汁淤积（是/否）、是否行手术切除（是/否）、肥大时间（天）（定义为PVE与术前对照CT之间的间隔，或在6例中为原位劈裂前）、切除后重症监护病房（ICU）住院时间、术后总住院时间以及PVE相关并发症的发生情况。

所有参数均就其对外侧肝叶（FLR）生长的影响进行了分析。动脉性过度灌注定义为动脉期栓塞肝叶的肝实质强化程度高于FLR。动脉期于对比剂注射后20秒采集。胆汁淤积定义为肝叶或段肝内胆管扩张。FLR生长定义为切除后原位保留肝叶体积的增加，通过PVE前和PVE后影像测量，并以相对[%]或绝对[ml]生长量表示。在左侧PVE的病例中，栓塞左叶，FLR位于右侧。

门静脉栓塞

所有PVE操作均使用平板血管造影系统（Azurion Clarity IQ，Philips Healthcare，Best，荷兰）完成。超声识别门静脉分支及必要时肝静脉后，建立无菌条件。以利多卡因局部麻醉后，在超声引导下穿刺一段门静脉分支。引入0.014英寸导丝，随后放置NEFF套件（Cook Medical，Bloomington，Illinois，美国）。随后，推进4F反弯导管（SIM或SOS）。

以正位及必要时斜位投照进行概览血管造影。确认门静脉解剖后，使用颗粒（500–900 µm）和弹簧圈（Azur HydroCoils 0.035，Terumo，Tokyo，日本）或由Histoacryl（B. Braun，Melsungen，德国）与Lipiodol（Guerbet，Villepinte，法国）按1：7比例混合而成的液体栓塞剂，在透视引导下对右侧或左侧门静脉进行栓塞（图2）。栓塞材料（颗粒/弹簧圈 versus 胶）的选择基于介入医师的偏好和材料可得性，而非患者相关因素。

栓塞完成后，使用Gelfoam（Pfizer，New York City，NY，美国）或残留Histoacryl封闭穿刺道。当进行肝静脉闭塞时，在超声引导下使用NEFF套件经肝穿刺途径经皮穿刺相应静脉。将血管封堵器（Abbott，Chicago，Illinois，美国）置于距下腔静脉1–2 cm近端处闭塞该静脉，随后在导管回撤过程中以Histoacryl–Lipiodol混合物（1：2）进行栓塞。

操作结束时，患者至少监测30分钟后方转运至病房。若无并发症，患者于次日出院。

终点

主要终点为相对于介入前肝叶体积的相对FLR生长[%]和绝对FLR生长[ml]。次要终点包括影像学标志物，如脾脏体积变化[ml/%]、全肝体积、血管直径、肝胆期信号强度以及栓塞肝叶内动脉性过度灌注的存在。

统计分析

所有统计分析均使用SPSS Statistics 29版（IBM，Armonk，NY，USA）进行。连续变量的正态性通过Shapiro–Wilk检验以及直方图和Q–Q图的目视检查进行评估。正态分布的连续变量以均值±标准差（SD）表示；非正态分布的变量以中位数（四分位距，IQR）表示。分类变量以计数和百分比表示。

对于连续变量的组间比较，正态分布数据使用独立样本t检验，非正态分布数据使用Mann–Whitney U检验。对于两组以上比较，采用单因素方差分析（正态分布）或Kruskal–Wallis检验（非正态分布）。对于配对干预前后比较，正态分布差值使用配对t检验，非正态分布差值使用Wilcoxon符号秩检验。连续/有序变量之间的关联使用Spearman秩相关系数（ρ）评估。双侧p值< 0.05被认为具有统计学意义。

为确定相对FLR增长（%）的独立预测因素，拟合了多变量线性回归模型。因变量为相对FLR增长，以相对于干预前FLR容积的百分比变化表示。同时输入的独立变量为LVD（是/否）、肥大时间（天）、基线FLR容积（mL）、胆汁淤积分类、既往化疗（是/否）和栓塞剂。模型假设通过残差诊断（残差的正态性和方差齐性）和多重共线性检验（方差膨胀因子，VIF）进行评估。回归结果以非标准化系数（B）及95%置信区间（CI）和p值报告。

支持本研究结果的衍生数据可应通讯作者（S.E.）的合理要求提供。

结果

研究队列

共有122例患者接受了PVE。24例患者因影像数据缺失被排除，剩余98例患者纳入分析。2例患者患有肝硬化，分类为Child–Pugh A级。7例患者患有肝纤维化。5例患者患有显著肝脂肪变性（> 5%）。

在98例患者中，45例曾接受过既往治疗。38例患者在纳入前接受过化疗。22例患者（13例CCC，8例CRLM，1例HCC）在PVE前接受过肝切除术。在8例患者（4例CCC和4例CRLM）中，既往切除是在未来肝剩余（FLR）侧进行的。在其余患者中，切除是在随后PVE侧进行的。

PVE在91例患者中于右侧进行，在7例患者中于左侧进行。在98例接受PVE的患者中，82例随后接受了肝切除术。6例患者因FLR增长不足需要额外的原位分割（ALPPS手术）。在其余16例患者中，由于肝外肿瘤表现或肿瘤累及FLR，无法进行肝切除术。

未来肝剩余的肝脏容积和增长

平均肥大时间（PVE与切除前最近一次影像学检查之间的间隔）为38.8 ± 24.2天（范围，14–63天）。PVE前后平均总肝容积分别为2002.9 ± 669.2 ml和1967.7 ± 661.2 ml，无显著差异（p = 0.26）。

平均FLR体积从PVE前的628.9 ± 256.2 ml显著增加至PVE后的979.6 ± 313.8 ml（p < 0.001）。平均FLR增长量为350.7 ± 275.3 ml，相当于相对增加35.6 ± 22.2%。

栓塞肝叶的平均体积从PVE前的1274.2 ± 470.1 ml减小至PVE后的1029.1 ± 435.4 ml，平均体积减少量为245.1 ± 452.1 ml（19.3 ± 6.1%；p < 0.001）。详细的肝脏、FLR及栓塞肝叶体积见表2。

肝静脉剥夺

在除PVE外还接受LVD的患者中（n = 10；均为右侧PVE，使用胶水并同期行右肝静脉闭塞），平均FLR增长量为422 ± 97 ml（61.3 ± 23.1%），显著大于仅接受PVE治疗的患者（p < 0.001）。

栓塞剂的影响

88例患者接受了不伴LVD的PVE。其中，56例患者使用液体栓塞剂（胶水）治疗，32例患者使用颗粒和弹簧圈治疗。使用颗粒和弹簧圈及使用液体栓塞剂行PVE后的平均FLR增长量分别为381.1 ± 287.5和394.4 ± 272.5 ml，差异无统计学意义（p = 0.11）（表3）。

介入后MRI上的动脉性充血灌注与肝脏信号强度

介入后影像上栓塞肝叶存在动脉性充血灌注（图3）与FLR增长之间观察到中度相关性（R = 0.39；p = 0.036）。

37例病例在PVE前后使用肝脏特异性对比剂行MRI检查。PVE前后FLR与栓塞肝叶在肝胆期的平均信号强度差异均无统计学意义（FLR：140 ± 102 vs. 136 ± 94 AU；栓塞肝叶：133 ± 94 vs. 129 ± 96 任意单位；所有比较p = 0.061）。

肝脏相关因素的影响

2例患者患有Child–Pugh A级肝硬化，7例患者有轻度肝纤维化。两种情况对FLR增长均无统计学显著影响（p = 0.076）；然而，在肝硬化患者中观察到FLR增长减少的趋势（补充图1）。

在双侧胆汁淤积（n = 6）或胆汁淤积累及FLR（n = 5）的患者中，FLR增长显著低于无胆汁淤积的患者（p < 0.001）。相反，仅有栓塞肝叶胆汁淤积的患者（n = 40），通常FLR侧行胆管支架置入，其FLR增长显著大于无胆汁淤积的患者（p = 0.038）（表4）。所有栓塞肝叶均未行引流。未观察到胆管炎。

肿瘤类型与FLR增长之间未发现显著关联（p = 0.11）。

脾脏体积与静脉直径

脾脏体积从PVE前的271.3 ± 118.5 ml显著增加至PVE后的311.9 ± 146.5 ml（p < 0.001）。PVE前后门静脉（p = 0.09）、脾静脉（p = 0.06）或肠系膜上静脉（p = 0.08）直径分别均未观察到显著差异。静脉直径与FLR增长之间的相关性较弱（R = 0.02–0.18）。相对脾脏增长与相对FLR增长之间呈弱但统计学显著的正相关（Spearman's ρ = 0.24，p = 0.03）。

肝切除术后重症监护室及住院时间

肝切除术后重症监护室平均住院时间为4 ± 3天，平均总住院时间为24 ± 16天（范围，8–40天）。住院时间与肝脏体积、未来残肝（FLR）增长、栓塞剂、是否行LVD、胆汁淤积的存在、静脉直径或脾脏体积之间均未发现显著关联（分别为p = 0.09、p = 0.06、p = 0.08）。静脉直径与FLR增长之间的相关性较弱（R = 0.02–0.18）。

并发症

两名患者在PVE后出现穿刺部位胆漏，需要放置引流管。一名患者出现包膜下血肿，未经进一步干预即自行消退。一名患者发生完全性门静脉血栓形成，在后续切除手术中于FLR侧成功再通。

多因素回归

在多因素模型（表5）中，整体回归显著（F = 5.2，p < 0.001），并解释了相对FLR增长的相当大比例方差（R2 = 0.40，校正R2 = 0.36）。LVD与较高的相对FLR增长独立相关（B = + 22.0%，95% CI + 10.5；+ 33.5，p = 0.001）。肥大时间也与相对FLR增长呈正相关（每10天：B = + 5.2%，95% CI + 1.8；+ 8.6，p = 0.003），而基线FLR体积呈负相关（每100 mL：B = − 2.6%，95% CI − 4.8；− 0.4，p = 0.021）。与无胆汁淤积相比，局限于栓塞叶的胆汁淤积与较高的相对FLR增长相关（B = + 8.7%，95% CI + 0.3；+ 17.1，p = 0.043），而累及FLR和/或双侧的胆汁淤积呈负相关（B = − 17.5%，95% CI − 35.8；+ 0.8，p = 0.061）。既往化疗显示出相对FLR增长较低的非显著趋势（B = − 6.2%，95% CI − 13.5；+ 1.1，p = 0.095），栓塞剂（颗粒/弹簧圈 vs 胶）与相对FLR增长无关（B = + 1.1%，95% CI − 5.8；+ 8.0，p = 0.75）。

讨论

在这项纳入98例在大范围肝切除术前接受门静脉栓塞（PVE）患者的单中心回顾性队列研究中，我们识别出若干与未来残肝（FLR）肥大相关的影像学标志物。FLR平均增长率为35.6 ± 22.2%，与此前报道的数值一致[23]。在我们的小型队列中，同期肝静脉剥夺（LVD）与单独PVE相比与显著更大的FLR肥大相关（61.3 ± 23.1%），支持既往描述的联合流入-流出剥夺的再生优势[9, 24]。识别出此前未观察到的关联。观察到PVE后栓塞肝叶存在动脉性过度灌注与更大的FLR肥大之间存在关联。此外，局限于栓塞肝叶的孤立性胆汁淤积与增强的FLR生长相关，而累及FLR的胆汁淤积与受损的肥大相关。记录了PVE后脾脏体积的显著增加。与一些既往报道[6, 7]相反，液体栓塞剂与基于颗粒/弹簧圈的栓塞技术之间未观察到FLR生长的显著差异。总体而言，动脉性过度灌注、同侧胆汁淤积和PVE后脾脏增大作为候选影像学标志物浮现，可用于肝切除前的个体化风险分层和患者选择，尚待进一步验证。

此前未报道的栓塞肝叶动脉性过度灌注与增加的FLR肥大之间的关联可能反映门静脉闭塞后的代偿性动脉流入，但可能涉及其他生物学和血流动力学机制。重要的是，在无动脉性过度灌注的情况下也观察到显著的FLR肥大，强调这一影像学特征应被解释为有利的预后标志物，而非成功再生的先决条件。

有趣的是，我们观察到增加的FLR肥大与局限于栓塞肝叶的孤立性胆汁淤积之间存在显著关联。这一发现此前仅由Chang等[25]作为偶然观察报道。胆汁淤积是公认的萎缩性刺激因素，其细胞机制已由Huang等[26]详细描述。因此，在我们的队列中，影响FLR的胆汁淤积与受损的肥大相关。相反，当局限于栓塞肝叶时，胆汁淤积似乎与代偿性FLR肥大相关。这一矛盾性关联是否可被治疗性利用——例如通过调节胆道引流——仍属推测性，且鉴于各亚组样本量有限，应被视为产生假设性的。

另一个值得注意的观察是，PVE 后术前影像上新发脾大的出现。虽然这一发现此前未曾描述，但其临床相关性仍不确定。鉴于脾脏在门静脉高压中作为内脏血流调节器的既定作用[27]，脾脏增大可能反映栓塞后门静脉压力的急性升高，脾脏作为代偿性储血库发挥作用。观察到的相对脾脏增长与相对 FLR 增长之间的弱正相关进一步支持了这一假说，即 PVE 后脾脏增大反映对门静脉血流重新分布的血流动力学适应程度，因此可能代表 FLR 再生活动的间接标志物。然而，鉴于该关联强度有限，这一发现应谨慎解读，并需要在前瞻性研究中验证。大多数患者未形成静脉侧支，这可能归因于 FLR 保留的肝脏顺应性和再生能力，与伴有慢性门静脉高压的肝硬化肝脏形成对比。临床研究中的直接测量已显示 PVE 后门静脉压力升高。例如，在一个接受大范围肝切除术前 PVE 的患者队列中，门静脉压力中位数从 PVE 前的 15（范围 9–24）升高至 PVE 后的 19 mm Hg（范围 10–27）。同样，肝静脉压力梯度从 PVE 后的中位数 5（范围 0–12）升高至 8 mm Hg（范围 0–14）。这些血流动力学变化已被证明与未来肝残体肥大的程度相关，PVE 后较高的压力梯度预测肥大反应受损[28]。在此意义上，脾脏增大可能反映压力反应的程度——根据所引研究——该压力反应也与 FLR 随后的肥大表现相关。

尽管由于样本量有限而未达到统计学显著性，但在肝硬化或晚期纤维化患者中观察到的 FLR 肥大减少趋势与慢性病变肝实质再生能力既定的降低相一致[29]。这一发现进一步强调了根据基线肝脏质量、功能储备和既往肿瘤治疗来定制术前促肥大策略的重要性。

约15%的患者未进行手术切除，完全是由于间期肿瘤进展所致。文献1中报道了高达20%的类似未切除率。影响因素包括未来残肝（FLR）肥大不足、高胆红素血症、既往全身化疗以及肥大间期内的肿瘤学进展[30, 31]。然而，由于本研究的回顾性性质，切除与未切除患者之间的基线差异不能完全排除。然而，这些观察结果提出了一个问题：与较慢肥大相关的“时间检验”策略——如钇-90放射性栓塞后所观察到的——是否可能有助于改善肿瘤学选择，而非更快的体积增长[32]。尽管如此，该方法仍缺乏充分验证，并存在固有风险，包括肿瘤进展和栓塞肝叶内脓肿形成[33]，这可能妨碍根治性切除。总之，这些考虑凸显了在接受肥大诱导操作的患者中，需要可靠的再生能力和肿瘤学结局预测指标。

我们队列的总体并发症发生率为3%，包括两例胆漏和一例包膜下血肿，后者未经进一步干预即自行消退。该发生率与CIRSE指南[34]中报告的约2.5%的预期并发症发生率一致，该指南将包膜血肿、动静脉分流、假性动脉瘤、胆管炎和血栓形成列为最常见的操作相关并发症。

应承认若干局限性。回顾性、单中心设计和单阅片者图像评估限制了普遍性并妨碍因果推断。此外，不足10%的患者接受了联合肝静脉剥夺，限制了亚组分析的统计效能。接受LVD（n = 10）和左侧PVE（n = 7）的患者数量相对较少，限制了亚组分析的稳健性。使用CT和MRI两种方式进行体积评估可能引入测量变异性。但已注意确保每位患者的干预前和干预后随访使用相同的成像方式。已知肝硬度、功能储备、门静脉压力和肿瘤生物学等相关混杂因素会影响FLR再生和肿瘤学结局。这些参数应纳入未来前瞻性研究，以优化患者选择和操作决策。

总之，PVE是一种安全有效的诱导FLR肥大的技术。本研究中识别的影像学特征——包括动脉过度灌注、同侧胆汁淤积和脾脏增大——与再生反应相关，可能提供早期预后信息，而潜在实质性疾病似乎限制肥大能力。这些发现可能有助于优化患者选择，值得前瞻性验证，尽管在这些参数纳入临床决策算法之前需要多中心验证。

补充信息

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