基于规则的半自动方法在钆增强2D T1加权脑图像上分割多发性硬化黑洞病灶

引言

脑和脊髓的局灶性脱髓鞘病变是多发性硬化（MS）的病理学标志[1, 2]。虽然所有病变在T2加权MR图像上均表现为高信号，但只有部分病变在T1加权图像上可见为“黑洞”（BHs），与周围白质（WM）相比表现为低信号[3]。

BH与临床残疾的相关性至少与T2病变相当[4]，且主要代表神经组织破坏和轴突丢失[5]。BH病变计数和体积被用作MS临床试验的次要终点[6, 7]。

能够在2D T1加权图像上半自动分析BH在临床上是有用的，且存在大量现有数据（例如，来自大型临床试验的历史数据，以及来自临床实践的当前和历史数据）可提供关于该疾病的有用见解和新信息。现有多种可检测和/或量化BH的自动化方法[8–14]。然而，如补充表1所详述，这些方法仅在来自单一中心的小规模受试者群体中进行了验证[8–12, 14]，或仅间接验证而未与手动标注进行直接比较[9, 13]，且其中一些方法所需的图像类型并非总是可获得（例如，（3D-）FLAIR[10, 11]或3D-T1[9, 11]）。

因此，本研究的目的是开发并直接验证一种（半）自动化方法，用于在MS患者的钆增强后（即增强后）2D T1加权扫描上检测和分割BH，该方法易于实施且基于放射科医师应用的规则。选择钆增强后而非平扫T1加权图像是因为没有可获得的有专家手动分割标注的平扫T1加权图像数据集。该方法首先在多中心训练集上进行优化，以微调流程参数。最后，表现最佳的方法在具有手动标注的大规模多中心测试集上进行了验证。

材料与方法

数据集

使用了多中心REFLEXION（REbif FLEXible dosing in early MS extensION；NCT00813709）研究[15]的数据，该研究按照《赫尔辛基宣言》和人用药品注册技术要求国际协调会《良好临床实践规范》开展。在每个中心，相关机构审查委员会或独立伦理委员会审查并批准了研究方案、患者信息手册、知情同意书和研究者和手册。REFLEXION是REFLEX研究的预设扩展，旨在评估皮下注射干扰素β-1a在临床孤立综合征和早期MS中的纵向效应。所有患者均提供了书面知情同意以继续在REFLEXION中随访，该研究于2008年12月22日至2013年8月30日期间进行[15]。

MRI数据

我们使用了第60个月随访时的1×1×3 mm³二维（双回波）质子密度（PD）加权和T2加权、自旋回波T1加权以及钆增强后自旋回波T1（GdT1）加权图像；采集细节见补充表2。现已停止运作的阿姆斯特丹UMC图像分析中心（VUmc所在地）提供了手动校正的脑掩膜（最初使用脑提取工具[16]在非增强T1加权图像上创建，该工具是FMRIB软件库（FSL）[17]的一部分）以及T2病灶（在（双回波）质子密度（PD）加权图像上勾画）和T1（慢性）黑洞（BH）及强化病灶（两者均在GdT1加权扫描上勾画）的手动轮廓。请注意，由于在本数据集中，BH是在GdT1加权图像上手动勾画的，因此在本描述中我们始终使用GdT1加权图像这一术语，尽管非增强T1加权图像也可用于检测BH。

从为另一项研究[18]选取并经过质量控制（QC）的脑图像中，我们在此仅使用第60个月随访的数据（N = 323，来自64个中心），因为在该时间点，急性炎性水肿预期已消退，仅残留慢性BH。

输入图像质量控制

评估了手动BH病灶叠加文件的文件完整性。随后，由两名各自拥有超过20年经验的资深专家（F.B.和H.V.）监督下经过培训的专家（R.M.M.）按以下方式对输入图像质量进行视觉检查。图像对比度、噪声和伪影由R.M.M.在与H.V.定期会商下在GdT1图像上进行视觉评估，采用两阶段流程：使用灯箱可视化方式检查图像和叠加层，若发现问题或存在疑问，随后在3D正交查看器中检查图像。该流程对大多数病例给出了通过/不通过的判定。对于需要进一步会商的病例，与H.V.讨论代表性病例的图像直至达成完全共识；随后R.M.M.参照这些共识决定对类似病例重新评估。对于需要神经放射学专家参与的更复杂病例，咨询F.B.并做出共识决定。

训练集和测试集

为优化新方法的参数，选取了40例QC通过病例（来自35个中心）组成训练集，覆盖完整的BH体积范围，同时最大化研究中心数量以确保广泛适用性。其余QC通过病例组成测试集，用于评估优化后的方法。

预处理

为了创建用作该方法输入的“预处理 GdT1 加权图像”，我们首先校正了由交错采集引起的奇数和偶数层面之间的强度差异。为此，通过使用 FSL-FLIRT [19] 以 6 个自由度将平扫 T1 加权图像线性配准到 GdT1 加权图像来创建 GdT1 加权脑掩膜，同时从代价函数中移除强化病灶以避免其对优化的影响，并使用最近邻插值将所得变换应用于 T1 加权脑掩膜。然后，对 GdT1 加权图像进行层间变异校正如下：如果 GdT1 加权脑掩膜内奇数层面的平均信号（排除强化病灶）与偶数层面的平均信号差异超过 2%，则对奇数层面的信号进行缩放，使平均值与偶数层面相等。执行此步骤以去除层间平均强度差异。最后，进行偏置场校正以校正任何剩余的强度不均匀性。这是通过运行 FSL-SIENAX [20] 来完成的，输入为经层间变异校正的 GdT1 加权图像和配准脑掩膜减去强化病灶，同时向 FSL-FAST [21] 分割传递 –B 选项以保存偏置校正后的图像。执行最后一步以去除在校正层间差异后剩余的任何空间强度不均匀性。

所提出的基于规则的方法的描述

简要概述

该方法遵循放射学 BH 定义：当 T1 加权图像上相应区域与周围 WM 相比呈低信号，且相对于皮质灰质（GM）呈等至低信号，并且在平面内测量至少 3 mm 时，T2 高信号病灶被视为 BH [3, 22, 23]。由于仅可获得带有专家手动 BH 分割的 GdT1 图像，我们使用钆增强后而非平扫 T1 加权图像来开发和验证该方法，类似于若干先前的方法 [8, 10, 12, 13]。我们如下（半）自动实现此方法：分割皮质，计算其平均值或中位数强度并乘以缩放因子，产生 BH 的上限强度阈值，将其应用于共配准 PD/T2 病灶掩膜内的 GdT1 加权图像。在所得候选 BH 病灶体素中，仅保留平面内 ≥ 3 个（1 × 1 mm）体素的簇，并分割为属于 BH 的体素。该流程（图 1）使用 FSL 工具（FSL 版本 6.0.5.1）[24] 实现，包括 FSL-FLIRT [19] 和 FSL-SIENAX [20]，以及带有 SciPy 工具箱的 Python。代码公开 available at https://gitlab.com/sbig/blackhole_segmentation。

优化

一般方法

为了微调该方法，在训练集上依次优化了流程中步骤1-3的特定参数。从默认选项开始，我们首先优化步骤1，然后在其余步骤中依次应用最佳参数。半自动与真实BH分割之间的空间重叠使用Dice相似系数（DSC）[25]计算，在真实分割和半自动分割均不含BH体素的特殊情况下将DSC设为1（完全重叠）。对于每个步骤，在训练集上产生最高平均DSC的变体被认为是最优的。

在我们的数据集中，PD加权和GdT1加权图像上手动勾画之间的差异导致真实BH病灶分割的某些体素落在PD/T2病灶掩膜之外。由于该方法使用PD/T2病灶掩膜作为检测BH的参考区域，真实BH被手动PD/T2病灶掩膜所遮蔽（使用三线性插值进行配准，不设阈值）。为评估其影响，我们还评估了该方法在不遮蔽真实分割时的性能。

步骤1. 皮层选择

测试了三种皮层选择方法，每种均基于对预处理后GdT1加权图像的FSL-SIENAX分割，使用GdT1加权脑掩膜（见补充材料）。变体1和2设计用于处理有限的WM-GM对比度，而变体3是GM特异性的。在变体1和2中，FSL-SIENAX输出被MNI标准空间皮层掩膜所遮蔽（补充材料）。为将MNI皮层掩膜变换到受试者空间，使用FSL-FLIRT [19]以12个自由度将GdT1加权图像配准到MNI标准空间（分辨率 = 1 × 1 × 1 mm3），并使用最近邻插值将逆变换应用于MNI空间掩膜。

变体1. 白质部分容积估计 + 灰质部分容积估计经MNI皮层遮蔽

将GM和WM的部分容积估计（PVE）图相加，得到脑组织PVE图，该图被MNI皮层掩膜所遮蔽，并通过使用较低PVE阈值（从0到1变化，步长为0.1）进行二值化转换为皮层掩膜。

变体2. 三类别分割——WM + GM经MNI皮层遮蔽

每个体素被分类为GM、WM或脑脊液（CSF）（“硬”分割）；将所得的WM和GM掩膜合并，并被MNI皮层掩膜所遮蔽。

变体3. 外周GM分割

在皮层GM PVE图（输出：segperiph_pve1，FSL-SIENAX –r选项）上应用阈值，该阈值从0到1变化，步长为0.1。

步骤2. 将T2病灶掩膜配准到GdT1空间

为将PD/T2病灶掩膜配准到GdT1加权空间，对代价函数和插值进行了优化。

步骤2.1. 代价函数

测试了两种代价函数：FSL-FLIRT中的相关比（默认）和归一化互信息，使用6个自由度，其余为默认设置。

步骤2.2. T2病灶掩膜的插值

测试了将PD/T2病灶掩膜插值到GdT1加权图像的两种方法：最近邻（默认）；或三线性插值后接阈值（从0到1变化，步长为0.1）。

步骤3. 计算BH强度阈值

用于确定PD/T2病灶掩模内哪些体素是候选BH病灶体素的上强度阈值的计算采用了不同方式，分别以皮质均值和皮质中位数作为起点，并将 each 乘以一个缩放因子，该缩放因子在0.9至1.1之间以0.05为步长变化。

最终测试

将优化方法应用于测试集。使用DSC评估与真实分割的空间重叠。此外，使用平均对称表面距离（ASSD）和Hausdorff距离（完整（HD）、第99百分位（HD99）和第95百分位（HD95））评估分割表面之间的距离，这些指标使用MedPy和SciPy库中的Python程序实现，并对测试集中的每个病例应用于真阳性病灶的完整3D分割。对整个测试集的DSC以及测试集中真实分割中既有BH病灶又根据半自动化方法有BH的病例子集的 distance 指标，报告了均值和标准差，因为距离计算需要两个分割。对于DSC，还计算了均值的95%置信区间（CI）。对于真实BH体积的每个五分位数，计算了均值、标准差和中位DSC，并以图形方式显示了分布。此外，还计算了未由配准的PD/T2病灶掩模遮蔽的真实分割的DSC。与真实值的体积一致性通过绝对一致性的组内相关系数（ICC）评估。

通过将每个T2病灶分类为BH（如果根据我们的方法它包含一组BH体素）或非BH病灶来评估病灶层面的性能。与真实值相比，我们计算了BH敏感性 = 真阳性病灶数/（真阳性病灶数+假阴性病灶数），以及BH特异性 = 真阴性病灶数/（真阴性病灶数+假阳性病灶数），均针对整个测试集以及具有0–5、6–10、11–20或> 20个T2病灶的亚组进行计算。

使用Spearman秩相关系数评估扩展残疾状态量表（EDSS）评分与真实BH病灶体积和优化方法BH病灶体积的相关性。

使用IBM SPSS Statistics（版本28）。

结果

补充表3提供了QC详细信息。最初纳入的323例患者（来自64个中心）中，3例因手动BH分割文件错误或缺失而被排除，剩320例患者。其中，248例在通过灯箱图像QC后被接受。这留下72例需要使用3D正交查看器QC进行检查。在这72例中，4例因严重噪声被排除，而68例通过了第二轮QC（补充表3）。这总共留下248 + 68 = 316例通过QC的病例。在这316例中，40例（来自35个中心）被选为训练集。在剩余的276例中，最终优化方法在2例中产生配准错误，这些被排除，最终测试集为来自60个中心的N = 274（测试集和训练集合计最终总计274 + 40 = 314例）。表1列出了人口统计学资料。

优化

表2列出了优化结果，显示了每个步骤的最优DSC结果；补充表4提供了扩展结果。补充表5提供了未用PD/T2病灶掩膜对真实BH分割进行掩蔽时获得的优化结果。

总之，最佳结果通过以下方式获得：步骤1。皮层选择：由MNI皮层掩蔽的PVE-WM与PVE-GM之和（变体1），下限阈值为0.8。

步骤2.1。代价函数：归一化互信息。

步骤2.2。T2病灶掩膜插值：三线性插值，下限阈值为0.6。

步骤3。计算BH强度阈值：均值，乘法因子为1.0。

最终测试

体积评估

图2显示了分割示例。优化方法在测试集上的平均DSC为0.394 ± 0.257，95% CI [0.363, 0.425]。未用PD/T2病灶掩膜对真实值进行掩蔽时，平均DSC为0.365 ± 0.246，95% CI [0.336, 0.394]。图3展示了按真实BH总体积分位数分组的DSC：平均（± SD）和中位DSC随BH总体积稳步增加，从最低五分位数的0.218 ± 0.387和0.0增至最高五分位数的0.582 ± 0.116和0.576。与真实体积绝对一致性的ICC为0.84，95% CI [0.72, 0.90]。图4显示了散点图。距离指标在222例在金标准和半自动分割中均存在BH病灶的患者子集上计算；均值与标准差为：ASSD，0.87 ± 0.87 mm；HD，6.04 ± 4.42 mm；HD99，5.17 ± 3.75 mm；HD95，3.71 ± 2.91 mm。

病灶层面评估

平均BH敏感度为0.91 ± 0.19（在N = 227例伴有BH的患者中测定）；平均特异度为0.62 ± 0.22（N = 274例患者）。图5显示了测试集中T2病灶数为0–5、6–10、11–20或> 20的亚组中的敏感度和特异度。

与临床残疾的相关性

与EDSS评分的Spearman秩相关系数对于真实BH体积为0.182（p = 0.003），对于优化方法的BH体积为0.183（p = 0.003）。

讨论

在本研究中，我们开发了一种公开可用的、基于强度的半自动化方法，用于在已有的T2病灶掩模内，于钆增强T1（GdT1）加权图像上分割多发性硬化（MS）的“黑洞”（BH）病灶，并遵循与放射科医师相同的规则。在训练集（N = 40）上优化后，该方法在多中心测试集（N = 274）中与人工参考分割显示出可接受的重叠（平均DSC = 0.394）。所提出方法的主要进展在于：它对多中心采集变异性具有稳健性；它遵循定义BH病灶的放射学规则；它在一个大型多中心数据集中得到了验证；并且其代码是公开可用的。

BH病灶主要代表神经组织破坏和轴突丢失[5]。BH病灶计数和体积比T2病灶表现出更强的临床相关性[4]，并在MS临床治疗试验中作为次要终点[6, 7]。因此，通过可靠的BH病灶定量，可以从标准MS方案图像中改善对MS疾病负担的评估。我们的方法表现出高敏感性（平均0.91），仅遗漏少量BH，且与T2病灶计数无关，这表明该方法可在临床环境中促进BH病灶检测，补充关于T2和对比增强病灶的信息。然而，特异性较低（平均0.62），主要由于假阳性，尽管特异性随T2病灶计数增加而提高。应探索减少假阳性数量的潜在技术方法，包括纳入解剖学、病灶层面和/或切片特异性调整，其中可能包括AI方法。然而，在此类改进得到验证之前，该方法的临床使用将需要由神经放射学专家对假阳性BH病灶进行校正。该方法的高病灶敏感性以相对较低的特异性为代价，限制了其作为全自动生物标志物的使用。尽管该队列中EDSS变异性有限，BH体积与EDSS评分呈弱但具有统计学显著性的相关，证实了其临床相关性，且新方法与真实标注的相关系数几乎相同。

该方法能够处理不同扫描仪和采集方案，如同临床实践和多中心试验中那样，这是通过在此类数据上进行优化实现的。不同站点或图像之间WM、GM和CSF强度的变化，通过使用在FSL-SIENAX [20]中实现的FSL-FAST分割算法[21]来确定组织类别来处理。我们的方法允许分析历史数据以提取BH体积和计数，但也为提取例如形状和强度特征提供了起点。此类特征可通过如[26–30]等影像组学研究，为MS疾病过程或其区分特征提供新的见解。

最佳的BH定义强度阈值来源于皮质区域中灰质（GM）、白质（WM）以及混合WM-GM体素的组合，而非纯粹的皮质GM体素。这一或许有悖直觉的优化结果可能反映了在许多2D T1加权图像中WM-GM组织对比度有限，从而导致GM分割不准确。通过克服这一障碍，该优化产生了一种广泛适用的BH分割方法，该方法在来自60个中心的274例病例中显示出在空间和体积一致性方面均可接受的性能。尽管如此，在多中心背景下所达到的DSC低于此前发表的将其他BH分割方法与手动分割进行直接比较的研究。然而，那些研究仅分析了来自较小群体的单中心数据（补充表1）[9–12]。若干因素可能导致这一差异，例如由于使用多台扫描仪而非单台扫描仪所导致的数据集异质性。病变大小分布在本研究与其他工作之间也可能存在差异，特别是因为我们的样本中的患者在MS首次发病时即被纳入试验。因此，正如预期的那样，与病程较长的MS患者相比，他们的BH病变体积非常低。最后，我们的方法所采用的阈值化方法存在固有局限。单一的全局阈值可能无法在整个3D图像体积中提供最佳结果。可以设想，解剖学上变化的阈值可能更为准确。尽管我们通过最大化平均DSC来优化方法参数，该指标对假阳性和假阴性体素均予以惩罚，但该优化所产生的单一全局阈值仍可能过于宽松。病变水平上的高敏感性和低特异性与过于宽松的阈值相一致，这是宽松阈值化方法的已知特征。为在多中心背景下更好地解读我们的DSC值，我们还与多中心T2病变分割性能进行了比较，如参考文献[31]所综述，多种方法的平均DSC在0.26至0.44之间，与我们的平均DSC 0.394相当。尽管我们的方法显示出一定程度的过度分割，但与真实标签的绝对体积一致性良好（ICC = 0.84）。

在训练集中，与真实标签相比的DSC较高（平均DSC = 0.560），高于测试集，与先前在单中心描述的BH分割方法相当（10–40名受试者中平均DSC范围为0.53–0.73 [9–12]（补充表1）。训练集富集了较大病灶体积以确保方法的广泛适用性，导致在剩余测试集中性能稍差，因为这些早期MS患者大多具有较小的BH病灶体积。在测试集内，DSC在小BH病灶体积中也最低（图3）。未来工作应研究针对低BH体积病例的进一步优化，尽管如MS及其他领域病灶分割所报道的那样，较小病灶体积通常会因对小误差的相对严厉惩罚而产生较差的重叠[14, 32–35]。必须强调，由于这种效应，在给定数据集中获得的DSC具体值不仅取决于分割质量，还取决于所研究对象的尺寸（以体素表示）。这些对象因研究而异，仅因此原因，就很难比较研究之间的DSC值。本研究仅纳入疾病病程非常早期的患者，因此与典型MS患者相比，其BH病灶负荷非常低。此外，在小对象情况下，DSC对小分割误差非常敏感。在优化分割方法的背景下，这种敏感性是DSC的优点而非缺点。由于优化的目标是最小化甚至如此小的误差，它们被DSC严厉惩罚这一事实是该指标的有用属性。因此，这种敏感性使DSC及类似的基于重叠的指标非常适合评估病灶分割。

为了提供更全面的评估，我们还报告了基于分割之间距离的指标。我们特意选择仅对真阳性病灶计算距离指标，以避免出现距离指标完全由假阴性或假阳性病灶与另一分割中最近病灶之间的距离所决定的情况，那样会得出一个与分割性能无关的相当随意的数值。ASSD显示平均距离小于面内体素尺寸，提示我们的半自动分割具有合理的准确性。其次，我们报告了Hausdorff距离的三种变体：对于完整HD，均值为6.04 mm，且患者间存在相当大的变异性（SD 4.43 mm），考虑到HD由出现的单一最大距离决定，这是可以理解的。第99百分位和第95百分位Hausdorff距离HD99和HD95具有去除此类极端离群值的优势，在我们的研究中分别得出的均值为5.17和3.71 mm。应当注意，有许多病例的总体BH病灶体积较小：在距离分析的222例病例中，19例的总真值BH体积小于20个体素，95例的总真值BH体积小于100个体素。这意味着百分位距离指标必须谨慎解读。距离测量可为大结构提供重要的补充信息，尤其是在分割误差相对体积较小但延伸至距真值分割较远的情况下。然而，这里的附加价值有限，因为BH病灶较小且T2病灶外的体素被排除。

为最大限度地提高方法的泛化性，我们在训练集中纳入了35个中心，从而避免针对某一特定扫描仪或采集方案进行优化。尽管大多数中心在训练集中仅由一次扫描代表，这可能使优化产生偏倚，但该方法是稳健的（补充表4）：细微的参数变化导致细微的性能损失。此处使用的2D T1加权图像的采集参数落在预先定义的典型范围内，但在采集参数偏离时，可能需要重新优化。这限制了该方法目前形式的临床适用性。更一般地说，由于我们是在具有预定义采集标准的试验数据上优化方法，其在真实世界临床数据中的性能可能较差。我们优先考虑方法的泛化性，但针对扫描仪和采集的重新优化可进一步提高性能，例如，在WM-GM对比度良好的图像中，重新优化可能产生纯粹基于GM的BH强度阈值，如我们的变体3所示。

深度学习方法正日益成为图像分割问题的标准方法，在未来的工作中，我们旨在采用此类技术来解决脑白质高信号（BH）多发性硬化（MS）病灶分割问题。应用迁移学习将更通用的深度学习分割模型调校用于BH MS病灶分割问题，可能克服BH病灶体素级标注数据集稀缺的局限性。潜在地，使用基础模型可为向BH病灶分割问题的此类重新利用提供更为通用的起点，而任务合成可能使深度学习能够发挥其在子任务及其组合上优化性能的优势。在当前方法中，我们选择不纳入深度学习方法，以贴近放射学定义、尽量减少预处理、提供可解释和可说明的结果、避免昂贵计算资源的必要性，并尽量减少该方法的生态足迹。尽管如此，我们打算探索深度学习用于这一特定问题的可能性；当前方法可用于为未来的深度学习方法提供训练数据，这些方法有望被训练得比当前方法对扫描仪和采集方案之间的差异更为稳健。

局限性

该方法最重要的局限性在于，它是在钆增强后而非平扫T1加权图像上分割BH病灶。作出这一选择是因为我们仅能获取在钆增强后图像上制作的手动BH病灶分割。尽管BH病灶最初是在平扫T1加权图像上定义的，但在钆增强T1加权（GdT1）图像上定义它们并非没有先例[22]；从平扫和GdT1加权图像获得的BH病灶体积高度相互相关[36]；并且一些研究者明确选择使用GdT1加权图像进行BH定量，以排除活动性病灶并聚焦于持续性BH病灶[13]。有趣的是，补充表1中引用的既往7篇方法学论文中有4篇也使用了钆增强后而非平扫T1加权图像[8, 10, 12, 13]。具体到我们的方法，使用GdT1图像可能以多种方式对结果产生负面影响。尽管采用了脑和对比增强病灶掩蔽，一些高信号区域（如静脉）仍可能影响图像分析，包括配准和组织强度分布拟合。此外，局部存在少量对比剂，无论是在病灶、静脉中，还是可能在非病灶组织中，都会引起强度变化，从而通过改变信号强度分布、改变白质-灰质（WM-GM）组织对比度或遮蔽BH病灶来妨碍图像分析[22]。由于对比剂轻微渗漏而与白质等信号的BH病灶，将被人类专家评分者和我们的方法同时漏检。针对手动分割的验证显示了可接受的性能，表明该方法能够在合理程度上应对技术局限性。尽管如此，目前所提出方法的临床适用性因依赖钆增强后图像而降低，尤其是考虑到近期在MS中限制使用钆基MR对比剂的努力。该方法需要重新优化和验证，才能可靠地应用于平扫T1加权图像。遗憾的是，由于缺乏可用的手动分割数据，我们无法在本研究中纳入这一内容。

当前验证研究的一个局限性是未进行完全独立的验证，因为无法获得带有专家手动BH病灶分割的额外数据集。缺乏对外部数据的独立验证对该方法的更广泛应用构成了局限。

该方法的另一个局限性是推荐在人工干预下使用。尤其是当病灶水平的检测很重要时（如临床环境中），该方法产生过多假阳性，无法单独使用。相反，该方法可作为工具，帮助放射科医生识别BH并加快其过程。这样，半自动分割的BH病灶仍可由评分者检查，假阳性可以被去除。

虽然我们的方法符合2D T1加权图像上BH病灶的定义，但近期MS脑成像建议倾向于3D采集[37]。未来工作应涵盖3D T1加权采集，适应其通常更强的T1加权及其对BH病灶分类的影响[12, 38]。

在不同图像上进行的手动T2病灶和BH病灶分割之间存在小的不一致，有时会导致BH部分落在相应T2病灶配准掩膜之外，这违反了BH定义，被视为手动分割的（轻微）不准确：真实BH分割用各自配准的T2病灶掩膜进行掩蔽以确保一致性。该影响很小：未对真实值进行掩蔽时，测试集中的DSC为0.365 ± 0.246，而掩蔽后为0.394 ± 0.257。未掩蔽的真实BH分割在除皮层选择外的所有步骤中也产生了相同的优化结果（补充表5）。对于皮层选择，极端的1.0阈值给出的平均DSC略高于0.8（0.500579 vs. 0.500441），但由于差异非常小，且中间阈值0.9给出的平均DSC比0.8或1.0都差，我们认为0.8阈值比极端值1.0构成更稳定的最优值。

我们的半自动方法依赖现有T2病灶掩膜是一个局限性，全自动方法似乎更可取。然而，只有两种已发表的全自动方法能够在 legacy 数据中通常可用的图像类型（2D T1加权、PD加权和T2加权）下运行[8, 14]，且其性能尚不明确：一种未报告与手动分割的重叠[8]，另一种仅以图表形式视觉呈现了其10例患者的DSC[14]。另外两种全自动方法[9, 11]需要不同的图像类型，且仅有一种测量了与手动分割的重叠，报告了40名受试者单中心交叉验证的DSC为0.53 ± 0.14 [11]，这与我们的方法在40例患者多中心训练集中的优化性能（DSC为0.56 ± 0.17）相当（补充表1）。我们的方法公开可用、适用于 legacy 数据图像类型、且在多中心数据中表现充分，我们认为这些事实超过了依赖外部T2病灶分割的局限性。尽管排除了自动工具引入的站点相关变异[39]，此处使用的手动T2病灶分割是劳动密集型的，可被自动方法替代[39, 40]，需在未来的工作中进行验证，特别要注意使用FLAIR图像（如目前临床推荐）[37]来分割T2病灶，尤其是高分辨率各向同性3D-FLAIR。此类工作应评估由于检测到的MS病灶数量可能增加[41, 42]而导致的假阳性BH风险可能升高，并研究具有更优空间分辨率的FLAIR病灶掩膜是否能产生更准确的BH病灶分割。虽然所提出的方法并未呈现主要的算法创新，但其在大规模、异质性多中心数据集中针对真实值手动分割的验证构成了对该领域的实质性经验贡献，为该方法的表现提供了信心。

总之，我们公开可用的半自动BH病灶分割方法在多中心数据中显示出可接受的性能，当T2病灶分割可用时，可帮助获取BH病灶的定量信息。推荐将该方法用作辅助放射科医生的工具，但不推荐在完全无人工干预的情况下使用。

补充信息

补充信息