基于CT的可解释delta影像组学模型用于肺磨玻璃结节风险分层：多中心研究

引言

低剂量CT（LDCT）筛查大幅提高了肺部磨玻璃结节（GGNs）的检出率，尤其是在从不吸烟的亚洲女性中[1, 2]。GGNs在组织学上涵盖从非典型腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）到微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）的连续谱系[3]。这一区分具有重要的预后意义：AIS/MIA的五年生存率接近100%，而浸润性疾病则降至约70–75%[4, 5]。然而，许多GGNs可多年保持稳定或消退[6, 7]。因此，早期鉴别浸润性与非浸润性GGNs对于避免过度治疗同时确保及时干预至关重要。

Fleischner建议和肺部CT筛查报告与数据系统（Lung-RADS）等指南支持对小的亚实性结节采取保守的CT监测[6, 8]，但其特异性仍然有限。基于二维形态学和简单大小变化的传统评估并不精确[7]。LDCT筛查假阳性率高，阳性预测值（PPV）仅中等[1, 9]，因此许多惰性GGNs被标记为高风险并接受有创操作或长期随访[9]。一些看似稳定的GGNs后来增大或密度增高，最终确诊为IAC[7]，而经胸针吸活检的敏感性仅为中等[10]。这些局限性凸显了对更准确的、定量驱动的风险评估工具的需求。

影像组学能够提取定量CT特征用于无创性GGN风险分层，在良恶性鉴别和浸润性预测方面均展现出良好性能[11]。Delta影像组学进一步捕捉这些特征在随访过程中的时间变化[12–14]。然而，大多数现有模型依赖单一时间点或简单的前后差值，很少以综合方式将多时间点影像组学特征与关键临床和影像学变量相结合。此外，这些模型通常主要以曲线下面积（AUC）进行评价，对校准度或临床实用性的评估有限[12–16]。另外，许多影像组学和机器学习模型作为“黑箱”运行，限制了可解释性并阻碍了临床采用[17]。

因此，我们开发并外部验证了一个可解释的、概率校准的模型，将基线（T0）、随访（T1）和delta影像组学与临床-语义变量相结合。训练来源的阈值在外部验证前即被锁定，以支持排除和纳入决策，提高高风险分类的PPV，并促进低风险GGNs的安全降级管理。我们进一步使用SHapley加性解释（SHAP）[18]提供透明的患者层面解释。

材料与方法

研究设计与人群

这项跨三家机构的多中心回顾性队列研究（2017–2025）经牵头机构伦理委员会批准，并符合《赫尔辛基宣言》；由于仅使用去标识化的影像和病理数据，知情同意被豁免。检索电子病历和CT档案（2017年1月至2025年7月），纳入经手术切除并获组织学确诊的GGN患者，或在CT监测下作为孤立性纯磨玻璃结节（pGGNs）管理的患者。

纳入标准为：（1）经术后病理证实的GGN，或基线最大直径≤6 mm且影像学稳定≥3年的孤立性pGGN；（2）基线和随访薄层CT（层厚≤1.5 mm）；（3）至少一次适合定量分析的随访CT。排除标准为CT质量差（如运动或重建伪影）、影像、病理或随访资料不完整，或因多发或融合结节、紧贴胸膜或大血管而致分割不可靠。患者筛选流程图见图1。

结局定义与分组

病理按2021年世界卫生组织（WHO）胸部肿瘤分类进行分类[3]。AAH和AIS归为非浸润性前驱病变，MIA和IAC归为浸润性腺癌[3, 4]。主要终点为浸润性疾病（MIA/IAC）与非浸润性疾病。

为反映真实世界筛查实践，非浸润性组还包括一个影像学稳定的监测亚组，定义为孤立性pGGN，基线最大直径≤6 mm，至少3年CT随访无恶性影像学征象，且年化绝对相对体积变化率≤6.0%/年。6.0%/年体积稳定性阈值系根据本队列中小而形态稳定的pGGN的纵向体积变异性推导而来，详见补充材料（补充图S1–S4），并与既往体积变异性研究[19]一致。影像学稳定并不能完全排除生长极慢的浸润性疾病；因此，我们另外进行了仅基于病理的敏感性分析，并评估了替代性体积稳定性阈值（见补充材料）。

CT采集、测量与分割

CT检查遵循Fleischner学会技术建议[6]。在轴位肺窗图像上测量最大径和垂直短轴径。所有测量均在薄层CT（层厚≤1.5 mm）上使用肺窗（窗宽1500–1600 Hounsfield单位（HU），窗位−600至−700 HU）进行。扫描仪型号和重建设置见补充表S1。

采用半自动容积测量并手动修正以排除相邻血管、支气管和胸壁结构，与既往容积可重复性研究一致[19]。T1定义为切除病例中最接近手术的CT以及监测病例中最后一次符合条件的随访扫描。使用ITK-SNAP[20]分割三维感兴趣区（ROI），结节体积计算为ROI内体素计数乘以体素体积。在30个结节的双读子集中评估了观察者间一致性，包括基线和随访时的容积测量、平均衰减以及长轴和短轴直径测量。所有评估指标的一致性均极好（ICC范围，0.967–0.999；补充表S2）。

图像协调与生长归一化

为减少中心间变异性，我们采用了与既往多中心成像和影像组学研究相似的两步协调流程[21, 22]：切片灵敏度轮廓标准化，随后重采样至1.0 × 1.0 × 1.0 mm³各向同性体素。技术设置见补充材料。为考虑随访间隔的差异，我们根据基线和随访体积计算每日绝对相对体积变化率，并以随访时长进行归一化；确切公式见补充材料。

影像组学、临床及衍生特征

影像组学特征使用PyRadiomics（v3.7.6）从原始CT图像及拉普拉斯-高斯滤波和小波滤波图像中提取，遵循影像生物标志物标准化倡议（IBSI）指南[22, 23]。我们计算了形状特征（仅从原始图像）、一阶统计量和纹理特征，包括灰度共生矩阵（GLCM）、灰度游程长度矩阵（GLRLM）、灰度尺寸区域矩阵（GLSZM）和灰度依赖矩阵（GLDM）特征。强度使用固定25-HU箱宽进行离散化，未进一步归一化以保留Hounsfield单位的物理意义[22]。每个影像组学变量的Delta影像组学特征定义为基线与随访值之间的每日变化率；确切公式见补充材料[12–14]。临床和语义变量包括年龄、性别、吸烟史、毛刺征、胸膜牵拉、血管集束以及实性成分的存在和演变[6, 7]。从分割结果中，我们得出基线和随访结节体积、等效球直径（ESD）和平均CT衰减，以及生长和形态学指标及选定的临床动机交互项。速率型特征经过log(1 + x)变换。影像组学研究设计、特征提取、建模和报告遵循CLEAR（影像组学研究评估清单）指南[24]。

模型开发、校准与融合

我们分别开发了T0、T1和delta影像组学模型、临床-语义模型以及第二层融合模型。对于影像组学，预处理、ComBat协调和特征选择严格在以中心分组的嵌套交叉验证内进行，以防止信息泄漏[21]。ComBat参数仅从每一折的训练分区估计并应用于相应的验证分区；外部队列被排除在参数估计之外，且未对未见的外部批次应用外推性ComBat校正。最终的T0、T1和delta影像组学模型分别保留了7、9和42个特征，临床-语义模型保留了6个变量（补充表S4和S5）。校准后的第一层输出[25]在堆叠逻辑回归融合模型[26]中组合，内部区分度使用汇总的折外预测进行总结。进一步的方法学细节见补充材料。整体建模工作流程总结于图2。

风险分层与统计分析

融合模型概率被线性映射为0–100风险评分。使用训练折外预测，排除阈值定义为对浸润性病变产生灵敏度≥ 95%的最高阈值。纳入阈值首先根据PPV ≥ 75%进行评估；为保持保守的纳入边界和有意义的中间风险带，我们额外要求且。随后两个阈值均被锁定，并原样应用于外部队列。

区分度使用AUC及95%置信区间评估；校准使用Brier评分、ECE和校准图评估[15]；临床效用使用决策曲线分析（DCA）相对于全部治疗、不治疗和基于指南的策略进行评估[16]。酌情使用参数或非参数检验。在影像组学特征选择流程中，单变量筛选使用Mann–Whitney U检验并结合Benjamini–Hochberg（BH）错误发现率校正，保留校正后p < 0.05的特征。AUC使用DeLong检验进行比较[27]，配对比例使用McNemar检验进行比较。完整统计方法见补充材料。

SHAP可解释性、敏感性分析和指南基准比较

我们使用SHAP [18]为融合模型生成全局和病例级解释。一个用于患者级风险预测和SHAP可视化的基于网络的小型原型在补充材料中描述（补充图S10）[28]。进行了两项敏感性分析：仅病理学亚组和自举替代稳定性阈值。最后，我们将融合模型与Lung-RADS v2022、2017年Fleischner指南和重新校准的Brock-lite模型进行了基准比较[6, 8, 29]。使用已发表的双维直径和生长标准将指南类别映射为三个风险层级[6, 8]。Brock-lite使用交叉验证的Platt缩放进行重新校准[25, 29]，比较使用AUC、DCA和净重分类改善（NRI）[30]。进一步的方法学细节在补充材料中提供。

结果

患者特征

最终队列包括404例GGN患者，其中训练队列358例，外部队列46例（31例浸润性，15例非浸润性；图1）。由于外部验证基于中心，中心1-2用于内部，中心3作为独立外部队列；规模不平衡也反映了符合所有入选标准的中心3病例较少，尤其是放射学稳定监测亚组中要求≥3年CT随访的要求。在训练队列中，221个病灶为浸润性，137个为非浸润性。浸润性病灶更常见于年龄较大和女性患者，与无浸润性病灶相比，表现出更大的基线体积、更高的平均CT衰减和更多恶性语义特征（所有p < 0.05；表1和表2）。在外部队列中观察到相似的模式。

单模态模型性能

在按中心分组的交叉验证中，AUC分别为T0-放射组学0.718、T1-放射组学0.862、delta-放射组学0.861和临床-语义模型0.917（图3a和补充表S6A）。所有单模态模型的外部AUC仍保持较高水平（0.942–0.978；图3b和补充表S6A）。完整的95%置信区间在补充表S6A中提供。在 时，外部队列中每100个非浸润性病灶的假阳性高风险分类分别为33.3、20.0、20.0和13.3（图3f）。

堆叠融合模型与风险分层

结合所有单模态输出的校准堆叠融合模型表现出最佳的总体性能。其 AUC 在中心分组交叉验证中为 0.933（95% CI：0.903–0.958），在外部队列中为 0.985（95% CI：0.955–1.000），超过所有单模态模型（图3a、b及补充表S6A）。外部队列中的校准良好（Brier 评分 0.042；期望校准误差 0.060；图3g、h）。

使用训练集推导并锁定的阈值 和 ，将预测概率映射为三个风险带。在训练队列中，31.6%的患者被分类为低风险，6.4%为中等风险，62.0%为高风险，相应的癌症发生率分别为6.2%、60.9%和90.1%（图4a、b）。在外部队列中，28.3%的患者（13/46）为低风险，2.2%（1/46）为中等风险，69.6%（32/46）为高风险，各风险带的癌症发生率分别为0%、100%和93.8%。由此，低风险分类的阴性预测值（NPV）为100.0%（95% CI：75.3–100.0），高风险分类的阳性预测值（PPV）为93.8%（95% CI：79.2–99.2）（补充表S6B）。

风险评分分布显示侵袭性与非侵袭性病变之间有明显分离（图4c）。在高风险阈值 下，与T0影像组学模型相比，融合模型将外部队列中每100例非侵袭性病变的假阳性高风险分类从33.3降至13.3，同时保持高敏感度（96.8%；30/31例侵袭性病变被正确分类为高风险；图3f及补充表S6B）。在内部交叉验证中也观察到类似降低（图3e）。

基准比较

与Lung-RADS v2022和2017年Fleischner指南相比，校准融合模型在内部和外部决策曲线分析中，在0.10–0.80的阈值概率范围内均显示出更高的净获益（图5a、b）。与Lung-RADS相比的分类NRI在内部为0.36，在外部为0.64；与Fleischner指南相比的相应值分别为0.19和0.29（图5c和补充表S6C）。获益主要归因于恶性病变的正确向上重分类，非侵袭性病例的恶化有限（图5d和补充表S6C）。

SHAP可解释性和敏感性分析

全局SHAP分析显示，临床-语义元预测器对融合决策贡献最大，其次是T1和delta放射组学，而T0放射组学贡献较小（图6a），与单模态性能一致。病例级SHAP图展示了四种元预测器在个体患者中的组合方式（图6b–g）。融合消融显示，去除T0放射组学后AUC无实质性变化，而去除T1或delta仅产生小幅下降，置信区间跨越零（补充图S13）。

在仅病理敏感性分析（n = 305）中，基线和随访模式与全队列大体相似（补充表S7和S8）。融合模型保持了高区分度（外部AUC 0.935 vs T0放射组学0.828；p = 0.036），在内部交叉验证中产生的高风险假阳性分类少于单模态放射组学（McNemar p < 0.01），外部也呈现相似趋势（补充表S9A）。

讨论

在这项多中心研究中，我们开发并外部验证了一个可解释的融合模型，将临床-语义变量与基线、随访和delta影像组学相结合，用于预测GGN的浸润性。该模型表现出高区分度（外部AUC 0.985）、良好的校准、低风险组100%的阴性预测值（NPV）和高风险组93.8%的阳性预测值（PPV），同时仅将2.2%的患者归入中间风险的灰色区域。

这些发现对低剂量CT（LDCT）筛查和偶发GGN的管理具有临床意义。基于指南的策略主要依赖二维大小和简单的生长标准，其特异性有限，导致假阳性分类和许多惰性病灶的长期监测，而一些看似稳定的GGN后来被证实为浸润性[1, 2, 6–9]。通过整合时间影像组学和校准概率，我们的模型与T0影像组学模型相比减少了假阳性高风险分类，同时在锁定的规则排除阈值下保持了高灵敏度和NPV，提示在早期检测和过度治疗之间实现了更有利的平衡。

在方法学上，本研究扩展了既往的影像组学和delta影像组学工作[12–14]。我们没有将所有变量汇入单一的高维特征块，而是分别训练基线、随访和delta影像组学模型，并通过校准堆叠将其与临床-语义模型相结合。T1和delta影像组学相对于T0影像组学的更强性能，加上临床-语义组分的主导贡献，提示时间演变在静态形态学之外增加了预后信息，而可解释的语义特征仍然是决策的稳健锚点[6, 7, 12, 31]。我们还评估了校准、决策曲线性能和假阳性负担，符合当代影像组学和预测模型报告的建议[15, 16, 22, 24]。

研究人群和参考标准是额外的优势。许多影像组学研究基于手术系列，这类研究过度代表了侵袭性病变，而低估了保守管理的小GGN [13, 14, 31]。我们的复合参考标准将WHO定义的AAH/AIS与一个监测亚组相结合，该亚组由小的孤立性pGGN组成，这些pGGN在至少三年内保持影像学稳定，且年化体积增长受限 [3–5, 19]，从而更好地反映了门诊和筛查人群。仅基于病理的敏感性分析显示，融合模型保持了高判别能力，且假阳性负担低于单模态影像组学模型，部分缓解了对验证偏倚的担忧。

与Lung-RADS、Fleischner指南和重新校准的Brock-lite相比，融合模型在临床相关阈值范围内显示出更大的净获益和有利的重分类，这主要由恶性病变的正确向上重分类驱动 [6, 8, 29, 30]。这些发现表明，结合三维体积测量、纵向影像组学和语义信息，在基于直径的方案和已建立的风险模型之外提供了增量预后价值。

SHAP分析有助于解释模型行为。T0影像组学的有限增量贡献可能反映了与基线语义和大小相关描述符的重叠，而随访和纵向成分捕获了更具信息量的时间演变。在元预测因子层面，临床-语义成分贡献最大，其次是T1和delta影像组学。在该分支内，结节大小、实性成分、毛刺征和血管集束征影响最大，与既往文献一致 [6, 7, 17, 32]。病例级SHAP图显示，跨模态的一致证据支持高置信度的纳入决策，而不一致的模式与较低的最终风险相关。

本研究存在局限性。本研究为回顾性研究，尽管是多中心研究，但外部验证队列较小且不平衡，尤其是非侵袭性病变；因此，校准汇总和阈值依赖性估计应谨慎解读，因为多个95%置信区间较宽，需要更大规模的前瞻性多中心研究来确认阈值可靠性和泛化性。尽管进行了层厚轮廓标准化和ComBat协调 [21, 22]，CT采集和重建中的残余异质性可能仍然存在，特别是对于重建依赖的纹理特征，且在三个参与中心之外的可重复性仍不确定 [33, 34]。仅对两个时间点进行了建模；更密集的纵向采样可能更好地捕获非线性生长 [13, 14]。复合参考标准无法消除验证偏倚：影像学稳定不能保证良性，生长非常缓慢的侵袭性病变可能被错误分类，且6.0%/年的稳定性阈值系内部推导，可能因扫描仪或随访方案而异。尽管如此，仅基于病理和替代阈值的敏感性分析显示了一致的趋势。最后，基于网络的SHAP工具旨在研究透明性而非常规临床部署，在没有前瞻性验证和真实世界决策影响分析或模拟的情况下，不应指导患者照护。

结论

我们开发并外部验证了一个可解释的融合模型，该模型将临床-语义特征与基线、随访及变化放射组学相结合，用于预测GGN侵袭性。该模型显示出高区分度和良好的校准，支持具有强排除和纳入性能的三级风险分层，并相较于单模态放射组学和基于指南的策略减少了假阳性高风险分类。这些发现支持对校准良好的可解释融合模型进行前瞻性评估，以用于基于演变的GGN管理和减少LDCT筛查中的过度治疗。

补充信息

电子补充材料