胎儿生长受限左、右心室心肌做功指数的系统评价与Meta分析

引言

胎儿生长受限（FGR）是一种影响全球约5–7%妊娠的疾病，是现代产科面临的最重大挑战之一1,2。FGR与不良围产期结局风险的大幅增加相关，包括围产期死亡和广泛的新生儿疾病，如出生窒息、呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎和脑室内出血3,4。尽管产前监测取得了进展，但与FGR相关的围产期发病率仍然高得令人震惊，这凸显了我们在及时识别风险最高的胎儿和优化分娩时机方面持续存在的差距5,6。

FGR的病理生理学复杂，但在大多数情况下，胎盘功能不全是公认的主要潜在机制。这种功能障碍导致慢性缺氧和代谢应激状态7。为应对这些状况，胎儿体内激活了适应性机制，包括血流优先重新分配至重要器官，如脑、心脏和肾上腺8。这种血流动力学代偿虽然最初具有保护作用，但本身可导致胎儿心脏功能和心肌重构的进行性恶化，可能为成年期心血管疾病奠定基础，这与Barker关于成人疾病胎儿起源的假说相一致9,10。

在此背景下，先进的胎儿超声心动图在评估胎儿健康状况中发挥着日益核心的作用。心肌性能指数（MPI），也称为Tei指数，已成为一种有前景的无创评估胎儿整体心脏功能的工具，综合了收缩和舒张性能11。MPI定义为等容收缩时间（ICT）和等容舒张时间（IRT）之和除以射血时间（ET）12。MPI升高通常反映心脏功能恶化，往往由于等容期的延长和/或ET的缩短。MPI的主要优势之一在于其相对独立于心室几何形态和胎儿心率，以及其在标准多普勒超声检查中理论上易于获取13,14。为克服原始技术在可重复性方面的一些局限性，引入了改良版MPI（Mod-MPI），其使用心脏瓣膜开放和关闭的“喀嗒”声作为更精确的时间标志15。

近年来，大量研究探讨了MPI在评估FGR胎儿中的作用，并提示该指数可能在妊娠早期因慢性缺氧和血流动力学应激而发生改变。然而，现有文献在FGR定义、纳入标准和报告结果方面存在相当大的异质性。

本系统评价和荟萃分析的目的是评估诊断为FGR的胎儿与对照之间在左心室和右心室的MPI及其组成参数（ICT、ET、IRT）以及舒张早期与晚期峰值充盈速度比（E/A比值）方面的差异。次要目的是探讨FGR发病时机（早发与晚发）对这些参数的影响。

方法

本系统综述和荟萃分析为前瞻性设计，并按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南16进行实施和报告。本综述的方案已在国际前瞻性系统综述注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD420251075193）。

纳入标准

我们纳入观察性研究，具体为队列研究、病例对照研究或横断面设计的研究，以英文全文文章形式发表。病例为经诊断胎儿患有胎儿生长受限（FGR）或宫内生长受限的孕妇，对照为胎儿健康且生长适宜的孕妇。纳入研究基于既定标准定义FGR，如估计胎儿体重（EFW）< 第10百分位，通常由异常多普勒血流测速或其他基于共识的定义所佐证。纳入研究进行了胎儿超声心动图评估，报告了心肌做功指数（MPI）、其各组成部分（ICT、IRT或ET）和/或E/A比值。所寻求的主要结局为这些参数在左心室和右心室的均值±标准差（SD）值。

排除动物研究、综述文章、社论、致编辑信或病例报告。此外，缺乏对照组的研究以及未以适合荟萃分析的形式报告数据（即未提供均值±标准差或足以估算其的数据）的研究被排除。我们还排除了比较FGR亚型之间而非FGR与对照之间MPI的研究。

信息来源和检索策略

在多个电子数据库中进行了系统且全面的文献检索，包括PubMed/MEDLINE、EMBASE、Scopus、Web of Science和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）。检索从各数据库建库至2025年8月进行，最初无语言限制，尽管最终仅纳入英文全文文章。检索策略采用了医学主题词（MeSH）（或等效词）与关键词的组合，关键词涉及“胎儿生长受限”、“宫内生长受限”、“小于胎龄儿”、“心肌做功指数”、“Tei指数”、“胎儿超声心动图”和“心功能”，以及MPI的各组成部分（ICT、IRT、ET）和E/A比值。为确保全面性，对所有检索到的文章和相关综述文章的参考文献列表进行了人工筛选，以寻找其他可能符合条件的研究。

研究选择和数据提取

研究选择由两名独立评价者（A.S.、I.M.）进行。首先，将所有经文献检索识别的记录的标题和摘要对照预定义的纳入标准进行筛选。随后，检索所有可能相关研究的全文版本，并由相同的两名独立评价者进行详细评估。关于研究纳入的分歧或不确定性通过两名评价者之间的讨论解决，若无法达成共识，则咨询第三名评价者（G.R.）。

研究筛选完成后，由两名评价者（A.S.、I.M.）使用预先试用的标准化数据提取表独立提取数据。该表格记录了关键信息，包括：第一作者、发表年份、研究地点、研究设计、病例数和对照数、进行MPI评估时的孕周范围、FGR的诊断标准以及病例和对照的主要结局数据。数据提取过程中的分歧通过两名评价者讨论或咨询第三名评价者（G.R.）解决。对于数据缺失或报告不明确的研究，我们尝试通过电子邮件联系通讯作者，请求提供原始均值±标准差（SD）值。

对于将连续数据以中位数加四分位距（IQR）、范围或95% CI形式呈现的研究，进行了数据转换以估算均值和SD。这一关键步骤主要参照Wan等17和Luo等18所描述的经证实的方法。具体而言，当可获得中位数、第一四分位数（Q1）、第三四分位数（Q3）和样本量（n）时，均值采用以下公式估算：均值≈（Q1 +（2×中位数）+ Q3）/ 4。相应的SD采用以下公式估算：SD≈（Q3 − Q1）/（2×Φ−1（（0.75n − 0.125）/（n + 0.25））），其中Φ−1表示标准正态累积分布函数的反函数。

偏倚风险评估

每项纳入研究的方法学质量和潜在偏倚由两名评价者（A.S.、I.M.）独立评估。该评估采用基于域的方法，标准改编自评价非随机（观察性）研究的既有框架，如Cochrane非随机干预研究偏倚风险（ROBINS-I）工具，并针对比较胎儿心脏参数研究的具体情境进行了调整19, 20。对每项研究，评估了以下五个关键域。

混杂所致偏倚

该域评估FGR与心脏参数之间的关系可能在多大程度上被同时与FGR和心脏功能相关的其他因素所扭曲。评价者考虑研究是否在设计和分析中识别并适当处理了关键潜在混杂因素。重要混杂因素包括但不限于评估时的孕周、母亲年龄、母亲体重指数、母亲既往存在的内科疾病（如与主要FGR暴露组无关的高血压或糖尿病，以评估对照组是否真正“健康”）以及吸烟状况。评定为低偏倚风险要求明确识别并充分控制（如匹配、分层或多变量调整）主要混杂因素。

参与者选择偏倚

该域关注用于选择病例和对照的方法，以及这些方法是否可能在FGR状态之外引入组间系统性差异。对于病例，标准包括FGR定义的清晰性和一致性以及所招募样本的代表性。对于对照，标准包括从与病例相同的源人群中选择、适合进行比较（如确认胎儿生长适当）以及尽量减少选择偏倚的方法（如适用，连续或随机招募）。

暴露和结局测量偏倚

该领域评估了FGR状态（暴露）判定方式及心脏参数（结局）测量方式的可靠性和有效性。这包括评估FGR诊断是否采用了客观且标准化的标准，MPI测量是否由受过培训的人员使用标准化方案执行，评估者是否对FGR状态设盲（在可行的情况下），以及是否采用了适当方法确保测量的一致性（例如多次读数取平均值、报告组内/组间观察者变异）。

缺失数据导致的偏倚（失访偏倚）

该领域考虑了结局或重要基线变量缺失数据的程度、缺失数据的原因（如有报告）以及分析中如何处理缺失数据。如果缺失数据极少，或采用了适当的统计方法（例如多重插补）处理缺失数据，并有证据表明缺失不太可能与缺失结局或变量的真实值相关，则判定为低偏倚风险。

结果报告偏倚（选择性报告偏倚）

该领域评估了研究仅根据统计显著性或效应方向选择性报告部分发现的可能性。评价者查找是否存在预先指定的分析计划（例如研究方案）、是否报告了所有相关测量的心脏参数（包括那些无统计学显著性的参数），以及方法部分与结果部分之间的一致性。

对于每个领域，根据预先定义的信号问题和标准，判定为低、不清楚或高偏倚风险。两名评价者之间的分歧通过讨论解决直至达成共识。每项研究的总体偏倚风险未进行定量评分；而是在解释荟萃分析结果和规划敏感性分析时，对各领域风险评分的模式进行定性考量。

数据可信度评估

为确保合成证据的完整性，对所有符合条件的研究进行了事后可信度筛查，采用改编自Cochrane妊娠和分娩可信度筛查工具21的标准。我们通过查询Retraction Watch数据库（https://retractiondatabase.org/）和PubMed/MEDLINE，系统筛查了所有纳入研究的通讯作者和第一作者的发表历史，以查找撤稿或关注声明。此外，对于来自同一国家或机构的研究，我们交叉核对了招募时间和医院隶属关系，以排除重叠数据集。因数据完整性问题被标记或作者有因数据不可靠而撤稿记录的研究被排除。

统计分析

采用Review Manager（RevMan）软件（版本5.4；The Cochrane Collaboration，丹麦哥本哈根）进行meta分析。主要汇总统计量为标准化均数差（SMD）及其相应的95%CI。选择SMD作为效应量，以考虑测量尺度的潜在差异以及不同研究中即使评估相同名义心脏指标时心脏参数的固有变异性。由于纳入研究间预期存在临床和方法学异质性，所有汇总分析均采用DerSimonian和Laird提出的随机效应模型22。对于meta分析结果，设定P值<0.05为统计学显著性阈值。

采用Cochran Q检验量化研究间的统计学异质性，P值<0.10被认为提示显著异质性。采用I 2统计量进一步评估汇总估计值总变异中由异质性而非偶然性所致的百分比，其解释如下：< 25%为低异质性；25–50%为中度异质性；> 50%为高异质性23。

为探索异质性的潜在来源并提供更细致的见解，对每个心脏参数进行了预设的亚组分析。这些分析按以下因素分层：（1）心室侧别，比较左心室特异性心脏参数与右心室特异性心脏参数；（2）数据呈现类型，比较原始报告结局为均值±标准差的研究与数据由其他格式转换而来的研究；（3）FGR诊断时的孕龄，比较主要关注早发型FGR（诊断或入组主要发生在妊娠32–34周之前）的研究与主要关注晚发型FGR（诊断或入组主要发生在妊娠32–34周及之后）的研究。第三项亚组分析的孕龄截断值根据各研究报告的人群特征确定。

此外，还进行了敏感性分析，以评估我们的发现相对于FGR诊断标准的稳健性。该分析仅纳入采用Delphi共识1提出的更严格FGR定义（腹围（AC）/估计胎儿体重（EFW）< 第3百分位，或AC/EFW < 第10百分位合并多普勒血流速度异常或胎儿生长缓慢）的全部或部分研究。因此，仅将FGR定义为AC/EFW < 第10百分位的研究被排除在该分析之外。

对每个主要结局指标通过漏斗图的视觉检查来调查发表偏倚，前提是相应的meta分析至少纳入10项研究。当有足够的研究可用时，采用Egger线性回归检验作为漏斗图不对称性的更正式统计学评估24。

结果

研究选择与特征

初步的系统文献检索共获得347条记录（图1）。剔除58条重复记录后，对289条独立记录进行了标题和摘要筛选，并获取22篇全文文章进行详细的资格评估25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46。经全文审查，7篇文章被排除25, 26, 27, 28, 29, 30, 31。该阶段排除的主要原因包括：使用了不合适的对照组或结局比较方法与本荟萃分析的目标不一致26, 28；纳入小于胎龄儿和FGR胎儿的混合人群且未提供 disaggregated 数据30；以及MPI数据主要以Z评分形式报告，导致无法直接提取均值±标准差（SD）值，因为向原作者请求后未能获得原始数据27, 29。此外，Chawengsettakul等25的研究未提供可获取的FGR组MPI数据。最后，经系统性可信度评估后，我们排除了Nassr等31的研究，因为第一作者在其他期刊有撤稿记录，这引发了对数据可靠性的担忧（表S1）。

我们识别出8项来自同一国家（土耳其）的研究36, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 46。对医院隶属关系和招募时间窗的详细评估确认，这些研究涉及不同的患者人群，招募期无重叠。所报告的样本量相对于研究背景被认为是合理的；因此，这些数据集被认为可信并保留在我们的分析中。

因此，15项原始研究符合所有预设的资格标准，被纳入我们的系统综述和荟萃分析32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46。纳入研究的特征总结于表1，详见表S2。

这15项入选研究发表于2010年至2024年间，共同贡献了来自多元化国际FGR队列的数据。所有纳入研究的独立参与者总数为709例FGR胎儿和867例对照。若干研究报告了基于FGR诊断时孕龄（早发型 vs 晚发型）和/或多普勒异常存在的不同亚组数据39, 40, 43, 45。还注意到一些研究使用同一对照组与多个FGR亚组进行比较39, 43。FGR的诊断标准通常以EFW < 第10百分位为中心，在较近期的发表中常结合异常多普勒测速或Delphi共识标准。在Pacheco Silva等34的研究中，FGR定义为EFW < 第10百分位且子宫动脉多普勒结果正常。作者随后将其病例分为两组：EFW < 第3百分位和EFW位于第3至第10百分位之间。在我们的分析中，仅将EFW < 第3百分位的妊娠作为FGR病例纳入。

MPI评估时的孕龄各不相同，从而允许基于FGR发病时间（早发型 vs 晚发型）进行稳健的亚组分析。对于6项以中位数及IQR、范围或95% CI报告数据的研究33, 36, 37, 38, 43, 45，转换为均值±标准差的汇总见表S3。

纳入研究的偏倚风险

采用改编自Cochrane ROBINS-I工具的标准对15项纳入研究各自的偏倚风险进行了评估（图2）。总体而言，偏倚风险在不同研究和不同领域之间存在差异。3项研究32, 43, 46因混杂因素导致的偏倚风险被评为不明确，主要原因是关于潜在混杂因素调整的报告有限。其他研究在该领域的风险被评为低风险。5项研究35, 36, 40, 45, 46在参与者选择方面的偏倚风险被认为是高风险。这通常与FGR定义宽泛（例如EFW < 第10百分位而无强制性多普勒异常）或对照选择方法不明确有关。其他研究在该领域呈现不明确或低风险。在FGR状态和心脏参数测量方面，将数据以中位数报告的研究33, 36, 37, 43, 45的偏倚风险评为高风险。两项研究在该领域也获得不明确或高风险评级，因为它们呈现了多个FGR亚组的数据，这些亚组在我们的荟萃分析中被视为独立的“子研究”，尽管它们共享入组中心和主治医师等基线特征39, 40。所有研究的失访偏倚和报告偏倚均被认为为低风险。

胎儿心肌功能参数的荟萃分析

FGR中的左心室功能

左心室功能参数的荟萃分析显示，与生长适宜的的健康对照胎儿相比，受FGR影响的胎儿存在明显且具有统计学意义的改变。

使用左心室心肌做功指数（LVMPI）对左心室性能进行整体评估，纳入来自19个不同数据集（13项独特研究）的数据，包括639例FGR病例和1035例对照，结果表明FGR组的LVMPI显著更高（SMD，0.85（95% CI，0.53–1.16）；P < 0.00001）（图3a）。该发现表明FGR中左心室性能整体受损。然而，该结果伴随着各贡献研究间的高异质性（I 2 = 88%）。

为探讨这种异质性，进行了亚组分析。按数据呈现类型分层时，原始报告均值 ± 标准差（mean ± SD）值的研究（14个数据集，472例FGR病例，811例对照）得出的合并SMD为0.72（95% CI，0.43–1.01）（I 2 = 80%）（图3a）。对于数据由其他格式转换而来的研究（5个数据集，167例FGR病例，224例对照），合并SMD为1.29（95% CI，0.24–2.33）（I 2 = 95%）。这些亚组之间的差异无统计学意义（P = 0.31）。按FGR发病时间进行的分析也显示亚组间结果一致（P = 0.14）（图S1）。早发型FGR（8个数据集，195例FGR病例，438例对照）与对照组相比，LVMPI显著更高（SMD，1.24（95% CI，0.62–1.86）；I 2 = 90%）。这一模式在晚发型FGR（8个数据集，308例FGR病例，457例对照）中同样体现，其LVMPI与对照组相比也显著升高（SMD，0.69（95% CI，0.30–1.08）；I 2 = 83%）。

在考察LVMPI的各个组成部分时，左心室等容收缩时间（LVICT）在13个不同数据集（10项独立研究）中进行了评估，包括415例FGR病例和561例对照（图3b）。合并数据证实，FGR胎儿表现出显著延长的LVICT（SMD，0.53（95% CI，0.08–0.99）；P = 0.02；I 2 = 91%）。按数据呈现类型进行亚组分析时，原始报告均值 ± 标准差（mean ± SD）值的研究（6个数据集，218例FGR病例，229例对照）得出的合并SMD为1.16（95% CI，0.15–2.17）（I 2 = 96%），而数据经过转换的研究（7个数据集，197例FGR病例，332例对照）显示的SMD较为温和，为0.21（95% CI，−0.07至0.50）（I 2 = 56%）；该亚组差异的P值为0.08。与晚发型FGR（6个数据集，208例FGR病例，257例对照；SMD，0.29（95% CI，−0.18至0.76）；I 2 = 83%）相比，早发型FGR（4个数据集，83例FGR病例，164例对照；SMD，1.92（95% CI，0.16–3.69）；I 2 = 96%）中观察到LVICT延长程度更大的趋势；该亚组差异的P值为0.08（图S2）。

相反，左心室射血时间（LVET）源自11个不同数据集（8项独立研究），包括354例FGR病例和479例对照，发现FGR队列中LVET显著缩短（SMD，−0.56（95% CI，−0.84至−0.29）；P < 0.0001；I 2 = 70%）（图3c）。按数据呈现类型（原始数据 vs 转换数据：SMD，−0.44（95% CI，−0.74至−0.14）vs − 0.72（95% CI，−1.22至−0.23）；P = 0.33）和FGR发病时间（早发型 vs 晚发型：SMD，−0.90（95% CI，−1.53至−0.27）vs − 0.63（95% CI，−0.88至−0.38）；P = 0.42）进行的亚组分析未揭示任何显著差异（图3c和图S3）。

来自13个不同数据集（10项独立研究）的汇总数据，包括415例FGR病例和561例对照，显示FGR胎儿的左心室等容舒张时间（LVIRT）较对照显著且高度显著延长（SMD，2.48（95% CI，1.55–3.41）；P < 0.00001；I 2 = 97%）（图3d）。按数据呈现类型进行的亚组分析未显示显著差异（P = 0.30）：原始报告均值 ± 标准差的研究（10个数据集，342例FGR病例，431例对照）得出的汇总SMD为2.77（95% CI，1.63–3.92）（I 2 = 97%），而使用转换数据的研究（3个数据集，73例FGR病例，130例对照）得出的汇总SMD为1.82（95% CI，0.41–3.22）（I 2 = 93%）。关于FGR发病时机，早发型FGR（4个数据集，71例FGR病例，164例对照；SMD，3.82（95% CI，1.28–6.36）；I 2 = 97%）和晚发型FGR（6个数据集，208例FGR病例，257例对照；SMD，3.37（95% CI，1.72–5.02）；I 2 = 98%）均表现出LVIRT显著延长，亚组间无显著差异（P = 0.77）（图S4）。

相比之下，来自7个数据集的左侧E/A比值，包括241例FGR病例和280例对照，未显示FGR胎儿与健康对照之间的显著差异（SMD，−0.40（95% CI，−0.87至0.07）；P = 0.09；I 2 = 85%）（图S5和图S6）。

FGR中的右心室功能

对右心室参数的评估也提示FGR胎儿存在功能改变，尽管分析所基于的研究较少且常显示高度异质性。

右心室心肌做功指数（RVMPI）由4项研究评估，涉及155例FGR病例和192例对照，显示汇总SMD为1.03（95% CI，−0.30至2.37），未达到总体统计学显著性（P = 0.13；I 2 = 97%）（图4a）。原始报告均值 ± 标准差的3项研究（122例FGR病例，138例对照）显示FGR病例中RVMPI升高更为明显（SMD，1.47（95% CI，−0.26至3.19）；I 2 = 97%），与使用转换数据的单项研究（33例FGR病例，54例对照；SMD，−0.26（95% CI，−0.69至0.18））相比，但亚组间差异未达到显著性（P = 0.06）。按FGR发病时机分层，关于早发型FGR的单项研究（30例FGR病例，46例对照）报告病例中RVMPI显著升高（SMD，2.34（95% CI，1.74–2.94））（图S7）。对于晚发型FGR（2项研究，73例FGR病例，94例对照），汇总SMD为0.97（95% CI，−1.44至3.38）（I 2 = 98%），无统计学显著性。亚组间差异无显著性（P = 0.28）。

三项研究（103例FGR病例，140例对照）的荟萃分析显示，FGR胎儿的右心室等容收缩时间（ICT）呈延长趋势（SMD，0.97（95% CI，−0.02至1.97）；P = 0.06；I² = 92%）（图S8和图S9）。两项原始报告均值±标准差数据的研究显示了更大的效应量（70例FGR病例，86例对照；SMD，1.42（95% CI，0.57–2.27）；I² = 82%），相比之下，唯一一项使用转换数据的研究为（33例FGR病例，54例对照；SMD，0.10（95% CI，−0.33至0.53））；该亚组差异的P值为0.007。

三项研究（122例FGR病例，138例对照）的右心室射血时间（RVET）数据表明，FGR胎儿的RVET呈缩短趋势（SMD，−1.64（95% CI，−3.31至0.03）；P = 0.053；I² = 97%）（图S10和图S11）。两项原始报告均值±标准差数据的研究（82例FGR病例，98例对照；SMD，−1.54（95% CI，−4.32至1.24）；I² = 98%）与唯一一项使用转换数据的研究（40例FGR病例，40例对照；SMD，−1.88（95% CI，−2.41至−1.35））之间未观察到显著差异（P = 0.81）。

三项研究（103例FGR病例，140例对照）评估的右心室等容舒张时间（RVIRT）在FGR胎儿中显著延长（SMD，1.90（95% CI，0.72–3.07）；P = 0.002；I² = 93%）（图4b和图S12）。两项原始报告均值±标准差数据的研究（70例FGR病例，86例对照）得出的SMD为2.46（95% CI，2.04–2.88），大于唯一一项使用转换数据的研究（33例FGR病例，54例对照）的SMD 0.81（95% CI，0.36–1.26）；该亚组差异的P值 < 0.00001。

最后，对于右心室E/A比值，三项研究（103例FGR病例，140例对照）的数据显示FGR胎儿与对照组之间存在差异，尽管仅勉强接近显著性（SMD，0.43（95% CI，−0.002至0.86）；P = 0.051；I² = 63%）（图S13和图S14）。

根据FGR诊断标准进行的敏感性分析

为探讨FGR定义异质性的潜在影响，我们对每项主要结局指标进行了敏感性分析，仅纳入使用更严格FGR诊断标准（AC/EFW < 第3百分位，或AC/EFW < 第10百分位合并多普勒血流速度异常或胎儿生长缓慢）的研究子集。因此，仅纳入10项研究32, 33, 34, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44。该分析证实，与对照组相比，FGR组LVMPI显著更高（SMD，0.76（95% CI，0.43–1.10）；P < 0.00001），FGR组LVICT显著更高（SMD，0.50（95% CI，0.09–0.90）；P = 0.02），FGR组LVIRT显著更高（SMD，1.42（95% CI，0.39–2.46）；P = 0.007），FGR组RVET显著更低（SMD，−2.40（95% CI，−3.47至−1.33）；P < 0.0001），FGR组RVIRT显著更高（SMD，1.90（95% CI，0.72–3.07）；P = 0.002）（图S15–S19）。其他参数未发现显著差异。

发表偏倚

对具有10个或更多数据集的结局，即LVMPI、LVICT、LVET和LVIRT，进行了漏斗图的视觉检查（图S20–S23）。LVMPI（19个数据集）和LVIRT（13个数据集）的漏斗图表现出一定的 asymmetry。Egger线性回归检验显示，LVICT（13个数据集；截距，2.72（95% CI，−1.63至7.07）；P = 0.21）或LVET（11个数据集；截距，−2.57（95% CI，−6.16至1.02）；P = 0.15）无显著不对称。然而，LVMPI（截距，2.45（95% CI，0.24–4.66）；P = 0.033）和LVIRT（截距，9.39（95% CI，3.02–15.76）；P = 0.006）检测到显著不对称，提示这两个参数可能存在发表偏倚或其他小样本研究效应。

讨论

本系统综述和荟萃分析提供了迄今为止关于FGR中双心室心脏功能障碍的最全面的定量证据。通过综合15项研究的数据，我们不仅证明FGR中整体心肌性能受损，而且更重要的是，我们还确定IRT延长是双心室中最稳健和最显著的改变。这一发现使IRT成为FGR中早期舒张功能障碍和心肌能量代谢受损的关键病理生理标志物，与传统的参数相比，可能提供更高的临床敏感性。

我们的主要发现是，与对照组相比，FGR胎儿的LVMPI显著升高（SMD，0.85），这一观察结果在早发性和晚发性FGR表型中一致。这种整体左心室功能的损害与以下认识一致：胎儿心脏在应对FGR特有的慢性缺氧和营养不良环境时，会发生显著的适应性和最终的适应不良性改变 7, 8, 47。研究LVMPI的组成部分可提供更深入的生理学见解。FGR中LVICT显著延长（SMD，0.53），这一效应在早发性与晚发性FGR中更为明显（P = 0.08），提示在更严重形式的FGR中，心室需要更长的时间来克服增加的体循环血管阻力。相反，与对照组相比，FGR胎儿的LVET显著缩短（SMD，−0.56），表明每搏输出量减少或通过增加心率维持心输出量的代偿机制。

观察到的最显著的改变是FGR中LVIRT的大幅延长（SMD，2.48）。心肌松弛受损是舒张功能障碍的标志，在FGR的背景下，这很可能是慢性缺氧和底物剥夺的多因素后果。心肌松弛是一个能量密集型过程，严重依赖三磷酸腺苷（ATP）进行钙再摄取 11, 12。FGR妊娠中已记录的胎儿氧和葡萄糖摄取减少 48，加上胎盘线粒体功能障碍的证据 49，强烈提示心肌生物能量学受损状态。这种能量缺乏将直接损害松弛效率，导致IRT延长。此外，慢性压力负荷过重和缺氧可诱导心肌重构和僵硬度增加，这将进一步在机械层面延迟心室松弛 10, 50。LVIRT延长的幅度和一致性使其成为心脏应激的关键病理生理指标，与整体MPI或动脉多普勒指数相比，可能提供更为直接的心肌受损测量。值得注意的是，常规左室E/A比值在FGR病例与对照之间未显示显著差异，提示MPI各组分，尤其是IRT，是FGR早期舒张期改变更为敏感的标记物。右心室评估虽然基于较少的研究，但也指向FGR中的心脏功能障碍。尽管汇总的RVMPI总体无统计学显著性，但与对照组相比，FGR胎儿的RVIRT显著延长（SMD，1.90），与左侧发现相呼应，表明双心室受累，鉴于FGR中右心室面临的后负荷增加 37，这在生物学上是合理的。

本荟萃分析具有若干优势，如评估了两个心室的MPI组分、纳入了大量研究和参与者（例如LVMPI超过600例FGR病例）以及遵循PRISMA指南并预注册了方案。此外，为降低纳入不可靠数据的风险，我们进行了严格的可信度评估，结果因一名作者撤稿记录的担忧而排除了一项研究。

然而，大多数结局中观察到的固有异质性是一个显著的限制，可能反映了各研究间FGR定义、疾病严重程度和MPI测量技术的差异。部分研究必须将数据从中位数转换为均值，虽然使用了经验证的方法，但可能引入了不精确性，正如亚组分析所提示的，原始数据与转换数据之间SMD的幅度存在差异。偏倚风险评估还发现部分研究在参与者选择、暴露/结局测量和混杂方面存在担忧。因此，在解释这些发现的幅度时应谨慎，尽管效应方向在各项荟萃分析和敏感性分析中保持一致。此外，报告右心室数据的研究数量较少，限制了我们关于右心室参数结论的稳健性。

此外，该分析纳入了采用不同多普勒模态的研究，其中一些通过脉冲波多普勒评估常规心肌性能指数（MPI），另一些则使用组织多普勒成像。这引入了另一层面的方法学变异，因为组织多普勒成像在检测细微心肌功能障碍方面可能具有不同的敏感性。正如Lobmaier等和Peixoto等所强调的，15项研究中所使用的超声设备和特定软件设置的异质性也代表了一个显著的、无法量化的变异来源，可能影响MPI测量并导致我们结果中观察到的高统计异质性51，52。

由显著IRT延长驱动的MPI受损这一一致发现表明，这些超声心动图参数，尤其是LVIRT，作为胎儿生长受限（FGR）临床监测的辅助工具具有相当大的前景。MPI谱显示显著IRT延长，尤其是如果随时间恶化，可能在标准动脉多普勒指标或生物物理评分出现明显变化之前就提示心脏适应能力衰竭。这种“早期预警”能力对于晚发型FGR尤为重要，因为在该类型中，尽管存在潜在的胎儿缺氧，脐动脉多普勒可能仍正常。此类信息可优化风险分层，并有助于就最佳分娩时机做出更个体化的决策。Jain等44的发现通过将MPI受损与不良围产期结局相关联支持了这一点。此外，产前识别心功能障碍可促进对这些高危婴儿的积极新生儿护理和长期心血管随访10，48。

未来研究应聚焦于大型、前瞻性、多中心、纵向研究，采用标准化的FGR定义和MPI测量方案（理想为Mod-MPI 15）。主要目标应是建立MPI以及更具体地针对IRT的胎龄特异性预后阈值，将其与短期和长期不良结局相关联，然后再研究MPI相对于常规多普勒指标的附加预测价值。

总之，本系统综述和荟萃分析提供了全面证据，表明FGR与左心室和右心室心肌性能的显著改变均相关。最一致、统计上最稳健且生物学上最合理的发现是两心室IRT的显著延长，强烈提示早期且显著的舒张功能障碍。这种损害很可能是FGR中慢性不良宫内环境导致心肌能量代谢受损和适应性重构的结果。必须进一步研究以探讨MPI及其组成部分，尤其是IRT，是否代表有价值的无创工具，能够增强我们对FGR胎儿心脏健康的理解和监测。

补充信息

表S1 纳入研究的可信度评估。

表S2 胎儿生长受限（FGR）心肌功能系统综述和荟萃分析中纳入的15项研究的详细特征，包括主要结局数据。

表S3 以其他格式报告数据的研究中转换为均值±标准差的心脏参数值。

图S1–S4 生长受限（FGR）胎儿与对照胎儿左心室心肌做功指数（图S1）、左心室等容收缩时间（图S2）、左心室射血时间（图S3）和左心室等容舒张时间（图S4）的森林图，按FGR发病时间（早发型与晚发型）分层。

图S5和S6 生长受限（FGR）胎儿与对照胎儿左心室E/A比值的森林图，按数据呈现类型（图S5）和FGR发病时间（早发型与晚发型）（图S6）分层。

图S7 生长受限（FGR）胎儿与对照胎儿右心室心肌做功指数的森林图，按FGR发病时间（早发型与晚发型）分层。

图S8和S9 生长受限（FGR）胎儿与对照胎儿右心室等容收缩时间的森林图，按数据呈现类型（图S8）和FGR发病时间（早发型与晚发型）（图S9）分层。

图S10和S11 生长受限（FGR）胎儿与对照胎儿右心室射血时间的森林图，按数据呈现类型（图S10）和FGR发病时间（早发型与晚发型）（图S11）分层。

图S12 生长受限（FGR）胎儿与对照胎儿右心室等容舒张时间的森林图，按FGR发病时间（早发型与晚发型）分层。

图S13和S14 生长受限（FGR）胎儿与对照胎儿右心室E/A比值的森林图，按数据呈现类型（图S13）和FGR发病时间（早发型与晚发型）（图S14）分层。

图S15–S19 左心室心肌做功指数（图S15）、左心室等容收缩时间（图S16）、左心室等容舒张时间（图S17）、右心室射血时间（图S18）和右心室等容舒张时间（图S19）的敏感性分析，仅纳入使用Delphi共识定义诊断胎儿生长受限（FGR）的研究。

图S20–S23 用于评估发表偏倚的漏斗图，分别对应左心室心肌做功指数（图S20）、左心室等容收缩时间（图S21）、左心室射血时间（图S22）和左心室等容舒张时间（图S23）。SE，标准误；SMD，标准化均数差。