儿童内分泌疾病：腹腔内影像表现与适宜成像方法综述

引言

儿科内分泌科医生专注于诊断和治疗影响婴儿、儿童和青少年生长、青春期和代谢的激素紊乱。评估垂体、甲状腺、肾上腺和生殖道的异常通常依赖于诊断性影像学和儿科放射科医生的会诊。特别是腹盆腔影像学检查，可能需要对肾上腺和生殖道进行评估。肾上腺异常包括先天性和新生儿期疾病，如先天性肾上腺皮质增生症。获得性肾上腺疾病如创伤和肿瘤可在任何儿科年龄段被发现，从婴儿期到青春期。儿童生殖道异常可能在出生时即明显，或在儿童期后期或青春期因性早熟或青春期延迟而才被识别。

在本综述中，将描述儿科内分泌学和儿科放射学共同涉及的常见且重要的腹盆腔疾病，重点阐述内分泌学考量以及适当的影像学方法和方案。首先解释新生儿正常肾上腺解剖，随后讨论肾上腺异常，包括先天性肾上腺皮质增生症和肾上腺肿瘤。回顾生殖道胚胎学。此处讨论的生殖系统异常聚焦于解释闭经的疾病实体，包括苗勒管异常、性发育差异和多囊卵巢综合征。提供具有示范性的诊断影像学病例。

肾上腺解剖与影像学

肾上腺是位于肾上间隙的成对结构，由两层不同胚胎学起源的组织构成。最内侧的肾上腺髓质由来自神经嵴的嗜铬细胞形成，产生肾上腺素和去甲肾上腺素[1]，其影响能量供应、心率和代谢率。外层皮质来源于间充质细胞，合成皮质醇、醛固酮和雄激素，这些激素控制代谢、钠水稳态以及对应激和炎症的反应[2]。这些腺体呈倒Y形或V形，体积随时间变化。在胎儿和新生儿中，肾上腺相对于体重的尺寸是成人肾上腺的10至20倍[3]。

在婴儿和小儿童中，肾上腺通过超声易于显示。使用高频线阵探头可对新生儿肾上腺进行最佳评估。在超声上，正常新生儿肾上腺具有特征性的薄高回声核心，周围环绕厚低回声区（图1）。腺体长度迅速减小；在新生儿中，肾上腺长度可达23 mm，至生后6周时减小至最大18 mm[4, 5]。新生儿肾上腺肢体厚度测量小于2.5 mm[5]。主观上，新生儿肾上腺长度约为新生儿肾脏长度的三分之一（图1）[3, 5]。至1岁时，肾上腺在大小和回声性上与成人肾上腺相似，主观长度小于肾脏长度的10%[6]。

在较大儿童中，由于肾上腺体积小且位于腹膜后深部，腹部超声可能无法提供足够的肾上腺解剖细节。此时，使用腹部磁共振成像（MRI）进行肾上腺成像变得合适。标准肾上腺MRI方案总结于表1 [7]。在较大婴儿、学龄儿童和青少年中，正常肾上腺表现为轮廓光滑、T2加权低信号、T1加权等信号，以及肾上腺与邻近腹部器官之间的腹膜后脂肪（图2）。CT成像也可以提供肾上腺的解剖细节。尽管成人CT肾上腺方案可能包括多期成像，但在儿童中应避免此种做法，因为儿科人群对电离辐射效应的担忧更大，且多期CT成像在儿童肾上腺肿块中没有已确立的优势，这将在后文讨论。儿科单期对比增强CT在门静脉期获取 [7]。核放射学检查包括碘标记间碘苄胍（123I-MIBG和131I-MIBG）、18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）-正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）和DOTA-DPhel-Tyr3-奥曲肽（DOTATATE）PET-CT，可能在评估某些肾上腺肿块时具有相关性，本文后文将讨论。

先天性肾上腺增生

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）由肾上腺类固醇生成生物合成途径特异性基因的致病性变异所致[8, 9]。CAH最常见的类型约占病例的95%，在15000例活产中可见1例，由CYP21A2基因突变引起，导致21-羟化酶（21-OH）缺乏[8, 10]。CAH第二常见的类型是11β-羟化酶（11β-OH）缺乏，约在100000例活产中发生1例[10]。其他非常罕见的酶缺陷，如3β-羟类固醇脱氢酶2型（由HSD3B2基因缺陷所致），在100万例活产中发生不足1例[8]。在肾上腺皮质内，21-羟化酶是合成皮质醇和醛固酮的必需酶（图3）。皮质醇生成不足时，下丘脑-垂体轴正常的负反馈环路丧失，导致促肾上腺皮质激素（ACTH）过度生成。这继而导致肾上腺过度刺激，并引起肾上腺雄激素生成过多和肾上腺增生[9]。

由21-OH缺乏所致的CAH有不同的表型，其严重程度依据酶活性水平构成一个谱系[8, 9]。经典型CAH因酶活性严重缺乏或缺失而最为严重。经典型CAH可为失盐型或单纯男性化型，或两种表现兼有。出生后如不及时治疗，皮质醇和盐皮质激素不足可在生后最初几周内危及生命。肾上腺危象表现为低钠血症、高钾血症、低血糖和低血压[8, 9]。治疗包括补充缺乏的皮质醇并纠正代谢紊乱。同时，受经典型CAH影响的46,XX胎儿中所见的男性化效应，是由21-羟化酶作用上游蓄积的类固醇前体所致（图3），如17-羟孕酮（17-OHP）被分流进入肾上腺雄激素生物合成途径，导致高雄激素血症[8, 9]。出生前，受累46,XX胎儿肾上腺雄激素生成过多导致出生时生殖器产前男性化，包括阴蒂增大和大阴唇融合（图4）[8]。尽管46,XX胎儿生殖器男性化可引起对该病的产前怀疑，但受经典型CAH影响的46,XY胎儿通常无此类产前线索；罕见情况下，可能存在肾上腺增大，为诊断提供间接线索[11]。因此，美国对21OH缺乏型CAH实施强制性新生儿筛查。

经典型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的非经典型（较轻型）以肾上腺雄激素过多较晚出现为特征，且在无应激状态下无皮质醇缺乏。其表现因酶活性水平不同而差异很大。在10岁以下儿童中，最常见的临床表现是肾上腺早现[12]。在青春期或成年期，女性可表现为月经不规则、痤疮、多毛或不孕。患有非经典型CAH的男性也可能表现为肾上腺早现和/或线性生长加速，而其他人则未被诊断，因为肾上腺雄激素过多的症状不会促使就医[8, 12]。尽管这些个体在正常情况下通常产生足够的皮质醇，但他们在应激增加期间（如严重疾病、损伤或手术）可能无法产生足够的皮质醇。

CAH中肾上腺的异常增大可能在诊断性影像检查中显而易见。典型的倒Y形通常保留，但腺体将呈弥漫性增大且边缘保持光滑，或呈脑回状形态，其特征为组织折叠类似脑回（图5和图6）[13]。增生的腺体还可能显示更呈点状的回声（图5）[14]。值得注意的是，只有部分CAH患者在诊断性影像上具有可辨认的肾上腺增生。

CAH的治疗需要每日糖皮质激素以及必要时的盐皮质激素替代。重要的是，患者和家属应接受教育，了解在疾病、损伤或手术时需要应激剂量，这需要超生理剂量的糖皮质激素以充分抑制ACTH产生[15]。特别是在治疗不充分的情况下，可能发生中枢性性早熟，因为过多的肾上腺雄激素可使下丘脑-垂体-性腺轴脱敏，触发中枢性青春期的提前激活。这可能需要促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，通过可逆性下调垂体-性腺轴来抑制内源性青春期。CAH患者的管理需要多学科照护，包括内分泌学、遗传学、泌尿学和健康心理学的参与。后者在处理关于自我形象、性取向和性别认同的心理压力问题方面尤其重要，这些问题在CAH患者中发生频率增加[16]。

双能X射线吸收测定法（DEXA）扫描和骨龄X线摄影是用于筛查和/或监测先天性肾上腺皮质增生症（CAH）并发症的其他影像学方法，这些并发症包括雄激素过多导致的骨龄提前，以及在过度治疗或频繁需要应激剂量类固醇的情况下长期大剂量糖皮质激素暴露继发的骨矿物质密度降低[17]。对于接受类固醇治疗的CAH患者，DEXA扫描的时机或频率尚无标准指南。骨密度评估通常用于长期接受超生理剂量糖皮质激素治疗的患者，或长期使用类固醇且发生过非创伤性骨折的患者。儿童骨质疏松症的诊断需要骨矿物质密度Z评分低于−2.0，并且具有非创伤性、临床显著的骨折史，定义为下肢长骨骨折、椎体压缩性骨折或上肢两处或以上长骨骨折[18]。儿科内分泌科医生依赖骨龄评估，努力在肾上腺抑制与避免糖皮质激素过度效应之间建立平衡，以帮助实现满意的身高增长。长期类固醇治疗及其对骨矿化降低的影响可能影响骨龄判读，从而可能使预测身高不准确[19]。

男性经典型先天性肾上腺皮质增生症的一个潜在并发症是睾丸肾上腺残余肿瘤的发生，见于20–40%的此类患者[20]。肾上腺残余是指对促肾上腺皮质激素（ACTH）有反应的类固醇生成细胞集合，在睾丸内生长。睾丸肾上腺残余肿瘤是良性双侧肿块，对未来生育能力具有重要影响。内分泌学会临床实践指南建议从青春期开始进行睾丸超声筛查。关于筛查频率尚无正式指南，但许多专家建议无症状男性每1–2年一次，或有症状患者更频繁检查[10, 21]。

在超声上，这些表现为边界不清的睾丸内低回声和 heterogeneous 肿块，伴有明显富血供。随时间进行的连续超声显示从单个低回声结节进展为多个低回声结节，再进展为睾丸纵隔附近单个融合性肿块（图7）[22]。睾丸肾上腺残余肿瘤逐渐引起生精小管梗阻，导致管周纤维化，并最终通过梗阻性无精子症导致不育[20, 23]。目前尚无预防睾丸肾上腺残余肿瘤的指南；一线治疗是增加糖皮质激素治疗以充分抑制ACTH。手术不被视为与这些肿块相关的不育的治疗方法，应保留用于出现显著疼痛和不适的病例[22, 23]。超声是首选的检测方法，可可靠检测到太小而无法触及的病变。虽然MRI不应作为主要方法，但睾丸肾上腺残余肿瘤可在MRI上显示；与睾丸实质相比，其表现为T2加权序列低信号、T1高信号，边缘清晰[23]。

肾上腺肿块

在儿童中，良性和肿瘤性肾上腺实性病变均可发生。这些异常可能在因腹痛或其他急性表现而进行的腹部影像检查中偶然发现，也可能因婴儿可触及的异常或肾上腺激素分泌过多而被怀疑。儿童的年龄将是建立适当鉴别诊断的主要因素。在本节中，将讨论的儿童良性和恶性肾上腺肿块包括肾上腺皮质肿瘤、嗜铬细胞瘤以及神经母细胞瘤和神经源性肿瘤。值得重要注意的是，肾上腺转移瘤发生于成人，但在儿童中极为罕见。

肾上腺皮质肿瘤

肾上腺皮质肿瘤是来源于肾上腺皮质细胞的肿块，包括腺瘤和癌。这两种实体在组织病理学基础和诊断影像上均难以区分。近期世界卫生组织的建议试图阐明腺瘤与癌之间的鉴别特征[24]。在组织学上，单纯性腺瘤由富含脂质的透明细胞与嗜酸性/致密细胞以不同程度混合组成[24]。肾上腺皮质癌中会出现的明确恶性相关特征，如血管侵犯、局部侵犯邻近结构、肿瘤坏死和核分裂活性增加，在肾上腺皮质腺瘤中不存在[24]。肾上腺腺瘤在儿童中不常见，其特征是组织病理学变异型和功能活性均具有异质性[24]。

肾上腺皮质肿瘤具有已知的儿童双峰年龄分布，在3岁以下和13岁以上的儿童中发病率增加[25]。在儿童中出现时，这些肿瘤几乎总是具有激素活性，从而可以进行及时的实验室检查和诊断影像，这与成人中的情况相反，成人病例中具有激素活性的不到一半[24, 25]。儿童肾上腺皮质肿瘤在女孩中更为常见，最常导致男性化[25]。受累个体可能因雄激素分泌过多而表现为阴毛出现、生长加速和骨骼成熟、阴茎或阴蒂增大、多毛症或痤疮。较少数受累儿童（15%至40%之间）表现为库欣综合征，即糖皮质激素过多状态，表现为高血压、肥胖和线性生长减慢[25–27]。在青春期前患有库欣综合征的儿童中，肾上腺皮质肿瘤是最可能的原因[28]。这些肿瘤在儿童中较少见的临床表现包括因雌激素过多导致的女性化或男性乳房发育，或高醛固酮血症的体征如高血压和低钾血症[26]。肾上腺皮质肿瘤可为散发性，但与体质性遗传异常密切相关，特别是TP53失活突变和IGF2过表达，以及肿瘤易感综合征如Li-Fraumeni综合征和Beckwith-Wiedemann综合征[25, 29]。

目前尚无已发表的影像学标准用于区分儿童肾上腺腺瘤与肾上腺癌。某些用于成人的诊断成像工具，如CT成像上的对比剂廓清阈值和反相位T1加权MRI上的信号丢失，不能可靠地排除儿科病例中的恶性肿瘤[7]。在影像学上，肾上腺腺瘤往往边界清晰且衰减均匀，没有提示淋巴结转移的征象（图8）。MRI可能显示反相位T1加权成像上信号低于同相位，但放射科医生不能依赖这一点来预测组织学诊断[7]。疾病包膜外扩散和淋巴结转移是重要的影像学特征，有助于分期（图9）。在发现肾上腺皮质肿瘤后，使用CT评估肺部是否存在肺转移性疾病是合适的。在一项回顾性研究中，比较了9例儿童肾上腺皮质腺瘤和15例肾上腺皮质癌的诊断影像学表现[30]，显示肾上腺皮质癌更常出现的特征包括体积大（癌的平均最大横径为9.9 cm，而腺瘤平均为4.4 cm）、增强后成像上的不均匀性、瘤内钙化以及诊断时即存在转移性疾病。

儿童肾上腺皮质癌的主要治疗方法是完整手术切除，并在发现淋巴结扩散时进行淋巴结清扫。对于3期和4期疾病，加用化疗[26, 27]。与较低总生存率相关的主要因素是诊断时即存在转移。在非转移性ACC患者中，年龄增长与较低的总生存率相关[25, 27]。手术治疗对良性腺瘤具有治愈作用[25, 27]。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

嗜铬细胞瘤是一种起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，可产生不同水平的儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。副神经节瘤也是一种分泌儿茶酚胺的肿瘤，起源于肾上腺外嗜铬细胞，位于颈部、胸部、腹部或盆腔的交感神经椎旁神经节。根据当前内分泌学会指南，这两种肿瘤统称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGLs）[31]。由于儿茶酚胺分泌，表现症状可包括持续性高血压、头痛、心悸、大量出汗、腹痛、恶心、呕吐、多尿和口渴增加[32, 33]。PPGLs在儿童和青少年中罕见，且很可能与种系突变相关，高达80%的此类肿瘤在患有遗传突变综合征的儿童中被诊断，如多发性内分泌腺瘤病2型（MEN 2）、神经纤维瘤病1型（NF1）、von Hippel–Lindau病和家族性副神经节瘤综合征（RET突变、琥珀酸脱氢酶突变、TMEM127突变、MYC相关因子X突变和NF1）[32, 34]。无症状肿瘤可能因高危人群推荐的年度筛查指南而被发现，其中包括全身MRI[35–37]。与成人相比，PPGLs的恶性在儿科患者中更为常见，尤其是副神经节瘤和就诊时大小超过6 cm的肿瘤[35, 36]。已发表的儿科PPGLs系列记录了儿童恶性率范围为14%至47%[38–41]。已知琥珀酸脱氢酶（SDHB）种系突变赋予儿童转移性疾病的最高风险[42]。将所有PPGLs中的嗜铬细胞瘤分离出来，大多数儿科嗜铬细胞瘤（86–97%）为良性。恶性行为更可靠地通过影像学确定，基于局部侵犯和/或转移的识别，而非使用组织学分析。常见转移部位为淋巴结、骨骼、肝脏和肺部[34, 39]。

与所有儿科肾上腺成像一样，超声通常是初始诊断成像方式，但正常检查并不能排除PPGL的存在。当可视化时，嗜铬细胞瘤通常为肾上腺上区的圆形或椭圆形实性肿块，回声性可变，彩色多普勒显示血管增多[7, 14]。MRI是儿科患者的首选成像方式，并用于癌症易感综合征的筛查，因为它不涉及电离辐射[37]。在MRI上，嗜铬细胞瘤为圆形、边界清晰的肿块，具有显著的T2加权高信号和强烈的对比增强，伴延长 washout 期[7, 14]（图10）。计算机断层扫描（CT）被推荐为较次要的成像方式选择，由于相关的电离辐射风险，尽管CT提供了出色的空间分辨率和评估肺部转移性疾病的能力的优势。在对比增强CT上，嗜铬细胞瘤可能为均匀或不均匀，但通常为后者，归因于瘤内囊性成分和偶发钙化（图10）。

当怀疑存在多灶性疾病或转移性疾病时，核素显像在PPGL病例中具有一定作用。123I-MIBG显像是有用的，因为PPGL肿瘤中的去甲肾上腺素受体可导致MIBG摄取，从而能够在全身单光子发射计算机断层扫描联合CT（SPECT-CT）上识别病灶。123I-MIBG显像对检测儿茶酚胺分泌性肿瘤具有高特异性（84%）；然而，其灵敏度不如使用68 Ga-DOTATATE的PET-CT，后者已被批准用于成人和儿童患者生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤的定位。该技术为检测转移性疾病提供了有用的工具，具有更高的诊断准确性和约96%的优越灵敏度[7, 43]。

儿童良性和恶性PPGL的主要治疗均为手术切除，在良性病例中可达到治愈[35]。值得注意的是，与副神经节瘤相比，嗜铬细胞瘤更容易实现完整手术切除[36]。对于不可切除或转移性疾病，选择包括放射治疗和化学治疗，尽管这些治疗方式在儿童中使用的证据有限[44]。

神经节神经瘤/神经节神经母细胞瘤/神经母细胞瘤

国际神经母细胞瘤病理分类（INPC）描述了四种外周神经母细胞性肿瘤亚型，涵盖从最具侵袭性特征到良性行为的一组谱系：神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤-结节型（GNB-N）、神经节神经母细胞瘤-混合型（GNB-I）和神经节神经瘤[45]。神经节神经母细胞瘤在组织病理学上的特征为富含间质的肿瘤，其中混合有不同比例的神经母细胞和神经节细胞。GNB-N亚型具有更多未成熟成分，并可见肉眼可见的神经母细胞瘤结节[46]。GNB-N肿瘤在评估和预后判断上可按照神经母细胞瘤的方式处理，本文将对此进行讨论。相比之下，由于GNB-I具有成熟的细胞行为，其诊断和管理基本上与神经节神经瘤相同[47, 48]。

神经节神经瘤是良性神经源性肿瘤，由梭形细胞和黏液样基质内的成熟神经节细胞组成。患有该肿瘤的个体可能表现为疼痛或呼吸窘迫，尽管这些肿瘤常常无症状，而是在因无关原因进行的诊断性影像检查中偶然发现[48]。罕见情况下，肿瘤分泌儿茶酚胺可引起潮红、心动过速和高血压[14]。诊断时患者年龄从学龄前至青春期不等（平均年龄7.5岁至8.4岁）[48, 49]。就诊时肿瘤大小通常较大，最大径至少5 cm[7, 49]。超声上，肾上腺上间隙的神经节神经瘤边界清晰，呈实性均匀低回声组织。据报道，35–50%的此类肿块出现钙化，表现为散在点状或分叶状伴声影的强回声[49, 50]。CT和MRI上，这些肿瘤呈圆形或卵圆形，边缘清晰（图11）[49]。CT上肿瘤的衰减取决于基质成分，若存在大量黏液样基质则较低[49]。MRI上，神经节神经瘤表现为均匀T1加权低信号和 heterogeneous T2加权信号强度（图11）。CT和MR图像上的增强后强化在多期图像上随时间进展，并可呈漩涡状或斑片状模式[7, 49]。这些诊断特征归因于黏液样基质与纵横向施万细胞束和胶原纤维交织混合[7]。神经节神经瘤中可见MIBG摄取，这些患者血清和尿液儿茶酚胺代谢物可能阳性[51]。在无转移性疾病的情况下，仅凭影像学无法区分神经节神经瘤与神经节神经母细胞瘤或神经母细胞瘤，尽管弥散加权成像上的弥散不受限支持低细胞度的神经节神经瘤[13, 52]。治疗通常为单纯手术切除，预后极佳[47, 53]。

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体恶性肿瘤，起源于发育中的外周交感神经系统，具体源于发生神经元分化缺陷的原始神经嵴细胞[54–56]。神经母细胞瘤最常见的部位是肾上腺髓质，约占神经母细胞瘤病例的50%，其次是后纵隔，然后为沿交感链的肾上腺外腹腔内部位[57]。神经母细胞瘤主要是一种幼儿癌症，倾向于5岁前发病，诊断时中位年龄为19个月[56]。它是婴儿期最常诊断的癌症，约40%的病例在生后前3个月内诊断[57, 58]。预后差异极大，从自发消退到尽管积极治疗仍发生转移进展不等。值得注意的是，诊断为神经母细胞瘤的婴儿预后显著优于1岁以上儿童[59, 60]。超过该年龄后，5年生存率下降[56–58]。最常见的转移部位包括淋巴结、骨、骨髓、肝和皮肤[56, 57, 61]。

临床症状多样，并因肿瘤的解剖位置而异。无症状患儿在临床检查时可触及腹部肿块，或可表现为便秘、腹胀、腹痛、肿瘤压迫肾血管导致的肾素诱发性高血压，或椎管受累所致的继发症状[57, 61]。一部分神经母细胞瘤和节细胞神经母细胞瘤患儿以副肿瘤综合征起病，最常见的是斜视眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS），在初诊时见于2–4%的病例[62]。OMS以不自主眼动、肌肉抽动和共济失调为特征。该病症的发生推测是由于针对肿瘤抗原产生的自身抗体与正常神经组织发生交叉反应所致[63, 64]。与高危神经母细胞瘤相比，该综合征在低危神经母细胞瘤中更为常见，更具体地见于具有施万细胞间质丰富背景的肿瘤类型[65]。神经母细胞瘤较少见的副肿瘤综合征（见于不到1%的病例）以肿瘤过度产生血管活性肠肽（VIP）为特征，导致大量水样腹泻[66]。

超声是婴幼儿疑似腹腔内肿块初步评估的首选 modality[7]。偶然发现的无症状肾上腺上神经母细胞瘤可能较小。然而，大多数神经母细胞瘤在诊断时体积较大且边界不清，并对邻近结构产生占位效应[58, 67]。如果肿瘤侵犯或侵入肾窦，则将神经母细胞瘤与原发性肾肿瘤相鉴别可能具有挑战性。回声性通常不均匀。实性肿瘤成分呈等回声至强回声，也可能存在低回声至无回声的坏死或囊性成分。粗大钙化见于高比例的神经母细胞瘤中，并产生伴有后方声影的明亮回声（图12）。应尝试确定起源部位，并应判定是否越过中线延伸[57, 68]。神经母细胞瘤倾向于推移或包绕血管，而非侵犯血管。灰阶和彩色多普勒均有助于评估肿瘤与肾血管、腹主动脉和IVC的关系。使用增强CT和/或MRI更容易评估肿瘤与腹腔内血管的关系及其他解剖细节（图12）。这两种横断面检查方法均用于确定肿瘤大小、病变区域范围以及恶性肿瘤的转移播散[68]。肺转移最好通过CT成像评估，而神经母细胞瘤所见的骨转移则通过MRI检测更佳[57]。

神经母细胞瘤的外科和基于诊断影像的分期系统随时间不断演变。2008年，国际神经母细胞瘤风险组分期系统（INRGSS）被开发用于建立手术切除前疾病范围的分期系统[68]，使用影像学定义的危险因素（IDRFs）将局部区域（非转移性）肿瘤分类为L1（无IDRFs）或L2（存在IDRFs）。IDRFs识别肿瘤对局部结构侵袭性生长的影像学替代指标，并已被验证可预测原发性肿瘤的成功切除[59]。转移性疾病定义为INRGSS M期疾病，其中有一个特殊亚类适用于18个月及以下、转移仅限于皮肤、肝脏和/或有限骨髓受累的儿童（MS期，指转移性、特殊）[68]。分子影像也有助于神经母细胞瘤的评估。碘标记MIBG闪烁显像用于检测原发肿瘤，是识别转移部位的首选检查[61, 68–70]。超过90%的神经母细胞瘤具有MIBG摄取[69]。非MIBG摄取性疾病则可使用18F-FDG PET/CT评估播散性疾病[57, 71]。

治疗方案将由所确定的风险水平驱动[71, 72]。儿科内分泌科医生对这些患者的长期管理对于处理治疗的后遗症至关重要[73]。具体而言，腹部放射治疗和QT烷化剂增加性腺功能衰竭的风险，放射性碘-MIBG治疗增加甲状腺功能障碍和结节的风险，肾上腺肿块的手术切除可引起对后续肾上腺功能不全的担忧。这些患者还具有生长障碍和肥胖的升高风险。

生殖系统与内分泌疾病

儿童生殖系统异常通常需要儿科亚专科（包括泌尿外科、妇科和内分泌科）的临床关注。生殖系统的胚胎学发育始于妊娠第六周左右[74]。内生殖器根据同侧性腺产生的局部激素的存在与否而发育，而外生殖器则根据全身性雄激素的存在与否而发育。性腺的分化取决于Y染色体的存在与否[75]。在Y染色体上存在性别决定区的情况下，未分化的性腺发育为睾丸。在缺乏Y染色体的情况下，性腺分化为卵巢。苗勒管抑制因子（MIF），也称为抗苗勒管激素（AMH），是由睾丸内支持细胞分泌的一种糖蛋白，可抑制副中肾管（苗勒管）的发育。胎儿睾丸中间质细胞产生的睾酮使中肾管（沃尔夫管）进一步发育为输精管、附睾和精囊。在46，XX胎儿中，由于缺乏循环雄激素和MIF，沃尔夫管萎缩，而苗勒管持续存在并发育为输卵管、子宫和上段阴道。泌尿道和生殖器的胚胎学发育相互关联，因此肾脏异常如单侧肾缺如常与生殖器异常同时存在[74]。涉及儿科放射学和儿科内分泌学的一些最常见的生殖系统先天性异常和获得性异常与原发性闭经的表现相关，本文将对此进行综述，并讨论适当的诊断影像学和鉴别诊断考虑。

原发性闭经

月经初潮的中位年龄约为12.4岁，并因种族、营养状况和体重而异[76]。月经初潮通常在乳房开始发育（乳房初显）后2年至3年内出现，乳房初显通常发生在10岁左右。育龄女性无子宫出血称为闭经，进一步分为原发性（从未发生过月经）或继发性（既往有规律月经后至少3个月无月经）。原发性闭经严格定义为15岁时或乳房初显后3年仍无月经[76]。这与青春期延迟起病相区别，后者适用于13岁女性伴有原发性闭经且无任何第二性征（包括乳房发育）。原发性闭经的鉴别诊断范围广泛，但最常见可归因于以下四种病因之一：卵巢功能不全或功能障碍、苗勒管结构异常、低促性腺激素性性腺功能减退症或体质性生长和青春期延迟[77, 78]。原发性闭经的评估需要完整的病史和体格检查、尿妊娠试验、血清实验室检查以及盆腔诊断影像学检查，从经腹超声开始（诊断流程见图13）。

经腹盆腔超声的目的是确定子宫是否存在及其大小和形态，并识别卵巢及评估其外观。观察到的子宫和卵巢大小可与已发表的基于年龄的正常值进行比较[79，80]。新生儿子宫纵径长约4 cm，出生至4岁期间子宫尺寸减小，随后在月经初潮前逐年稳定增大[80，81]。婴儿期宫底-宫颈长度比约为1：1，该比值在4岁前逐渐减小，之后逐渐增大，至15岁时接近3：1（图14）[79]。6个月以下婴儿通常可见子宫内膜回声条纹，除此之外在12岁之前或Tanner青春期2期之前可能不明显[79]。新生儿和幼儿卵巢体积约为1 cm3，卵巢体积在婴儿期至15岁之间呈指数增长[79，81，82]。卵巢通常呈圆形或椭圆形，8岁前可见数个直径达7 mm的卵泡；8岁后，单侧卵巢卵泡数超过6个的女性比例增加[82]（图15）。子宫体积和宫体长度已被证明与年龄和青春期分期相关性最佳[80]。

如果经腹盆腔超声未能显示子宫，需考虑苗勒管发育不全和性发育差异（图13），详见下文。当识别到子宫时，子宫内膜的评估很重要[83]。子宫内膜腔被不均匀物质扩张是宫腔积血的诊断性表现，由流出道梗阻所致，如处女膜闭锁、横隔或阴道发育不全（图16）。青春期Tanner 2期之后子宫内膜薄提示缺乏雌激素暴露，而子宫内膜增厚可能提示存在雌激素但慢性无排卵，前提是无子宫或阴道流出道梗阻。经腹超声无法识别卵巢时需警惕性腺发育不全，最常见于Turner综合征，每2，500例活产女婴中约有1例受累[84]。如果超声无法确认内部女性生殖器的存在与否，非增强盆腔MRI是合适的下一步检查（表2）。

苗勒管结构及其评估

正常情况下，至胚胎发育第6周时，成对的苗勒管已形成。在此早期阶段发生中断会导致发育异常，包括子宫、输卵管、宫颈、上段阴道发育不全或发育不良，以及单角子宫[75]。正常形成后，成对管道自尾端向头端融合。该过程发生中断会导致融合异常，如双子宫。子宫胚胎发育的最后阶段是成对管道之间边缘的退化，称为吸收。吸收过程受扰会导致不同类型的子宫阴道隔[75]。美国生殖医学学会将子宫异常分为九种亚型（苗勒管发育不全、宫颈发育不全、单角子宫、双子宫、双角子宫、纵隔子宫、横阴道隔、纵阴道隔和复杂异常）[85]。某些苗勒管异常（尤其是阴道异常）可能见于一个以上类别。建议读者参阅Pfiefer等对该分类的出色总结，其中包括用于诊断和治疗建议的交互式数字工具[85]。

在青少年中，苗勒管异常可通过二维和三维超声以及MRI进行评估[74, 86]。如果初始超声成像怀疑苗勒管异常，患者应接受MRI检查，包括覆盖腹部的大视野冠状面T2加权序列，以显示双侧肾脏（标准MRI方案总结于表2）[87]。斜冠状面和矢状面T2序列对于区分子宫内膜和子宫肌层很重要（图17）。MRI可识别双侧正常卵巢以及子宫和上三分之二阴道的缺如（图17）。

苗勒管发育不全包括一系列解剖学异常，每4,500-5,000名活产女婴中约有1例受累[88]。苗勒管异常中最严重的形式是Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser（MRKH）综合征，其特征为子宫、宫颈和上三分之二阴道发育不全（图17）。由于卵巢功能正常且外生殖器正常，受累女孩通常于青春期因原发性闭经而就诊，第二性征正常[75, 88]。肾发育不全和肾异位是最常见的相关先天性异常[89]。使用MRI时，90%的苗勒管发育不全患者可发现残留苗勒管结构，而通过超声，这些残留苗勒管结构难以判读，尤其是在青春期前[89]。

尽管MRKH综合征可能表现为孤立的泌尿生殖道发育不全（MRKH Ⅰ型），但评估生殖道外异常（MRKH Ⅱ型）十分重要，包括肾脏、骨骼、耳部和心脏异常[90]。在Pittock等人纳入25例MRKH综合征患者的一项系列研究中，作者在其队列中观察到以下异常：单侧肾缺如（28%）、椎体异常（44%）、脊柱侧弯（20%）、非椎体骨骼异常（16%）和心脏异常（16%）[89]。在其他研究中，MRKH背景下肾脏异常的发生率高达40%，可能包括肾缺如、异位肾、融合肾、肾发育不良、旋转不良或重复肾[75, 87]。大多数MRKH病例为散发性；然而，已有报道涉及各种基因突变的家族性病例[90, 91]。

考虑到其他造成流出道梗阻的子宫结构异常，值得提及的是，在多种苗勒管异常构型中，子宫和阴道隔膜可呈横向并造成梗阻[85]。例如，在双子宫及复杂异常的情况下，横向隔膜或非交通性半子宫将导致具有激素反应性子宫内膜的子宫腔被隔离。在此情况下，患者可能出现周期性盆腔疼痛。这些患者应通过MRI评估是否存在梗阻性半阴道及同侧肾缺如（OHVIRA）综合征（也称为Herlin–Werner–Wunderlich综合征）（图18）[91]。治疗为由小儿妇科行手术切除梗阻的半子宫或梗阻性隔膜[87, 92]。

虽然原发性闭经是青少年子宫异常最可能的临床表现，但值得注意是，患有苗勒管异常的青少年发生子宫内膜异位症和盆腔炎性疾病的风险也较高。这些异常的进一步妇科和产科并发症，包括不孕、流产、异位妊娠风险升高、早产和产后出血，可能是与青少年患者及家庭进行咨询讨论时需纳入的额外挑战[75, 85, 92]。

XY性发育差异表现为闭经

对性发育差异（DSD）的完整讨论超出了本综述的范围，但在原发性闭经的鉴别诊断考虑中，46，XY性腺发育不全和雄激素不敏感综合征是相关的。当临床体征和症状提示可能存在卵巢功能不全时，染色体分析是排除Turner综合征和46，XY性腺发育不全的关键诊断性检查[77]。46，XY性腺发育不全的个体将表现为乳房发育缺失或极少、女性外生殖器正常以及原发性闭经。如前所述，男性生殖器的胚胎发育依赖于睾丸激素的产生和有效的雄激素活性。已发现多种基因突变可破坏早期性腺发育或分化，导致睾丸发育失败[93]。取而代之的是，Müllerian结构形成，性腺发育为条索状性腺（该术语指由条索状纤维组织构成的发育不良的性腺），或极少见地发育为卵巢或卵睾。卵睾的超声表现具有两种性腺组织的混合特征，而条索状性腺较小且呈低回声，无卵巢间质或卵泡[94]。在这种情况下，超声和MRI在识别性腺方面存在局限，尽管已有研究表明超声识别发育不良性腺的比例高于MRI[94]。鉴于诊断性影像学在识别腹腔内和发育不良性腺方面的局限性，外科腹腔镜检查是识别46，XY性腺发育不全患者内部性腺的最有效方法[95]。由于腹部或腹股沟性腺内发生恶性肿瘤的风险增加，可在成年之前进行外科性腺切除术[96]。在某些病例中，可推迟切除，并施行性腺至阴唇/阴囊褶的外科移位，以便通过临床检查和超声进行连续监测[94]。鉴于条索状性腺通常体积极小，在预期为条索状性腺的患者中若可见任何相当大小的性腺组织，应怀疑恶性肿瘤[94, 96]。

在46，XY DSD的其他情况中，病因是由于促性腺激素抵抗导致的雄激素产生缺陷或活性缺陷、肾上腺中的类固醇生成酶功能障碍，或雄激素受体缺陷。完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）的患病率为1/25，000，其导致表型正常的女性外生殖器，伴有腹部或未下降的睾丸以及缺乏沃尔夫管结构[78，93]。由于这些个体中睾丸抗苗勒管激素分泌完整，苗勒管通常（但并非总是或完全）退化，导致输卵管、子宫、宫颈和上阴道缺如[97]。远端阴道起源于泌尿生殖窦，表现为阴道袋[77]。诊断性影像学显示无苗勒管结构，尽管可识别腹股沟管内的睾丸（图19）[97]。在CAIS中，可视化的睾丸表现与正常男性相似，特征为椭圆形和均匀、光滑的回声。在一个小型雄激素不敏感综合征病例系列中，超声的常见发现是性腺结节，特征为椭圆形、边界清晰的低回声区域，活检或性腺切除术后被证实为支持细胞错构瘤[98]。

多囊卵巢综合征（PCOS）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的多系统疾病，影响5%–18%的女性，典型表现为闭经、体重增加、胰岛素抵抗、痤疮和多毛[99]。该疾病源于多个相互交叉的因素，包括遗传影响、下丘脑和卵巢功能障碍、雄激素暴露过多以及胰岛素抵抗，使儿科内分泌科医生成为管理的核心环节[99, 100]。诊断标准最近已得到完善[100]。历史上，诊断依赖于临床或实验室证据显示的高雄激素血症、月经周期不规则以及基于超声的多囊卵巢形态[101]。然而，在青少年中，由于正常发育与PCOS临床表现之间存在大量重叠，诊断更具挑战性。例如，月经周期不规则、无排卵和痤疮作为高雄激素血症的表现，都是正常发育中的青少年可能出现的特征，具体取决于青春期阶段。此外，多囊卵巢形态（PCOM），其特征为卵巢体积大于预期（采用≥ 10 mL的阈值）或每切面卵泡数增加（FNPS ≥ 10），在月经初潮后4年评估时，高达三分之一的正常患者中可发现此特征[100, 102]（图20）。因此，国际指南建议在月经初潮后8年内不使用盆腔超声[100, 102]。因此，当前PCOS的诊断标准依赖于临床、实验室和影像学线索的综合，包括排卵功能障碍和高雄激素血症的临床或生化证据[100–102]。促进从青少年医疗向成人医疗的过渡很重要，因为纵向研究表明，青春期持续的高雄激素血症会增加成年期患PCOS的风险[100, 103]。

结论

儿童腹部和盆腔的诊断成像（超声、MRI，有时为CT）用于肾上腺和生殖道异常，在儿科内分泌科医生评估的疑难病例中发挥关键作用。肾上腺肿块病变通常为肿瘤性，其处理依赖于通过解剖学和功能学诊断检查对疾病播散进行仔细评估。先天性肾上腺增生症（CAH）的表现涵盖不同的严重程度谱系，并可在婴儿期或青春期后期发病，需要了解正常与增生肾上腺在不同年龄段的影像表现。睾丸肾上腺残余肿瘤可发生于患有CAH的男性，若不了解这一关联，可能被误诊为其他类型的恶性肿瘤。生殖道异常大多为发育性，由于缺乏预期的青春期变化而在青春期变得明显。青少年女性原发性闭经的临床情景展示了内分泌功能评估的复杂性以及儿科诊断成像在这些病例中的重要性。这些多样的情景凸显了儿科诊断成像在儿童和青少年复杂内分泌及生殖系统疾病综合评估中的重要作用。