语义CT特征及鉴别模型：新发原发性肺癌与既往恶性肿瘤后肺转移的鉴别

引言

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，早期诊断和肺癌筛查实施的关注度日益增加[1–3]。癌症治疗后监测的横断面成像增加以及患者生存率的提高，导致在既往癌症之后出现一个新发肺结节/病灶的队列不断增长。与无癌症人群相比，癌症幸存者一生中发生第二原发癌症的发病率更高[4, 5]。因此，既往癌症后的新发肺部病灶给放射科医生和临床医生带来了诊断挑战，相关数据、专门指南和预测工具均较为匮乏。当前英国肺结节评估算法（如Brock/Herder）源自无癌症队列[6, 7]。此类模型包含临床变量，但影像学特征仍是其预测输出的核心要素。例如，吸烟暴露的CT影像特征，如肺气肿或气道疾病，预期与肺癌密切相关[8, 9]。吸烟也与胸外恶性肿瘤风险增加相关，如膀胱癌、头颈部癌[10, 11]。

肺部病灶的影像学评估包括大小——一个已被充分确立的恶性预测因子——以及其他形态学特征[12–14]。毛刺征，描述为向邻近肺实质呈尖刺状向外周突出的表现，与原发性肺癌显示强相关性[6, 15]。分叶征反映肿瘤微区域内的差异生长速率，尽管其与癌症相比良性病因的潜在关联尚未得到充分验证，一些研究报告其在恶性病变中的发生率较低[14, 16]。然而，在比较原发性肺癌与结直肠恶性肿瘤孤立性转移时，分叶状边缘更为常见[17]。不规则病灶轮廓在原发性肺癌病灶中比在孤立性转移中更为常见。相反，光滑和圆形边界据报道在肺转移中更为常见[17–19]。

血管连接与肺结节的意义仍不确定。供血肺动脉在原发性肺癌中比在良性病变中更为常见[20]。“供血血管”征被认为与转移相关，因其提供了血行播散至远端器官部位的途径。然而，目前文献中的证据仍无定论[19–21]。肺结节/病灶数量增多可能提示转移倾向增加[22, 23]，此外当病灶更位于肺实质外周时也是如此（尽管尚无标准化的解剖位置阈值）[24]。空洞形成和坏死存在为不确定性特征，感染或血管炎等良性病因也可导致[25, 26]。然而，鳞状细胞类型肿瘤与之相关，且不仅限于原发来源为肺的情况[27, 28]。

在评估肺部病变时，放射科医师间的判读差异是一个未被充分认识的问题。研究表明判读结果不一致，可能导致临床管理上的差异[29–31]。对于有癌症病史的患者，肺转移与新发肺癌的管理截然不同。因此，肺结节分类会影响治疗选择和患者预后。临床不确定性还可能因额外扫描而增加医疗资源使用，并加剧患者的焦虑。

在既往接受过根治性治疗的癌症患者中，对新发肺癌或肺转移的形态学特征及其鉴别作用的描述尚不充分[32]。我们评估放射科医师定义的语义CT影像特征，以检验结构化放射学报告能改善恶性病变分层这一假设。

材料与方法

数据整理

在“人工智能与影像组学用于根治性治疗后肺结节分层”（AI & radiomics for Stratification Of lung Nodules After Radically treated cancer，AI-SONAR）回顾性影像生物标志物研究（ClinicalTrials.gov ID NCT05375591）的“恶性”组中，整理了651例在既往根治性治疗癌症后10年内出现新发肺部病变患者的单时间点胸部CT影像扫描，如图1所示。所识别的病例分为2类：(1) 第二原发肺癌（SPLC），(2) 肺转移（LM）。整理的扫描层厚为2.5 mm或以下，且为(1) 首次指示扫描发现新发肺部病变，或(2) 记录中可见新发肺部病变的首个可用影像扫描。所有整理的扫描均在任何后续靶向治疗之前进行。 ground truth通过阳性活检或多学科团队共识确定，包括间隔CT评估±核医学成像（见补充材料）。感兴趣区（ROI）被确定为在真实世界临床实践中通过活检取样或MDT共识审查负责诊断的病变。该识别过程在对电子医疗记录数据和序贯影像进行广泛审查后得到确认。

伦理

AI-SONAR研究获得了健康监管机构（HRA）批准（IRAS 331656）以及研究伦理委员会（REC）的有利意见（23/NE/015）1。影像扫描作为常规临床护理的一部分收集，无需患者同意。

影像数据处理与操作

在病例识别和招募之后，影像扫描在本地进行匿名化处理以去除患者标识符，并以DICOM格式（医学数字成像和通信）从NHS机构上传至可扩展神经影像评估工具（XNAT）平台。影像扫描被下载并使用Jupyter Python Notebook 3.9.2版本中的“dcm2niix”（https://github.com/rordenlab/dcm2niix）转换为NIFTI格式（神经影像信息技术倡议）。影像扫描被重采样至1 × 1 × 1 mm体素参数进行分析，与整个数据集的中位/平均层厚保持一致。所有扫描的“研究ID”均被随机化并赋予新的匿名“阅片ID”（1–651），以避免阅片者回忆偏倚。感兴趣区（ROI）在ITK-SNAPTM应用中使用红色标记进行标注，并注明肺叶位置（例如RLL_ROI）。所有ROI均被识别为在真实世界临床实践中经评估以确定SPLC或LM诊断的病灶， irrespective of其他影像学发现以及该ROI是否经过采样。

放射学阅片

经文献回顾和胸部肿瘤放射学专家小组共识（A.D.、A.N.、B.S.），确定了八项语义CT特征进行评估：肺气肿的存在、病灶轮廓、毛刺征、分叶征、密度、空洞、供血血管和分布，此外还包括放射科医师的“临床分类”，如图2所示。中央型与周围型ROI分布使用英国立体定向消融放疗联盟（SABR）[33]所概述的近端支气管树阈值来确定。招募了九名放射科阅片者（V.C.、M.C.、E.A.、S.M.、A.P.、D.G.、M.H.、C.O.、E.B.）对数据集进行阅片并就所选特征进行报告。所有阅片者均获得英国FRCR认证，包括2名专科培训注册医师（平均经验5年）、2名CCT后研究员（平均经验7.5年）和5名顾问医师（平均经验10年）。所有阅片者均在三級胸部肿瘤中心工作。

六名阅片者被分为三对，其余三名阅片者各自担任一个阅片对的阅片分歧裁决者（图3）。放射科医师被要求使用ITK-SNAPTM中的肺窗设置（窗宽1500 HU：窗位−600 HU）查看和解读扫描。语义特征仅基于ROI进行评估；然而，“临床分类”需回顾整个胸部视野解剖结构。采用多数投票法确定每个阅片对中每例病例每项语义特征的最终报告结果。

对所有阅片者在选定的30例病例集上进行了语义特征的基线一致性评估，该病例集包括8例阳性良性（BN）对照病例（来源于AI-SONAR研究的“良性”队列）、11例SPLC和11例LM。该样本量是在咨询了一位在基于影像的研究和临床阅片者解读研究方面具有经验的统计学家（NP）后确定的。此外还评估了个体阅片者与阅片者（1–9）之间的一致性分析（见补充材料）。

统计分析

所有统计分析均使用R版本4.4.2（R Project for Statistical Computing，http://www.r-project.org）完成。对每个语义特征进行Fleiss Kappa计算，以评估基线一致性评估中的多重阅片者间一致性。在主数据集中，采用Cohen kappa评估进行后续的个体阅片配对一致性分析。

在完成所有数据集评估和仲裁裁定后，分类输出被转换为每个特征的二分类“0或1”，以及与病灶密度相关结局的“0、1或2”。对组间连续数据变量进行t检验分析，对分类变量进行卡方检验。使用“log”包进行单因素和多因素逻辑回归（LR），以确定（1）与病灶类别相关的显著语义特征，（2）在与其他所有特征平衡时与病灶类别相关的显著语义特征。调整p值采用Benjamini–Hochberg校正确定，以降低错误发现率。

基于具有显著性的语义特征，使用“PASWR”和“rms”包生成多因素LR模型，命名为“第二恶性肿瘤病因识别工具”（SMART）。使用“pROC”包评估曲线下面积（AUC）性能，并采用混淆矩阵方法对照阅片者临床分类（SPLC vs LM）评估模型性能。计算McNemar p值以比较SMART模型与阅片者临床诊断在数据集上的准确性。

结果

数据集人口统计学

共识别651例病例及相应CT扫描，其中649例技术可用，2例SPLC因无法可靠显示ROI并进行准确判读而被排除。299例为SPLC，350例为LM。CT扫描来自两家主机构（RMH、RBH），所有病例的患者和影像人口统计学资料见表1。

阅片者一致性

基线阅片者一致性评估采用Fleiss Kappa分析进行多阅片者一致性评价，结果见表2。该分析显示，所有阅片者在解释肺气肿、分叶、密度和供血血管方面的一致性为“一般”。在阅片者解释轮廓、毛刺、分布和临床分类方面观察到“中等”一致性。对空洞的解释测得“几乎完美”一致性。基线一致性评估中每个“阅片者 vs 阅片者”按语义特征进行的Cohen kappa阅片者间一致性分析，以及随后各个独立阅片配对对主数据集阅片的结果，详见补充材料。

SPLC和LM的语义特征

SPLC与LM在所有语义特征方面的比较见表3。单因素LR随后进行Benjamini–Hochberg p值校正显示，所有语义特征在区分SPLC与LM方面均具有显著性（表4）。多因素LR随后进行Benjamini–Hochberg p值校正显示，肺气肿（p值 < 0.001）、轮廓（p值 < 0.0001）、分布（p值 < 0.01）和毛刺（p值 = 0.013）在区分SPLC与LM病因方面具有统计学显著性（表4）。

SMART模型与临床医生基准比较

使用多因素LR后选出的语义特征，生成了一个基于肺气肿存在、轮廓类型、毛刺存在和分布类型的列线图模型，命名为“第二恶性肿瘤病因识别工具”或“SMART”，如图4所示。如图5所示，SMART模型的AUC为0.81（95% CI 0.78–0.84），敏感性79.4%，特异性70.6%，诊断准确率75%，F1分数为0.78。模型性能与放射科阅片者的比较见表5，混淆矩阵分解和诊断准确率比较见图6。将SMART模型与阅片者在肺转移分类（1 = LM，0 = 非LM）中进行比较，模型提供的分类准确率为75% vs 69%，敏感性79% vs 50%，特异性71% vs 92%，模型精确率-召回率的F1分数为0.78 vs 0.64。49.7%（174/350）的LM病例被放射科医生错误分类为“非转移”，而SMART模型错误标记率为20.6%（72/350）。比较SMART模型与放射科阅片者的分类准确率时，McNemar p值 < 0.01。在71/649例中，SMART模型和阅片者对LM的分类均不正确，而在361/649例中两者均正确。在89/649例中，SMART模型不正确而阅片者解释准确。相反，在128/649例中，放射科阅片者分类不正确而SMART模型分类准确。

作为更广泛AI-SONAR研究放射学阅片工作的一部分，放射科医生对良性病例、SPLC和LM病例的阅片结果进行了汇总。因此，550/649例被放射科医生标记为SPLC或LM，99例标记为良性。在读者标记为SPLC或LM的这一亚组分析中，SMART模型达到的分类准确率为74%对77%（0=SPLC，1=LM），敏感度77%对64%，特异度72%对91%，F1分数0.75对0.74，如表5所示，混淆矩阵分解见图6。36.2%（100/276）的LM病例被放射科阅片者错误标记为SPLC，而SMART模型为23.6%（65/276）。72.3%（198/274）的SPLC被SMART模型正确分类，而放射科阅片者为90.8%（249/274）。比较SMART与放射科阅片者分类准确率的McNemar p值为0.20。在64/550例中，SMART模型和放射科阅片者均错误，而在348/550例中两者均正确。在61/550例中，阅片者判读错误但SMART模型分类正确，相比之下77/550例中SMART模型错误但阅片者判读准确。

讨论

对于既往接受过根治性治疗的癌症患者，确定新发肺部病变的病因仍然是一项诊断挑战，文献中针对该特定人群的证据和临床指南匮乏，而转移率会影响决策和结局。由于癌症生存率的提高，这一特定患者群体预计将会增长。早期、准确诊断的重要性至关重要，以确保及时和正确的管理，并为个体促进最佳结局。

据作者所知，此前尚未有大型研究在既往接受过根治性治疗的癌症之后发生的第二原发肺癌和转移性肺部病变数据集上评估语义特征。这是首次报道的研究，其中语义特征模型（SMART）直接与胸部放射科医师分类（第二原发肺癌 versus 转移瘤）进行基准比较，并显示出相当的效能。重要的是，所有评估均基于单时间点胸部CT扫描。放射科医师和模型的效能可能因时间序列扫描数据的可获得性而有所不同。进一步评估可能受益于在预测潜在病变病因时引入“置信水平”声明或对序贯影像扫描的评估。

放射科阅片者通常一致地低估转移性肺部病变，这可能提示需要更多数据来支持决策，以及为SMART模型和基于影像组学及人工智能的决策支持工具提供了机会。这种倾向的一个潜在假设是，当诊断确定性不明确时，阅片者存在第二原发肺癌（SPLC）偏倚的默认立场以及风险规避行为。此外，这可能反映了一种基于感知到的治疗选择而做出“疑罪从无”决策的文化。需要进一步研究来证实这一点，因为这涉及潜在过度检查的影响，包括辐射暴露、影像资源负担增加、活检风险以及错误的生存预测。我们认识到，指示阅片者系统评估特定语义特征可能影响了诊断分类。

类别平衡反映了AI-SONAR研究的真实世界性质和严格招募标准（见补充材料）。病例未被纳入的原因如下：（1）CT层厚不理想，（2）感兴趣的治疗前目标扫描不可获得，（3）由于邻近结构（如肺叶塌陷）或缺乏对比增强导致识别ROI的技术困难。在两个三级中心策划但从多家转诊医院导入的扫描的异质性体现了该数据集的优势，并提高了数据的泛化性。虽然已知重建核可能因扫描仪采集方案或供应商而异，但体素尺寸和读数已标准化。

放射科医师评估的变异性是公认的。当我们评估语义特征区分如何解释阅片者间变异性时，我们观察到某些特征在不同阅片者之间的判读比其他特征更为一致。病变大小、未使用对比剂、病变位置或与邻近结构的邻近程度可能影响阅片的难易度。例如，供血血管的“存在”需要评估其是否直接通向病变，还是仅因病变大小或解剖拓扑结构而偶然在区域上相关。

这为我们的模型提供了真实世界部署的机会。临床管理的标准化——以避免原发性肺癌与转移瘤的误分类，以及潜在的选择根治性治疗与准确的系统性治疗——为改善患者护理和预后提供了机会。我们认识到某些特征的主观性对部署具有重要影响。AI-SONAR研究遵循了严格的招募标准，但需要进一步的工作来了解读者变异性如何影响模型在更广泛环境中的性能，同时注意到像“SMART”这样的标准化模型也可能减轻真实世界中读者行为的变异，并导致决策的一致性改善。

另一个潜在的局限性是决定不排除低于/高于特定大小的病灶，以最大化可用病例并用真实世界的异质性丰富数据。进一步的工作可能受益于基于既定大小标准的人群分析。94.6%的病灶为实性型密度，因此限制了分析。如果数据集组成包括更多的磨玻璃或部分实性病灶，进一步的评估将是相关的。

所有读者均在三级胸部肿瘤中心工作，尽管作者认识到对语义特征低可重复性和评估异质性的担忧，但SMART模型考虑到了这一点，并提供了一个独立于人类读者变异性的标准化评估工具。复合变量可以提供比单个变量更强的信号和更大的预测能力，因为它们将多个数据点组合成一个单一的、更全面的指标，能够更有效地捕捉潜在构念和复杂关系，减少噪声并增加分析模型的整体信息含量。

在这项工作中，我们选择保持对影像特征的关注，因此临床因素被排除在外，因为我们预计影像特征可能足以代表其他临床人口学特征，并保持仅扫描算法的简洁性。观察到SPLC组的平均年龄高于LM队列。某些癌症类型在特定年龄组中更为常见，肺癌在较大年龄中更为常见[34]。虽然我们没有足够的数据来排除年龄作为这一新型患者队列中的混杂因素，但需要进一步研究年龄对该队列中给定癌症类型可能性（SPLC vs LM）的影响，以及纳入临床变量是否能改善模型性能。

SMART模型是在AI-SONAR数据集上开发的，并由临床医生使用相同数据进行评估。作者认识到，虽然性能输出令人鼓舞，但使用独立的外部测试集将实现更准确的模型验证。此外，基于站点的拆分分析不可能实现，因为两个招募机构（RMH、RBH）均接收来自广泛二级护理中心的转诊，因此单个样本数量太低，无法用作保留验证数据集。由于缺乏可行性，未进行自助法或交叉验证，但作者认识到这是未来分析的一个途径。

已有重要研究对基于放射组学的肺部恶性肿瘤预测模型进行了评估，并取得了一些有希望的成功。此类深度学习模型在回顾性队列中验证了该方法用于有效恶性肿瘤预测的可行性，但并未解决既往恶性肿瘤后肺结节放射组学的特定问题[35, 36]。

总之，本研究提供了关于第二原发肺癌（SPLC）与肺转移（LM）语义CT成像特征的重要数据，并提出，对于既往接受过根治性治疗的癌症患者中新发肺结节的结构化影像判读方法，可能有助于并改善肺部第二原发癌与转移瘤的鉴别诊断分类。进一步的工作可能包括探索基于深度学习、利用语义特征自动判读的模型，并评估其预测分类结果与（1）临床阅片者和（2）SMART模型预测的比较。开发自动化流程可能有助于加快早期临床决策、优化影像资源利用并改善预后结局。另一项值得关注的探索性工作将包括整合基于患者病史的临床变量（例如吸烟状态、既往癌症类型），并将放射组学特征与机器学习方法结合，以开发多模态分类模型。

补充信息

补充材料