AI冠状动脉斑块定量在CCTA复查中的高重复性

引言

心脏计算机断层扫描血管造影（CCTA）因在识别斑块方面具有高敏感性，是疑似动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（CAD）诊断评估的基石[1]。然而，并非所有斑块都相同。新型人工智能（AI）赋能软件可通过量化总斑块（TP）体积及其亚组成分——包括钙化斑块（CP）、非钙化斑块（NCP）和低密度NCP（LD-NCP）——来评估CAD负荷[2]。

CP被认为稳定，据报道，高密度CP（通常定义为CT衰减≥1000亨氏单位[HU]）体积越高，心肌梗死（MI）风险越低[3]。相反，NCP尤其是LD-NCP与MI风险增加相关[4]。

定性高风险斑块特征的临床报告依赖于阅片者，且有证据表明存在显著的阅片者间差异[5]。对高风险LD-NCP的定量评估可能比目前广泛实践的定性评估更具可重复性和临床可操作性。

他汀类药物治疗和PCSK9抑制剂已被证明可促进CP增加，同时NCP减少[6, 7]。连续定量斑块采集有可能通过识别斑块组成随时间的变化，帮助监测和指导这些药物治疗干预。然而，纵向斑块变化的评估依赖于CCTA斑块测量的可靠性。

据报道，对重复CCTA扫描进行盲法定量斑块评估的可重复性存在显著变异性[8, 9]。为应对这一挑战，近期一篇专家共识论文提出了一种新的连续定量CCTA采集方法，即并排评估连续扫描以判定斑块分布的变化[10]。

在本研究中，我们旨在使用最新一代AI赋能软件和所提出的并排方法，评估连续扫描之间斑块体积采集的固有变异性。作为次要目的，我们还检验了扫描特异性vs预定义（固定）HU阈值用于斑块判定的精确性。

材料与方法

本回顾性研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并完全获得约翰斯·霍普金斯大学和西达赛奈医学中心机构审查委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意。

参与者

回顾性纳入30名参与者，依据为在短时间间隔内具有可用的系列CCTA扫描，用于评估冠状动脉斑块定量的扫描-再扫描可重复性。19名参与者（平均年龄52 ± 6岁）在约翰霍普金斯大学于100天内接受了系列扫描，中位时间15天（四分位距[IQR] 6–38），11名参与者（平均年龄71 ± 12岁）在雪松-西奈医学中心作为其临床常规的一部分于同一天接受了系列扫描。约翰霍普金斯大学的扫描间隔被假定为足够短，以防止任何显著的斑块体积变化。在雪松-西奈医学中心入组的患者因第一次扫描中一个或多个节段存在图像伪影而接受第二次扫描；这些通常为错位伪影，不影响斑块体积采集。图像质量下降的冠状动脉节段被排除在定量斑块体积的扫描-再扫描分析之外。所有参与者均未接受过既往血运重建。

图像采集与重建

所有参与者均使用双源CT（约翰霍普金斯大学：Siemens Somatom Definition Flash；雪松-西奈医学中心：Siemens Somatom Force）进行扫描，旋转时间为280 ms，准直为2 × 128 × 0.6 mm。

在约翰霍普金斯大学，图像采集时心率< 70次/分的参与者在RR间期的65–75%进行扫描，而心率≥ 70次/分的参与者在RR间期的35–75%进行扫描。参与者未接受常规药物。最初给予10 mL碘对比剂（Visipaque 320 mgl/mL，GE Medical Systems）试验团注，随后进行低剂量图像采集以确定最佳采集时机。随后进行诊断性成像，经肘前静脉以5–6 mL/s的速率给予80–100 mL对比剂。诊断性图像采集的管电压为100或120 kVp（取决于患者体型），管电流为600–800 mA，使用Siemens Care Dose 4D软件将辐射剂量保持在最低水平。图像以0.75 mm层厚、0.50 mm增量使用B26f重建核进行重建。

在雪松-西奈医学中心，心率≥ 70次/分且无β受体阻滞剂禁忌证的患者给予口服和/或静脉美托洛尔以达到心率< 70次/分。扫描前立即给予0.4 mg舌下硝酸甘油喷雾。经肘前静脉注射80–100 mL碘对比剂（Omnipaque 350 mgl/mL，GE Medical Systems），随后给予50 mL生理盐水冲管。诊断性成像通过实时团注跟踪触发，升主动脉感兴趣区域内阈值为100 HU。扫描由成像医师根据心率和RR间期一致性自行决定采用前瞻性触发或螺旋回顾性门控，图像采集范围为心动周期的40%至70%。管电压为120 kVp，管电流为600至800 mA，螺旋采集使用ECG引导的剂量调制。图像以0.50 mm层厚、0.30 mm增量使用BV40重建核进行重建。

所有参与者的重复扫描按照与第一次扫描相同的采集方案进行。

图像分析

冠状动脉斑块采用经人工智能验证的软件（Autoplaque 3.0版）在直径至少2 mm的血管段中按患者对整个冠状动脉树进行评估，包括主血管的分支。在手动定义每根血管的开口和远端后自动生成中心线。 reader 1在所有系列扫描中审查中心线，以确保可读血管的评估一致，并且两次扫描之间具有相似的血管体积。软件自动勾画血管壁和管腔，这两个分割之间的体积差构成冠状动脉斑块体积。分割由读者酌情手动调整，以仅包括真实斑块。

为了准确识别斑块体积的差异，系列扫描在两块高分辨率屏幕上并排分析，从而能够以类似于临床影像实验室实践的方式比较图像。所有系列扫描均由两名在Cedars–Sinai医学中心核心实验室接受培训的经验丰富的读者按照此程序进行评估。 reader 1在定量斑块评估方面有超过三年的经验，reader 2在临床CCTA报告和定量斑块评估方面有超过1.5年的经验。在斑块判定不确定的情况下，读者可以选择咨询第三位经验丰富的读者（超过8年经验）以达成共识决定。对于统计分析，斑块体积取两位读者的平均值，以减少个体偏倚的影响。

CP和NCP的扫描特异性阈值由软件根据升主动脉的对比增强生成，并在冠状动脉树上进行调整[2, 11]。目前尚无建立的方法来生成LD-NCP的扫描特异性阈值，LD-NCP被定义为< 30 HU的斑块。

CP和NCP固定阈值的体积也从相同的分割中导出，预设阈值为CP ≥ 350 HU和NCP −30至350 HU [12]。

读者验证CP定量的默认窗设置包括窗宽约1500和窗位约500。窗设置可由读者酌情更改，以在需要时指导分割的校正。较高的窗宽/窗位通常减少钙化晕染效应，允许更可靠地评估冠状动脉中的钙分布。手动调整分割以避免包含过多的钙化晕染。未更改任何阈值。NCP以默认窗宽465和窗位195进行评估。

统计学

变量分布用Shapiro–Wilk检验进行检验，并在频率直方图中检查。近似正态分布的变量以均值和标准差（SD）报告，而偏态变量以中位数和四分位距（IQR）报告。分类变量以频数和占总人群的比例（%）报告。

主要分析评估了所有亚型（TP、CP、NCP、LD-NCP）中每位患者平均扫描-再扫描斑块体积和斑块负荷采集的可靠性。斑块体积和负荷的差异采用Wilcoxon符号秩检验进行检验。可靠性和可重复性通过组内相关系数（ICC[主分析模型：双向随机，类型：绝对一致性；读者内模型：双向混合]）和可重复性系数（定义为绝对平均差的1.96×标准差）进行评估。报告了TP和斑块亚组分的体积和负荷的Bland–Altman图，以可视化扫描-再扫描评估中的差异。

分析在SPSS，IBM SPSS Statistics版本28.0.1.0（142）和MedCalc版本23.2.7中进行。所有假设均为双侧检验，显著性水平为5%。

结果

参与者特征

全部30名参与者均被纳入（图1），平均年龄为59岁，70%为男性（表1）。在Johns Hopkins入组的参与者比在Cedars–Sinai医学中心招募的参与者更年轻（平均年龄52 vs 71岁，p < 0.001）。

三名参与者的整个RCA被排除，一名参与者的LAD近段因第一次扫描中的运动伪影被排除，无法可靠判定斑块。所有参与者中其余直径≥2 mm的合格节段在两次扫描中均具有足够的图像质量进行斑块定量。没有参与者既往接受过血管成形术或旁路移植术。大多数（60%）患有已知的高胆固醇血症和高血压。

斑块体积和负荷定量报告于表2。扫描1中TP体积中位数为159 mm3（IQR 81–302），扫描2为160 mm3（IQR 79–314），p = 0.405，以NCP为主（扫描1：88 mm3 [IQR 42–143] vs 扫描2：106 mm3 [38–159]，p = 0.465）。扫描1中TP负荷为19%（IQR 12–24），扫描2为18%（IQR 12–24），p = 0.658，扫描1和2中NCP负荷中位数分别为12%（IQR 4–19）vs 10（IQR 5–19），p = 0.478。

来自参与中心的患者在年龄和斑块特征方面存在差异，在Cedars–Sinai医学中心入组、作为临床实践一部分接受扫描的患者与Johns Hopkins的参与者相比，表现出更高的CP体积和更低的NCP体积（补充表1）。

斑块的扫描-再扫描差异

TP、CP和NCP的扫描-再扫描平均体积无统计学显著差异，而LD-NCP体积在两次扫描之间差异具有统计学显著性（4 mm3 [1–6] vs 2 mm3 [0–6]，p = 0.045）。

各读者采集结果报告于补充表2。读者2报告LD-NCP体积（3 mm3 [1–6] vs 2 [0–5]，p = 0.031）、TP负荷（20% [IQR 13–29] vs 17% [IQR 12–28]，p = 0.033）和NCP负荷（14% [IQR 5–22] vs 11% [IQR 4–22]，p = 0.047）存在虽小但具有统计学显著性的扫描-再扫描差异，而读者1报告任何斑块指标均无统计学显著差异。一根血管连续采集的示例图像见图2。

可靠性和可重复性

斑块体积和负荷的重现性指标报告于表3，个体读者数据报告于补充表3。总体而言，在所有斑块成分的扫描-再扫描体积评估中，ICC均表现优异。LD-NCP体积的ICC最低，为0.98（95% CI：0.95–0.99）。TP的ICC为1.00（95% CI：0.99–1.00）。斑块负荷的评估同样显示优异的ICC，呈现相似的模式，LD-NCP负荷最低，为0.96（95% CI：0.91–0.98），而TP负荷的ICC为0.98（95% CI：0.96–0.99）。斑块体积的扫描-再扫描差异描绘于图3所示的Bland–Altman图中，补充图1显示了斑块负荷差异的Bland–Altman图。补充图2显示了体积定量评估者间一致性的Bland–Altman图。

由重复性系数确定的TP体积固有扫描-再扫描变异性为25.5 mm3，TP负荷为2.6%。CP的评估一致性高于NCP。CP和NCP体积的固有变异分别为14.8 mm3和21.7 mm3。CP负荷和NCP负荷的对应值分别为1.3%和2.4%。LD-NCP体积的重复性系数为5.9 mm3，LD-NCP负荷为1.5%。以TP体积标化的CP和NCP体积，通常称为CP或NCP组成，其重复性系数为6.7%。

图4显示了使用扫描特异性阈值和固定阈值评估CP和NCP的Bland–Altman图。尽管平均差异相似，固定阈值表现出更大的变异，表现为更宽的一致性界限（CP：扫描特异性阈值与固定阈值分别为−20.3至19.8 vs −33.1至26.9；NCP：分别为−32.8至28.5 vs −45.1至46.1）。固定阈值的这种更大变异性也反映在更高的重复性系数中。

讨论

本文提出了一个基于人工智能的框架，用于在连续CCTA扫描中以高重现性和高信度评估定量斑块。该方法可能在图像质量良好的选定患者中可行地应用于临床实践。我们进一步提出了由重复性系数确定的阈值，可用于区分斑块体积和负荷的真实生物学变化与采集方法的固有变异。

在我们的研究中，我们利用了最新一代基于人工智能的斑块定量软件，对重复扫描进行并列分析，证明与既往报道相比重现性有所改善。并列分析方法以最大化分割一致性和诊断信度，在医学影像的不同模态中被广泛接受，并且最近在一份学会专家共识文件中被建议作为减少连续CCTA扫描变异性的方法[10, 13, 14]。据我们所知，本研究是首个评估并列分析方法在CCTA斑块定量中信度的研究。它也是首个报告在同一分割上应用扫描特异性阈值和固定阈值所获得的斑块体积信度和重复性指标的研究。

冠状动脉斑块成分提供了超越临床数据和CAD负荷的增量预后信息，强调了可靠评估的重要性[15]。来自CCTA的连续冠状动脉斑块体积定量的可重复性也至关重要，因为CCTA越来越多地被用于客观随访CAD随时间的进展，正如最近一项研究所示，该研究证明了糖尿病患者中较高Lp(a)浓度与低衰减斑块进展之间的关联[16]。连续扫描最好在同一扫描仪上进行，并且图像采集方案应保持一致，因为变化可能影响斑块体积的定量[17]。已知较低的管电压会增加血池内碘对比剂的衰减，这与较高的定量CP体积相关[18]。这种对CP的高估可能部分归因于较低管电压下钙化 blooming 的增加，但也已知NCP衰减随管腔衰减和采集参数而变化[10, 19, 20]。此外，患者特异性因素，如体型，也会影响冠状动脉CTA中的管腔衰减。

在本研究中，参与中心使用了碘密度略有不同的不同对比剂，这可能影响了定量的绝对斑块体积，然而，鉴于单个参与者的扫描采集方案一致，这最可能不影响可重复性。管腔充盈与斑块体积之间的相互作用可以通过使用根据血池衰减调整的扫描特异性斑块阈值来实现可靠的斑块定量来规避，尽管该功能并非所有软件包都可用[11]。

我们表明，用于定量CP和NCP的扫描特异性阈值比固定阈值提供更高的一致性。通过观察Bland–Altman图，很明显，固定阈值下较高的重复性系数和较宽的限界一致性是由导致SD增加的离群值驱动的。尽管固定阈值在大多数情况下似乎提供了可靠的斑块定量，但在少数扫描中产生不一致体积的这种易感性将有利于在高度重视可重复性时采用扫描特异性阈值。

LD-NCP是唯一在连续扫描之间具有统计学显著性差异的斑块成分。尽管有这种较低可重复性的倾向，但据报道LD-NCP具有特别高的预后价值[4]。这是唯一未使用扫描特异性阈值评估的斑块成分，这可能解释这种较大的变异。

我们研究中的高可重复性是在核心实验室由在定量斑块分析方面具有丰富经验的阅片者使用经过验证的人工智能（AI）斑块软件实现的 [21, 22]。既往已有报道称不同厂商产生的斑块体积不同，这强调了由在特定平台上接受过培训的操作者使用同一软件进行扫描-再扫描测量的重要性 [23]。跨厂商的普遍做法是将斑块体积定义为血管壁勾画的分割体积与血管腔分割体积之间的差值 [10]。因此，使用不同平台定量斑块的工作流程总体上是统一的，主要差异在于AI辅助步骤的程度。本研究中所用软件的一个优势是可以推导扫描特异性阈值，这些阈值显然比某些其他厂商提供的固定阈值更具可重复性 [10, 24]。应当注意，扫描特异性阈值不仅提供了更好的可重复性，还已针对血管内超声（IVUS）进行了验证，证明其在不同厂商软件包之间具有稳健性 [21, 25]。

既往审视定量扫描-再扫描斑块指标可重复性的研究报告了较高的重复性系数和较宽的一致性界限，尤其是在非钙化斑块（NCP）体积的评估中 [8, 26, 27]。这些研究均对斑块体积采用盲法评估，揭示了在无法获得基线扫描时高精度定量斑块变化的挑战。相比之下，我们的研究表明，系统性并列分析在系列扫描分析中提供了一致性。这在一定程度上是通过确保系列采集共享相同的血管长度以及将图像质量不可诊断的节段从两次扫描中排除来实现的。

局限性

本研究存在需要说明的局限性。首先，样本量有限，这妨碍了对更广泛斑块体积范围内斑块指标变异的可靠评估。这一局限性与短时间内现有系列增强研究稀缺有关，正如需要汇集两个机构的数据才能达到30名参与者的样本量所表明的那样。

本研究表明使用并列阅片进行系列斑块定量具有高可重复性，但缺乏对照臂，这妨碍了对该方法与其他方法相比的增量获益进行任何评估。然而，我们确实证明了扫描特异性阈值相比固定阈值具有更优的可重复性。

还应指出，并列斑块定量方法比仅定量最新扫描中的斑块并将结果与先前扫描报告进行比较更为耗时。然而，并列实践更符合临床实践，AI辅助的斑块分析使工作流程处于可接受的水平 [22]。

本研究探讨了在同一扫描仪上使用一致扫描方案进行连续采集时斑块体积的可重复性。在真实临床实践中，这种一致性可能难以实现，因为旧扫描仪会随时间升级，患者也会更换地理位置，导致在不同站点使用不同硬件和方案进行连续扫描。因此，未来的科研工作应致力于提高在不一致扫描模式下斑块体积的可重复性。

结论

使用系统性评估方法和借助人工智能斑块软件的扫描特异性衰减阈值，在连续CCTA扫描中对冠状动脉斑块体积和负荷进行了定量，在所有亚成分中均具有高可重复性和可靠性。本研究概述了一种最大化扫描-再扫描测量一致性的工作流程，并提供了参考值，用于从采集方法的固有变异中判断冠状动脉斑块的真正变化。

补充信息

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