影像检出免疫相关不良事件对度伐利尤单抗联合化疗胆道癌患者的预后价值

引言

胆道癌（BTC）是一组异质性恶性肿瘤，包括肝内和肝外胆管癌以及胆囊癌，是一种致死性疾病，据报道其5年生存率分别为28.5%、19.9%和10.8% [1]。手术切除被认为是BTC唯一可能治愈的治疗方法，但大多数BTC患者为晚期癌症，不适合手术切除 [2]。对于晚期或转移性阶段患者，全身化疗是标准治疗 [3]。

近年来，免疫治疗已成为包括BTC在内的多种癌症的一种有前景的治疗方式，度伐利尤单抗或帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）与传统化疗方案联合显示出潜力 [4]。度伐利尤单抗是一种抗程序性死亡配体-1（PD-L1）单克隆抗体，加入吉西他滨和顺铂一线化疗后，在TOPAZ-1试验中被证明可改善总生存期（OS）[4]。此外，帕博利珠单抗是一种抗PD-1免疫检查点抑制剂，在KEYNOTE-966试验中，与安慰剂相比，联合一线化疗可显著改善OS [5]。基于这些结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂作为晚期BTC的首选方案 [6]。

与传统细胞毒性化疗不同，ICI与称为免疫相关不良事件（irAEs）的独特毒性相关。这些事件通常在治疗开始后的最初几个月内出现 [7]。尽管irAEs的病理生理学尚未完全阐明，但推测在易感患者中或存在基础疾病的情况下，ICI可能过度刺激免疫系统并改变宿主稳态，引起过度炎症反应。irAEs范围广泛，几乎涉及每个器官，但主要影响皮肤、消化系统、肺、内分泌腺、神经系统、肾脏、血细胞和肌肉骨骼系统 [8]。诊断影像学，特别是计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），能够检测和表征irAEs [9]。现有证据表明，某些irAEs的发生可能与有利的临床结局相关，如改善的生存率 [10]。然而，在接受ICI联合传统细胞毒性化疗的BTC患者中，影像学检测到的irAEs与治疗结局之间的关系尚未得到充分研究。

因此，本研究旨在评估影像学检查检测到的irAEs在预测接受度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗的BTC患者预后中的潜在作用。

材料与方法

本回顾性观察性队列研究经机构审查委员会批准（批准号：2411-095-1587）。由于研究的回顾性性质，豁免了书面知情同意要求。所有程序均按照世界医学协会《赫尔辛基宣言》中概述的伦理原则进行。

患者

纳入标准如下：（1）年龄超过19岁的患者；（2）组织病理学确诊为胆道癌（BTC）；（3）2017年1月至2024年8月期间在本机构接受度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为不可切除或复发性BTC的一线治疗；（4）具备增强体部CT扫描及完整病历资料（图1）。排除标准为开始度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗后缺乏初始疗效评估。

治疗方案

度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂经静脉给药，以21天为一个周期[11]。度伐利尤单抗（1500 mg）联合或不联合替西木单抗（75 mg）于每周期第1天给药，联合吉西他滨（1000 mg/m2）和顺铂（25 mg/m2），后者于每周期第1天和第8天给药[11]。治疗持续至临床或影像学（依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1）疾病进展，或出现不可接受的毒性，或患者拒绝。

结局评估

所有不良事件（AE），包括免疫相关不良事件（irAE），均依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）第5.0版进行评估。该分级系统将严重程度分为1级至5级，5级表示因AE导致死亡，0级表示无任何症状或异常。irAE定义为疑似具有免疫学机制、需要密切监测并在必要时使用免疫抑制剂（如皮质类固醇或激素替代治疗）进行干预的事件[12]。度伐利尤单抗末次给药后超过30天发生的不良事件不纳入分析[13]。此外，为识别任何提示irAE的影像学表现，所有影像学检查（包括增强多期腹盆腔计算机断层扫描（CT）和胸部CT扫描）均由两名委员会认证的放射科医师（分别具有16年和8年体部影像判读经验）独立审阅，分歧通过共识讨论解决。由于irAE的某些影像学特征（如肺部浸润）可能与其他炎症性疾病（如感染）所致表现相似，因此还结合临床症状和实验室数据来判断irAE相关影像学表现的发生[14–16]。详细的CT图像采集参数见补充材料。

终点指标

主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、治疗反应及治疗期间irAE的发生率。OS计算为度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗首日至死亡或末次随访日期之间的间隔。研究人群的生存数据获取自韩国内政与安全部国家登记数据。数据截止日期为2024年12月1日。PFS定义为从开始度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗至RECIST第1.1版定义的影像学疾病进展或死亡日期的时间。

统计分析

所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics for Windows 29.0版（IBM Corp.）和MedCalc Statistical Software 18.9.1版（MedCalc Software bvba；https://www.medcalc.org；2019）进行。连续变量的正态性使用Shapiro–Wilk检验评估。分类变量以频率（%）表示，正态分布的连续变量和非正态分布的连续变量分别以均值±标准差和中位数及四分位距（IQR）表示。分类变量使用卡方检验进行比较，而连续变量使用Mann–Whitney检验进行比较。进行单因素和多因素Cox比例风险逻辑回归分析，以确定各结局的显著预测因素。单因素分析中所有p值小于0.05的变量均通过逐步选择法纳入多因素分析。Kaplan–Meier法用于估计各结局的累积发生率。评价者间的观察者一致性使用线性加权Kappa统计量评估。Kappa值的解释如下：< 0.20，一致性差；0.21–0.40，一般；0.41–0.60，中等；0.61–0.80，高度一致；0.81–1.00，几乎完全一致。p值< 0.05表示有统计学意义。

结果

患者特征

最初，共识别出68例经组织病理学确诊为BTC并接受度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗的患者。其中，2例患者因治疗开始后缺乏疗效评估而被排除出分析。最终队列包括66例患者（平均年龄±标准差，64.7±9.4岁；范围，35–85岁），其中35例（53.0%）为女性。原发肿瘤类型包括肝内胆管癌（n = 39，59.1%）、肝门部胆管癌（n = 6，9.1%）、远端胆管癌（n = 4，6.1%）和胆囊癌（n = 17，25.8%）。15例患者（22.7%）额外接受了替西木单抗治疗。诊断时，疾病状态为初始不可切除（n = 36，54.5%）或手术切除后复发（n = 30，45.5%）。

影像学检测到的irAE的发生情况

14例患者（21.2%）中识别出irAE的影像学表现（表1）。最常见的表现为肠壁增厚（n = 5），其次为一过性炎性肺结节（n = 4）。在14例影像学检测到irAE的患者中，5例还表现出与irAE相关的临床症状。详细的临床表现及其与影像学表现的相关性见补充表S1和S2。统计分析显示，影像学检测到irAE的患者（n = 14）与未检测到irAE的患者（n = 52）在年龄、性别、原发肿瘤类型、疾病状态、手术史或化疗方案方面均无显著差异（均p > 0.05）（表2）。irAE发生的中位时间为56天（四分位距（IQR），39–83天），85.7%（12/14）的事件发生在治疗开始后的前90天内。

OS的预测因素

在中位随访期16.5个月（四分位距（IQR），9.0–24.0个月；范围，2–81）内，56例（84.8%）患者死亡。死亡原因包括肿瘤进展（n = 26，46.4%）、胆管炎所致脓毒症（n = 15，26.7%）、不明原因（n = 5，8.9%）、消化道出血（n = 3，5.4%）、肺炎（n = 3，5.4%）、肝衰竭（n = 2，3.6%）、肺血栓栓塞症（n = 1，1.8%）和脑梗死（n = 1，1.8%）。整个队列的估计1年、2年和3年OS率分别为59.1%、26.2%和10.4%。在单因素分析中，影像学发现的irAEs的发生（风险比（HR）= 0.41，p = 0.013）和基线血清CA 19-9水平（HR = 1.01，p = 0.009）与OS显著相关（表3）。在多因素分析中，影像学检测到的irAEs的存在（HR = 0.42；95%置信区间（CI），0.21–0.86；p = 0.017）与血清CA 19-9水平一起，仍为OS的独立预测因素。在影像学检查发现irAEs的患者（n = 14）中，开始基于度伐利尤单抗的化疗后的中位OS为23.0个月，而在未发现者（n = 52）中为12.0个月。此外，影像学检测到irAE组的估计1年、2年和3年OS率（分别为92.9%、47.6%和23.8%）显著高于无此类发现组（分别为50.0%、20.3%和0.0%；p = 0.009）（图2A）。使用影像学检测到的irAEs的预测模型的Harrell's C指数为0.591（95% CI，0.545–0.637），而同时使用影像学检测到的irAE和基线血清CA 19-9水平的模型为0.642（95% CI，0.570–0.713）。在具有影像学检测到的irAEs或基线CA 19-9 < 37 U/mL的亚组中，估计1年、2年和3年OS率（分别为72.2%、35.3%和12.5%）显著高于无此类发现亚组（分别为43.3%、14.8%和7.4%；p = 0.038）（图2B）。

PFS的预测因素

在随访期间，估计1年、2年和3年PFS率分别为38.2%、13.0%和5.6%。影像学检查发现的irAE的存在（HR = 0.43，p = 0.016）是PFS的唯一显著预测因素（补充表S3）。影像学检测到irAEs的患者与无此类发现者相比，估计1年、2年和3年PFS率显著更高（分别为55.6%、29.8%和19.8% vs. 分别为33.7%、8.6%和0.0%；p = 0.011）（图2C）。

治疗反应

在14例影像学检测到irAEs的患者中，总体缓解包括2例完全缓解（CR）、5例部分缓解（PR）和7例疾病稳定（SD）（图3和补充表S4）。相反，在无影像学检测到irAEs的组（n = 52）中，1例达到CR，15例达到PR，32例维持SD，4例出现疾病进展（PD）。影像学检测到irAEs的患者（50.0%）与无此类发现者（30.8%）之间的客观缓解率无显著差异（p = 0.183）。同样，两组之间总体治疗反应分布无显著差异（p = 0.157）。

关于CT图像上irAE存在的观察者间一致性

CT图像上irAE存在的加权kappa为0.637（95% CI，0.408–0.867），表明观察者间一致性显著。

讨论

随着TOPAZ-1和Keynote-966试验的成功，免疫检查点抑制剂（ICI）联合吉西他滨和顺铂已成为目前不可切除胆道癌（BTC）的标准一线全身治疗[4, 5]。基于这些里程碑式试验，近期NCCN和欧洲肿瘤内科学会指南也推荐度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于该适应证[3, 6]。与传统细胞毒性化疗不同，ICI与一组独特的irAE相关。近期一项涵盖多种癌症和ICI的系统综述报告，任何级别irAE的平均发生率为40%[17]。此外，已有报告称这些不良事件通常在治疗开始后的最初3个月内出现[18]。然而，在接受度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗的BTC患者中，影像学检测到的irAE的具体发生率在很大程度上仍缺乏记录。在本研究中，21.2%（14/66）的患者观察到影像学检测到的irAE。此外，其中84.0%的事件发生在治疗开始后90天内，这一时间线与既往报告的数据一致[18]。

免疫系统通过自我耐受机制维持稳态，以防止自身免疫。然而，免疫检查点抑制剂（ICI）的给药可能破坏这些调节通路，导致T细胞过度活化和增殖。这种活化随后刺激B细胞反应和抗体产生，最终导致免疫介导的损伤，不仅作用于肿瘤细胞，也作用于正常组织，表现为免疫相关不良事件（irAEs）。因此，irAEs的发生可能反映ICI所激发的强效抗肿瘤免疫活性。既往研究表明，存在轻度和可管理的irAEs与改善的治疗结局相关[19, 20]。在我们的队列中，相当比例的影像学检测到的irAEs为亚临床；14例患者中仅5例出现临床症状。所有有症状病例均分类为1级或2级，反映轻度严重程度特征，且无患者因毒性需要停用ICI治疗。这些事件通过口服皮质类固醇、激素替代或支持治疗得到有效管理。此外，通过评估随访影像中提示irAEs的特征——其可能代表免疫相关毒性最早和最惰性的形式——我们发现影像学检测到的irAEs的存在与延长的中位OS显著相关（23.0个月 vs. 12.0个月；p = 0.009）。

既往研究也证明了irAEs与其他恶性肿瘤（包括接受度伐利尤单抗治疗的乳腺癌和非小细胞肺癌）良好临床结局之间的关联[19, 21]。尽管关于接受以度伐利尤单抗为基础化疗的BTC患者中irAEs预后意义的数据仍然有限，但我们的发现与这些已确立的趋势一致。值得注意的是，虽然早期研究主要关注临床表现，本研究专门评估了影像学检测到的irAEs。鉴于某些毒性（如肺炎）可能在临床症状出现之前即表现为影像学异常[20]，这些发现强调了在随访期间仔细进行影像学评估以检测早期irAE相关变化的必要性。

考虑到irAEs对治疗反应和生存的临床影响，已有人努力确定irAE发生的预测因素。然而，由于疾病机制和治疗药物的异质性，当前数据仍然有限[20, 22]。在我们的分析中，影像学检查检测到irAEs和未检测到irAEs的患者之间基线特征无显著差异，且在接受以度伐利尤单抗为基础化疗的BTC患者中，没有因素与irAE的发生相关。

本研究存在若干局限性。最值得注意的是，其回顾性设计和相对较小的样本量可能引入选择偏倚。尽管如此，由于度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂在TOPAZ-1试验之后才 recently 被确立为BTC患者的标准方案，即使在大型三级中心，患者招募仍然具有挑战性。需要更大队列的未来研究来验证我们的发现。

总之，我们的研究表明，影像学检测到的irAEs的发生与接受以度伐利尤单抗为基础系统治疗的BTC患者改善的总生存显著相关。

补充信息

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