负荷心脏MRI对MINOCA的预后价值与风险分层

引言

非阻塞性冠状动脉心肌梗死（MINOCA）的特征是急性心肌梗死（MI），其血管造影显示无阻塞性冠状动脉疾病（狭窄严重程度<50%），且缺乏临床上明显的替代病因（例如，2型MI的全身性原因，如脓毒症、肺栓塞、高血压、心肌炎和心律失常）[1]。在所有急性MI患者中，MINOCA的估计患病率为5%至15%[2–6]。根据2019年美国心脏协会的科学声明，MINOCA由一大组异质性病因引起，包括冠状动脉斑块破裂、冠状动脉痉挛、自发性冠状动脉夹层、冠状动脉栓塞/血栓形成和冠状动脉微血管功能障碍[7]。

当MINOCA的最终诊断仍不确定时，欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐进行心脏MRI检查[8]。心脏MRI可以准确识别心肌水肿、炎症、瘢痕和纤维化的存在、范围和模式，并同时分析心脏结构和功能。此外，定量负荷心脏MRI可以检测微血管功能障碍，表现为负荷心肌灌注储备降低[9, 10]。一项观察性研究表明，心脏MRI可以为74%的MINOCA患者确定最终诊断[11]。

MINOCA的临床结局因潜在病因不同而异[12–14]。MINOCA的预后并不像以前认为的那样良性[15]。最近的一项荟萃分析显示，这些患者的1年死亡率为4.7%（95%置信区间（CI）：2.6–6.9%）[3]。约25%的MINOCA患者在4年内经历了主要不良心血管事件（MACE）[5, 16]。

尽管心脏MRI在MINOCA中的诊断效用已得到认可，但其基于负荷检查结果用于后续风险分层的效用仍未被充分探索。因此，本研究旨在探讨负荷心脏MRI参数在MINOCA中的预后价值，目标是识别可量化的标志物，以完善风险分层并指导这一临床异质性疾病的治疗。

材料与方法

研究设计与人群

本研究设计为一项回顾性、观察性队列研究，旨在评估2021年1月至2023年12月期间入住湘雅二医院、临床诊断为MINOCA并转诊进行心脏MRI评估的患者的预后信息。纳入标准遵循当前美国心脏协会指南[7]，包括以下内容：（1）存在急性MI，定义为心肌肌钙蛋白水平升高或降低超过第99百分位参考上限，并根据MI的第4版通用定义伴有支持性梗死临床证据[17]，以及（2）冠状动脉造影显示无明显冠状动脉阻塞（狭窄严重程度<50%）。本研究经中南大学湘雅二医院伦理委员会批准（LYF2023027），所有参与者均提供了知情同意。

根据指南推荐，所有疑似MINOCA的患者均采用旨在区分缺血性MINOCA与非缺血性机制的诊断算法进行评估[7, 8, 18]。所有患者在急性期均接受了冠状动脉造影，同时还接受了全面心电图检查和经胸超声心动图检查。排除标准如下：（1）因肺栓塞、败血症、心肌挫伤和非缺血性心肌损伤（即心肌炎和Takotsubo心肌病）导致的肌钙蛋白升高；（2）有急性心肌梗死既往史的患者；（3）既往接受过冠状动脉支架植入或血运重建、妊娠；（4）MINOCA患者存在心脏MRI和冠状动脉造影禁忌证；（5）MR图像质量差。心肌炎的诊断依据以下方面考虑：（1）近期前驱感染或自身免疫性疾病史，以及符合心肌炎的临床症状和体征；（2）病毒核酸（如柯萨奇病毒、腺病毒）的实验室证据或病毒抗体滴度显著升高；以及（3）符合Lake Louise标准的心脏MRI表现，最常见为心外膜下或心肌中层晚期钆增强。Takotsubo综合征的诊断依据以下方面考虑：（1）先前的情感、躯体或混合性诱因；（2）超声心动图证实短暂性左心室功能障碍（运动减弱、无运动或运动障碍），表现为心尖部 ballooning 或心室中部、基底部或局灶性室壁运动异常，且区域性室壁运动异常通常超出单一心外膜血管分布范围；以及（3）心脏MRI中无显著晚期钆增强。此外，还审查了所有患者的心电监护记录，以排除心律失常作为心肌损伤的潜在诱因。所有患者均住院并接受指南指导的MINOCA药物治疗。临床数据从医院记录中收集。

中南大学湘雅二医院机构伦理委员会批准了研究方案，所有参与者均提供了书面知情同意。

心脏MRI与图像采集

本研究中的心脏MRI检查在MINOCA非急性期进行。从急性发病到心脏MRI的时间间隔约为1至3个月。部分患者出现了短暂、轻微的副作用，如心悸。在我们的队列中，任何负荷试验期间或之后立即均未发生严重不良事件。

所有参与者均使用3.0-T扫描仪（MAGNETOM Skyra；Siemens Healthineers）和18通道体线圈接受心脏MRI检查。使用心电图根据心率校准静息和负荷状态下的心肌血流量（MBF）测量。采用稳态自由进动预推注技术进行心肌灌注成像，以估算绝对MBF [19]。瑞加诺生（0.4 mg）在10 s内静脉注射，随后用生理盐水冲洗。等待70 s后开始负荷动脉输入函数（AIF）成像，随后注射小剂量AIF推注（0.0075 mmol/kg，根据体重计算），继而用至少20 mL生理盐水冲洗，持续采集共60帧。紧接着在自由呼吸状态下开始负荷心肌灌注采集。约五个基线帧后，以较大剂量注射主推注（0.075 mmol/kg，根据体重计算；更多计算信息请参见网站：https://www.circlecvi.com/qp-protocol/index.html），随后注射至少20 mL生理盐水。连续获得负荷心肌灌注采集共60帧。在随后的10分钟等待期内，进行短轴（SAX）电影成像。10分钟后，在自由呼吸状态下进行静息成像，方案与负荷方案类似。完成静息心肌灌注成像后，采集晚期钆增强（LGE）图像。扫描方案见图1。

心肌灌注成像采用基于快速小角度激发成像序列的饱和恢复序列，以及左心室3个心肌短轴层面（基底段、中间段和心尖段）。扫描参数为：重复时间=2.0 ms；回波时间=1.0 ms；翻转角=10°；视野=320×400 mm；采集矩阵=125×256；层厚=8 mm，层间距=12 mm；时间分辨率=110 ms。

屏气电影成像采用分段平衡稳态自由进动（bSSFP）序列。扫描参数如下：重复时间=3.2 ms；回波时间=1.43 ms；翻转角=44°；时间分辨率=40 ms；视野=320×400 mm；采集矩阵=126×224；层厚=8 mm，间隔2 mm。

二维（2D）LGE采集的标准技术是屏气下分段相位敏感反转恢复（PSIR）和bSSFP序列。扫描参数如下：重复时间=2.8 ms；回波时间=1.3 ms；翻转角=40°；视野=320×400 mm；采集矩阵=125×256。

心脏MR成像分析

所有心脏MR图像均使用商业后处理Circle软件（Circle Cardiovascular Imaging Inc.）进行分析。左心室射血分数（LVEF）、收缩末期容积指数（ESVi）和舒张末期容积指数（EDVi）由两名经验丰富的放射科医师根据电影图像计算。

LGE被定义为高于正常心肌平均信号强度五个标准差的心肌灰度阈值。正常心肌感兴趣区被勾画在远离LGE区域的部位。软件自动计算总强化体积占左心室心肌体积的百分比。收集LGE的存在及模式，若累及室壁厚度>50%则视为透壁性。可诱导性缺血定义为在无LGE区域负荷状态下出现灌注缺损。该评估由放射科医师进行定性评估。

根据美国心脏协会左心室节段分析，心肌被分为16个节段[20]。该软件提供了一个全自动框架，包括模型约束去卷积技术，通过处理时间-信号强度曲线来估算以mL/min/g为单位的逐像素MBF值[19]。软件自动勾画心内膜和心外膜边界，并根据需要进行手动校正。心肌灌注储备（MPR）计算为负荷MBF除以静息MBF[9]。

基于心脏MRI表现，MINOCA分为4种表型：（1）LGE+/可诱导性缺血+：缺血性心内膜下或透壁性LGE模式，伴负荷诱导的灌注缺损；（2）LGE+/可诱导性缺血−：存在LGE但无负荷诱导灌注缺损的证据；（3）LGE−/可诱导性缺血+：无LGE但表现为区域性心肌缺血的病例；（4）LGE−/可诱导性缺血−（心脏MRI正常）：负荷心脏MRI显示无LGE或可诱导性心肌缺血的MINOCA病例。为确保诊断一致性，所有心脏MR图像均交由两名合格放射科医师进行盲法审阅。在意见不一致的情况下，由第三名资深放射科医师裁定作出最终诊断。

研究终点

主要临床终点为主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡率、再发心肌梗死、卒中和心力衰竭。MACE计算时以首次事件为准。次要结局包括MACE的各单独组成部分。全因死亡率指随访期间发生的任何原因导致的死亡。卒中定义为由颅内主要动脉栓塞性或血栓性闭塞所致的缺血性脑梗死。再发心肌梗死和心力衰竭依据最新ESC指南进行诊断[17, 21]。通过查阅电子病历对患者随访至2025年6月30日，并辅以电话随访以确保完整性。

统计分析

采用Shapiro–Wilk检验评估正态分布。符合正态分布的连续变量以均值±标准差描述，非正态分布的连续变量以中位数和四分位间距描述。酌情采用Student t检验、Mann–Whitney U检验、方差分析（ANOVA）或Kruskal–Wallis检验比较组间连续变量。分类数据以绝对值（百分比）表示，酌情采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。临床结局采用Kaplan–Meier法估计，并采用log-rank检验进行比较。失访患者的数据在其末次接触时间进行删失。采用Cox比例风险方法识别MACE的预测因素。预后变量首先采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）算法筛选，随后将筛选出的变量通过前向逐步选择纳入多变量模型，纳入的p值设定为0.05，剔除的p值设定为0.10。根据预测模型得出的中位风险评分，将患者分为高风险组和低风险组。我们使用Schoenfeld残差评估比例风险假设。使用受试者工作特征（ROC）分析得出的截断值将患者分为四组，并采用Kaplan–Meier曲线比较其生存情况。心脏MRI参数测量的可重复性采用组内相关系数（ICC）分析。事后效能分析使用PASS软件（v21.0.3）进行。所有统计分析均使用SPSS 26.0（IBM Corp.）和R（版本4.5.1，The R Project for Statistical Computing）完成。

结果

患者特征

在纳入期间，共有336例初步诊断为MINOCA的个体被转诊接受负荷心脏MRI（图2）。其中，57例被排除，279例纳入最终研究人群。根据心脏MRI表现将患者分为4个亚组：（1）共95例（34.1%）患者为LGE+/诱导性缺血+；（2）共72例（25.8%）患者为LGE+/诱导性缺血−；（3）共69例（24.7%）患者为LGE−/诱导性缺血+；（4）共43例（15.4%）患者为LGE−/诱导性缺血−。整个队列及各亚组的基线临床特征和心脏MRI数据见表1。有和无负荷灌注缺损患者的代表性病例见图3和图4。

研究人群的平均年龄为56.35 ± 10.86岁，女性占队列的55%以上。不同心脏MRI特征亚组之间在年龄、体重指数、性别和主要心血管危险因素方面无统计学显著差异。在95例LGE+/诱导性缺血+患者中，34例表现为透壁性LGE模式，LGE中位数为7.5%，显著高于其他三组。心脏MRI正常组（LGE−/诱导性缺血−）的LVEF、负荷MBF和MPR显著高于其他三组。

此外，我们进行了ROC曲线分析以确定MPR预测心肌灌注缺损的最佳截断值，最佳阈值采用约登指数确定。ROC分析显示MPR的曲线下面积为0.93（95% CI：0.898–0.963）。MPR最佳截断值为2.15，灵敏度为79.1%，特异度为98.2%。

根据心脏MRI表型的结局

中位随访41.0个月（95% CI：40.11–41.89）后，总体全因死亡率为6.1%，复合终点（MACE）在整个队列中的发生率为11.5%。随访期间，LGE+/可诱发缺血+的MINOCA患者MACE发生率显著更高，为18.9%，而LGE−/可诱发缺血−患者为2.3%（表2）。事后效能分析表明，我们的样本量足以检测LGE+/可诱发缺血+组与LGE−/可诱发缺血−组之间MACE的16.6个百分点差异（效能=81.8%，alpha=0.05）。

各组间在全因死亡、再梗死或卒中方面未观察到显著差异（表2）。然而，LGE+/可诱发缺血+的MINOCA患者心力衰竭发生率更高（13.7%），而LGE−/可诱发缺血+患者为8.3%，LGE−/可诱发缺血−患者为1.4%（p=0.003）。MACE和心力衰竭发生的Kaplan–Meier估计见图5。MACE的两两比较结果见补充表S1。

此外，与未发生MACE的患者相比，发生MACE的患者表现出更低的LVEF、降低的负荷MBF和MPR、升高的LVESVi和心肌肌钙蛋白T水平、更大的LGE体积，以及更高的透壁LGE模式患病率（表3）。

心肌灌注储备对预测主要不良心血管事件的增量价值

多因素Cox回归分析显示，晚期钆增强（HR：1.108，95% CI：1.047–1.172，p < 0.001）和心肌灌注储备（HR：0.062，95% CI：0.007–0.524，p = 0.011）被确定为非阻塞性冠状动脉心肌梗死（MINOCA）患者主要不良心血管事件的独立预测因素（表4）。根据使用R软件由多变量Cox模型计算得出的风险评分中位数，将患者分为高风险组和低风险组。Kaplan–Meier生存分析显示，高风险组患者的生存概率低于低风险组（p < 0.001）（图5C）。

根据受试者工作特征（ROC）曲线分析得出的最佳截断值（晚期钆增强为8.39，心肌灌注储备为1.75），将患者分为4组。Kaplan–Meier生存分析表明，晚期钆增强≥ 8.39且心肌灌注储备< 1.75的患者长期主要不良心血管事件风险最高（p < 0.001）（图5D）。关键的是，在晚期钆增强有限（< 8.39）的患者中，心肌灌注储备≥ 1.75者的临床结局显著优于心肌灌注储备< 1.75者（p < 0.001）（补充表S2）。

观察者间和观察者内变异性

心脏磁共振参数的可重复性极好，组内相关系数（ICC）值为0.960–0.999（p < 0.001）（补充表S3）。

讨论

本研究确立了负荷心脏磁共振的预后价值，并通过基于表型的亚组分析证明了其用于非阻塞性冠状动脉心肌梗死患者风险分层的效用。我们的主要发现表明，晚期钆增强和心肌灌注储备均可独立预测临床结局。重要的是，心肌灌注储备通过在晚期钆增强有限的患者中进一步分层风险，提供了增量预后价值。这些结果强调了在非阻塞性冠状动脉心肌梗死的综合管理中，早期将负荷心脏磁共振纳入诊断检查和预后评估的重要性。

我们根据心脏磁共振上是否存在晚期钆增强（LGE）及可诱发性缺血对患者进行分层。这种双表型分类与目前对MINOCA的病理生理学认识相一致，并得到临床证据的支持。MINOCA本质上是一种异质性综合征，涵盖多种潜在病因。MINOCA中心肌损伤的主要机制为缺血性[22]。LGE成像是组织表征的敏感工具。LGE的特定模式和分布有助于区分缺血性与非缺血性MINOCA[23]。此外，冠状动脉微血管功能障碍涉及内皮和血管平滑肌细胞功能障碍所致的功能和结构异常，在相当比例的MINOCA患者中普遍存在[7]。Mauricio等[24]发现，异常负荷灌注仅在75%的病例中与心肌瘢痕位置相匹配。在我们的研究人群中，我们识别出存在负荷灌注异常但无LGE的患者。在本研究中，我们进一步确定了预测负荷诱导灌注缺损的MPR诊断阈值为≤ 2.15，曲线下面积为0.93，敏感性为79.1%，特异性为98.2%。该阈值与既往研究相似，既往研究表明MPR值≤ 2.19可可靠识别心绞痛合并非阻塞性冠状动脉疾病患者的冠状动脉微血管功能障碍[25]。该分类框架有助于根据潜在病因区分MINOCA亚型，为风险分层和指导个体化治疗奠定基础。

随访期间，队列中3.6%的患者发生复发性心肌梗死。LGE−/可诱发性缺血+组的再梗死发生率在数值上高于LGE+/可诱发性缺血−组，尽管该差异未达到统计学显著性。这一观察结果可能归因于更严重的冠状动脉微血管功能障碍，其特征为更低的MPR。MINOCA最常见的微血管病因是与血栓栓塞或微血管痉挛相关的冠状动脉微循环闭塞[26]。近期研究报告，约半数MINOCA后再梗死患者出现冠状动脉狭窄进展[27, 28]。此外，约16–31%的MINOCA患者发生微血管痉挛[29–31]。在一个40例女性MINOCA患者队列中，63%在心脏磁共振上表现出负荷诱导的灌注异常，可能提示存在弥漫性微血管病变[24]。这些发现表明，冠状动脉微血管功能障碍正逐渐成为MINOCA的主要原因，并可能影响临床结局。MINOCA患者的微血管功能障碍可诱发负荷诱导的心肌低灌注，导致心肌缺血，从而升高再梗死和MACE的风险。

在我们的研究中，LGE和MPR均独立成为结局的强预测因子。LGE的存在及透壁模式与全因死亡和MACE增加相关，如既往报道[23, 25, 26]。我们的发现与既往分析一致，既往分析确立使用心脏磁共振测量的MPR降低与不良结局独立相关[32]。

本研究进一步证明了MPR在MINOCA患者中的增量预测价值。广泛LGE但MPR保留的患者预后相对较好，而LGE局限但MPR受损的患者MACE发生率较高。这些观察结果进一步证实了微血管功能障碍是MINOCA的潜在机制之一，并与不良心血管结局相关[33–35]。Reynolds等[36]发现，在116例女性MINOCA患者中，24例心脏磁共振显示区域损伤但无LGE的患者中有19例通过冠状动脉光学相干断层扫描确定了罪犯病变。这一发现可以用无结构性心肌损伤的功能性微血管功能障碍来解释，或用缺血性损伤持续时间较短来解释，后者导致较少的细胞坏死，因此无可检测的钆蓄积。严重MPR受损反映微血管功能障碍。在LGE局限但MPR降低的病例中，持续性微血管功能障碍可促发反复缺血、心肌顿抑及最终疾病进展，进而导致不良结局。

我们基于LGE和可诱发性缺血的分类策略与Bergamaschi等[37]采用的方法不同，后者使用了LGE和异常映射。分组方法的差异源于本研究中纳入的MINOCA患者是在非急性期接受评估的。对于此类患者，映射技术在检测早期心肌水肿方面的效力降低。

局限性

本研究存在若干需要关注的局限性。首先，回顾性单中心设计具有固有局限性，如选择偏倚和未测量的混杂因素，可能限制研究结果的普适性。尽管样本量足以进行LGE+/可诱发性缺血+组与LGE−/可诱发性缺血−组之间的比较，但对于其他亚组分析可能仍存在统计效能不足。其次，我们未进行额外的有创斑块成像（如光学相干断层扫描或血管内超声）或功能检查，因为这些技术费用高、有操作风险且耗时。第三，本研究中的总MPR值是在整个心肌范围内整体计算的，纳入瘢痕区域可能部分削弱所测得的MPR值。此外，本研究得出的MPR阈值可能不适用于使用不同成像系统的情况，不应直接外推至其他方案。最后，该研究未考虑药物治疗或手术治疗方法的差异。治疗依从性、治疗管理强度或药物使用方面的细微差异可能影响事件风险。未来研究应侧重于分析这些治疗差异对结局的影响，因为它们是可能对预后产生重大影响的潜在混杂因素。

结论

我们的研究表明，通过负荷心脏磁共振（MRI）定量检测的晚期钆增强（LGE）和心肌灌注储备（MPR）均能为MINOCA的风险分层提供关键的预后信息。即使LGE受限，MPR仍通过区分患者结局提供了独立的预后价值，证实了心肌微血管功能障碍的关键作用。我们的发现可能提供一个初步框架，有望有助于识别高危MINOCA患者并指导未来治疗策略的研究。

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