PSR联合rCBV鉴别脑转移瘤SRS后肿瘤进展与放射性坏死

引言

脑转移瘤是成人中最常见的颅内肿瘤，通常采用立体定向放射外科（SRS）或全脑放疗进行治疗。治疗后，区分肿瘤进展与放射性坏死仍是一项重大的临床挑战。这两种病变在常规MRI上均可表现为对比增强病灶增大，表现相似[1–3]。然而，患者的治疗策略差异显著，从手术干预到继续监测或替代治疗不等[4]。

为解决这一诊断困境，多种先进成像技术已被研究，包括动态磁敏感对比（DSC）和动态对比增强（DCE）灌注MRI、磁共振波谱（MRS）、治疗反应评估图（TRAM）、正电子发射断层扫描（PET）等[5–9]。其中，DSC灌注加权成像已被证明对评估脑病变的微血管特征具有重要价值[10]。传统上，从DSC-MRI获得的相对脑血容量（rCBV）被用于区分肿瘤复发与放射性坏死，较高的rCBV值通常提示因新生血管形成而导致的肿瘤复发，较低的值则提示放射性改变。然而，rCBV测量可能受到对比剂渗漏、血脑屏障完整性以及渗漏校正需求等因素的影响，可能限制其特异性。

百分比信号恢复（PSR）是另一种从DSC-MRI获得的参数，反映对比剂通过后信号强度的恢复程度，可提供关于毛细血管通透性和血脑屏障完整性的信息[11, 12]。既往研究表明，放射性坏死的PSR值通常高于肿瘤复发，支持其诊断价值[13]。尽管结果令人鼓舞，PSR尚未在常规临床工作流程中广泛采用，其与rCBV联合应用于多变量诊断模型中的整合在文献中仍有限。

本研究旨在（1）评估PSR和rCBV在区分SRS后脑转移瘤肿瘤进展与放射性坏死方面的诊断性能，（2）评估在多变量框架中联合两种参数是否能提高诊断准确性。通过此研究，我们旨在阐明PSR的补充作用，并支持其与现有灌注标志物一起应用于临床。

材料与方法

本回顾性研究经机构审查委员会批准。本回顾性研究已豁免知情同意。

研究设计

回顾性检索2018年1月至2024年7月期间诊断为脑转移瘤并接受SRS治疗的患者。本研究仅限于SRS后脑转移瘤增大且肿瘤委员会会议对进展或放射性改变存在不确定性、影响患者管理的病例。

纳入标准如下：（1）诊断为脑转移瘤并接受立体定向放射外科（SRS）治疗；（2）SRS后6个月随访MRI显示最大转移灶体积至少增加20% [3]；（3）具备针对增大病灶的SRS后T2*加权DSC灌注成像和增强T1WI图像。排除标准如下：（1）明显运动伪影影响图像质量；（2）因技术限制或信号不佳无法重建可靠的rCBV图；（3）缺乏额外6个月影像学随访，无法明确判断病灶演变；（4）因病灶内出血或明显磁敏感伪影无法准确测量rCBV和PSR。

诊断通过临床-影像学评估确认，大多数病例至少有6个月随访，随访期间接受手术切除者具备组织学确认。对于部分病灶，随访期间在SRS后进行了手术切除，目的为诊断确认或进一步治疗。

MR成像

T2* DSC灌注成像在3-T扫描仪（Magnetom Skyra；Siemens Healthineers）上使用32通道相控阵头线圈进行，采用梯度回波-EPI序列，在标准剂量（7.5 mmol）钆基对比剂（Gadovist，Bayer Schering Pharma）以6 mL/s流率静脉团注的首过期间采集。

以2.1 s时间分辨率采集80个成像容积，团注通常在第10至第15个容积之间到达。PWI采集参数为TR/TE = 2100/30 ms，翻转角 = 60°，空间分辨率 = 1.5 mm（平面内）× 4 mm（层厚）。随后采集增强后3D T1WI MPRAGE序列，以轴位平面采集并重建矢状位和冠状位。

rCBV分析

DSC灌注数据使用SyngoVia平台（MR Neurology工作流，软件版本VB80；Siemens）进行后处理，采用全局动脉输入函数且未进行渗漏校正，生成rCBV图。对于每个病灶，由两名独立的神经放射科医师（分别具有25年和5年工作经验）在盲法条件下于强化成分内手动放置三个直径为3 mm的圆形感兴趣区（ROI）。操作时尽可能注意避开SRS后病灶内的出血和血管区域，因为这些区域可因磁敏感伪影和信号污染而扭曲rCBV测量的准确性。选择置于病灶强化部分内三个等大ROI中的最大平均值，旨在代表肿瘤最具生物学活性或侵袭性的区域，这与既往用于鉴别肿瘤复发与治疗相关效应的研究一致 [14]。为在患者间标准化测量，将该值归一化至同一层面、与病灶相同解剖层面的对侧表现正常白质中镜像ROI所获得的平均rCBV，优先置于半卵圆中心，同时仔细避开脑白质病变或其他信号异常区域。所得比值定义为rCBV比值。为评估可重复性，计算了rCBV的组内相关系数（ICC）[15]。

PSR定量

PSR值从用于rCBV测量的相同三个ROI中计算，每个病灶取这三个ROI的平均值，随后对侧表现正常的白质进行归一化以减少受试者间变异性。提取每个ROI内的T2*加权信号强度-时间曲线，并使用以下公式计算PSR[11]：其中pre为对比剂到达前前五个团注前基线点的平均信号强度，min为对比剂团注首过期间的最低信号，post为对比剂通过后最后五个点的平均信号强度。为评估可重复性，还计算了PSR的ICC。

统计分析

连续变量的正态性使用Shapiro–Wilk检验评估。连续变量根据分布情况使用独立t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。分类变量酌情使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。PSR和rCBV的数据分布使用小提琴图联合箱线图进行可视化。

为确保模型稳健性并尽量减少过拟合，使用基于随访结局的分层抽样将数据集随机分为训练队列（60%）和独立验证队列（40%）。在训练集中，进行单因素和多因素logistic回归分析，以评估PSR和rCBV在SRS后肿瘤评估中的预测价值。模型开发采用5折交叉验证进行变量选择和超参数调优。对PSR、rCBV及联合模型进行受试者工作特征（ROC）分析，通过bootstrap重采样最大化约登指数确定最佳截断值。然后将表现最佳的模型应用于验证集。为评估模型的泛化能力，在测试集上进行bootstrap重采样以验证预测准确性指标，包括曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度和准确度。使用DeLong检验进行两两AUC比较，以评估增量诊断价值。从最终多因素模型构建列线图，以实现个体化临床风险估计。

统计显著性定义为p < 0.05。所有分析均使用R软件（版本2024.12.0）进行[16]。

结果

患者队列

共有61例患者符合最终纳入和排除标准。由于1例患者出现两个病灶，均表现为超过20%的相当程度增大，最终分析共纳入62个病灶。其中，26个经组织学或临床诊断为肿瘤进展，36个为放射性坏死。两组的基线特征详见表1。

肿瘤进展组与放射性坏死组在性别分布、原发肿瘤类型或是否接受全身治疗方面均未观察到显著差异（均 p > 0.05）。然而，放射性坏死组患者年龄显著更大（63 ± 10 岁 vs. 57 ± 9 岁，p = 0.03），且在随访时存活的可能性更高（p = 0.03）。经组织病理学确认的手术切除在肿瘤进展组（17/26）中比在放射性坏死组（12/36）中更为常见（p = 0.02），其余病例基于随访影像学诊断。两组间原发肿瘤部位的分布也存在显著差异（p = 0.03），乳腺癌在两组中均为最常见（肿瘤进展组：18；放射性坏死组：10），其次为肺和黑色素瘤转移。

相对脑血容量（rCBV）和百分比信号恢复（PSR）的组内相关系数（ICC）均超过 0.90，表明评估者间信度极好。两组间灌注参数观察到显著差异。肿瘤进展组的平均 rCBV 显著高于放射性坏死组（2.84 vs. 0.76，p < 0.001），而平均 PSR 显著较低（95% vs. 176%，p < 0.001）（图 1）。

整个数据集基于随访结局采用分层抽样随机分为训练队列（n = 38，60%）和独立验证队列（n = 24，40%），以确保组间均衡。两个队列在人口学特征、原发肿瘤类型、非脑转移的存在、治疗方式或生存状态方面均无显著差异（补充表 1）。定量影像参数，包括 rCBV 和 PSR，在训练集与验证集之间也具有可比性（分别为 p = 0.76 和 p = 0.75）。

Logistic 回归分析

在训练队列中进行的单因素 Logistic 回归分析表明，PSR 和 rCBV 均与肿瘤进展和放射性坏死的鉴别显著相关（PSR：比值比（OR）= 0.91，95% CI：0.84–0.95，p < 0.001；rCBV：OR = 8.96，95% CI：2.93–50.59，p < 0.001；表 2）。具体而言，较低的 PSR 值与肿瘤进展显著相关，表明较高的 PSR 更可能与放射性坏死相关。相反，较高的 rCBV 值与肿瘤进展可能性增加相关。

在多变量分析中，PSR仍是一个独立的且具有统计学意义的预测因子（OR = 0.94，p = 0.04），而rCBV与肿瘤进展的关联未达到统计学显著性（OR = 2.66，p = 0.14）。这些发现表明，在区分肿瘤进展与治疗相关改变方面，PSR在rCBV之外提供了额外且更稳健的诊断价值。两个变量的方差膨胀因子均低于5，表明多重共线性极小。基于纳入rCBV和PSR的多变量logistic回归模型构建了列线图，用于估计SRS后肿瘤进展的概率，为将灌注指标整合到个体化临床决策中提供了一种直观且定量的方法（图2）。

诊断性能评估

ROC曲线分析显示，单独PSR在区分肿瘤进展与放射性坏死方面提供了优异的诊断准确性，训练集中的平均AUC为0.987 ± 0.02，验证集中经bootstrap校正的AUC为0.960（95% CI：0.812–1.000）（表3，图3）。验证队列中相应的准确率、灵敏度和特异度分别为95.8%、87.5%和100%。单独rCBV模型表现出稳健的性能，训练集平均AUC为0.950 ± 0.11，验证集AUC为0.898（95% CI：0.695–1.000），准确率为91.7%，灵敏度为87.5%，特异度为93.8%。通过bootstrap重采样最大化约登指数得出的PSR和rCBV最佳截断值分别为108%和1.96。PSR与rCBV联合模型表现出相当的诊断性能，训练集平均AUC为0.987 ± 0.02，验证集AUC为0.945（95% CI：0.859–1.000）。在验证队列中，准确率、灵敏度和特异度分别为95.8%、87.5%和100%，与单独PSR模型的性能相当。

讨论

传统对比增强MRI在评估脑转移瘤立体定向放射外科（SRS）治疗后治疗反应方面预测价值有限，这推动了对先进成像技术的探索。灌注MRI、磁共振波谱（MRS）、TRAM和PET等方法已被研究以解决这一诊断困境。Teunissen等人最近的一项荟萃分析报告了各单一模态的合并敏感度和特异度如下：解剖MRI（敏感度79%，特异度76%）、DCE（74%，92%）、DSC（83%，78%）和MRS（80%，78%）[17]。

虽然DCE和MRS提供了有价值的生理和代谢信息，但其临床实用性往往受到空间分辨率有限、易受运动伪影影响、采集时间延长以及需要专门后处理的制约。TRAM成像需要复杂的图像配准且不易广泛使用，而PET在此背景下尚未证明始终优于灌注MRI [18–21]。重要的是，该荟萃分析强调，没有任何单一成像模态能够提供普遍可靠的诊断，其性能受机构专业知识和临床背景的影响。结合互补成像技术的多参数方法已显示出最高的诊断准确性，突显了整合成像生物标志物在改善肿瘤进展与放射性坏死鉴别方面的益处。

鉴于多种先进技术的局限性，显然需要实用、可及且易于应用的成像生物标志物，能够整合到常规SRS后脑转移瘤随访中。肿瘤复发与血管生成增加和过度灌注相关，其特征为血容量增高，而放射诱导的改变由于内皮损伤和坏死表现为低灌注 [22, 23]。DSC-MRI仍然是评估治疗反应的临床可行且经过验证的方法。在其灌注衍生的血流动力学参数中，rCBV作为肿瘤血管生成和微血管增殖的标志物。多项研究提出了用于肿瘤复发的rCBV截断比值，如> 1.74（敏感度96.3%，特异度86.2%）、> 2.0（敏感度85%，特异度71.4%）和> 2.1（敏感度100%，特异度95.2%）[5–7]。

PSR是另一个DSC衍生参数，反映毛细血管通透性和对比剂渗漏动力学 [24]。重要的是，它与rCBV从同一DSC采集计算得出，无需双团注方案或渗漏校正。与rCBV相比，PSR较少受磁敏感伪影和建模假设的影响，使其在临床使用中更为实用。既往研究已显示PSR在鉴别胶质瘤复发与放射性坏死、评估脑转移瘤SRS后反应、辅助中枢神经系统淋巴瘤诊断以及促进脑肿瘤基于影像的鉴别诊断方面的效用 [11, 13, 24–28]。尽管具有潜力，PSR在临床实践中用于鉴别SRS后肿瘤进展与放射性坏死方面仍较少被采用。

SRS 后治疗效应的生物学机制尚未完全阐明，但被认为涉及辐射诱导的微血管损伤，进而导致间接的肿瘤细胞死亡 [29]。随后释放的细胞内毒素可能促进血管源性水肿、炎症以及血脑屏障完整性的破坏，这些均会影响 DSC 成像上的灌注和通透性特征 [30]。通过结合分别代表灌注和通透性的 rCBV 与 PSR，可以获得互补的生理信息。这种整合方法可能增强诊断信心，并提高脑转移瘤治疗后反应评估的准确性。我们的研究结果支持这一假设，证明 PSR 在区分肿瘤进展（图 4）与放射性坏死（图 5）方面提供了超越 rCBV 的附加诊断价值。

在我们的研究中，放射性坏死患者年龄显著更大，且在随访时更可能存活，反映出更为惰性的临床病程。rCBV 值高于 1.96 和 PSR 值低于 108% 均与 SRS 后肿瘤进展密切相关。单独 PSR 的诊断性能优于 rCBV，在验证队列中达到更高的 AUC 值（0.960 对 0.898）。这些发现与先前验证 rCBV 在识别复发疾病中作用的研究一致 [17, 31, 32]，并进一步支持了先前提示 PSR 具有潜在诊断效用的报道 [13, 24]。

PSR 与 rCBV 联合模型在验证队列中表现出优异的诊断性能，准确率为 95.8%，敏感性为 87.5%，特异性为 100%。该模型的 AUC 为 0.945（95% CI：0.859–1.000），反映出对肿瘤进展与放射性坏死的稳健区分能力。尽管单独 PSR 模型的 AUC 略高，为 0.960，但该差异无统计学意义，且其性能较不稳定，置信区间更宽（0.812–1.000）。这提示 PSR 与 rCBV 可能提供互补但部分重叠的生理信息，这源于它们对灌注动力学的共同依赖或与样本量相关的局限性。尽管如此，PSR 在临床实践中显示出明确的附加价值，尤其是在 rCBV 值处于临界范围的情况下。例如，在一个代表性病例中，仅 rCBV 为 1.59 时结果模棱两可；然而，PSR 显著偏低为 34%，加之列线图预测的高风险，支持肿瘤进展的诊断，随后经组织学证实（图 2，补充图 1）。此类病例凸显了 PSR 在增强诊断信心方面的潜力，并可作为一种有用的 rCBV 辅助手段，尤其是在多变量框架中使用时。

值得注意的是，两名患者因出血性信号磁敏感效应而无法准确评估rCBV和PSR（补充图2）。这凸显了在存在瘤内出血时DSC衍生血流动力学参数的局限性。尽管两处病灶最终均进展（患者在1年内死亡），但替代成像技术在此类情况下能否提供可靠的诊断价值仍是一个未解决的问题。另一名患者的两处病灶体积增大超过20%，两处均纳入分析，反映了治疗反应评估中的真实世界复杂性。然而，rCBV和PSR计算正确识别了一处病灶的肿瘤复发和另一处病灶的放射性坏死（图6）。

重要的是，准确区分肿瘤复发与放射性改变对于优化患者管理至关重要。误分类可能导致不必要的局部治疗、过早停止有效的全身治疗，或在研究新治疗药物的临床试验中错误归因疾病进展。T2*加权DSC灌注MRI仍然是脑转移瘤治疗后评估的有价值工具。联合使用rCBV和PSR可提高诊断敏感性和特异性，支持临床决策，并可能有助于避免过度治疗或治疗不足，最终改善患者预后。

本研究的一些局限性应予承认。第一，回顾性设计本身存在选择偏倚的风险。第二，这是一项单中心研究，可能限制研究结果对更广泛临床环境的普适性。第三，仅选择平均rCBV最高的区域进行病灶评估，以提高检测局灶性肿瘤复发的敏感性，而基于整个肿瘤体积的全局平均值或中位值可能会低估复发。第四，rCBV来源于未进行渗漏校正的未校正DSC数据，可能导致绝对值轻微低估。在本研究中，由于许多患者在立体定向放射外科（SRS）后没有较长期的影像学随访（12个月或以上），因此本研究不适合对“假性进展”做出确定性分类。出于这一原因，“放射性坏死”一词被用于更广泛的含义，以涵盖所有非进展性病灶作为治疗反应的推定驱动因素。未来需要更大队列的前瞻性多中心研究来验证这些结果并完善所提出的截断阈值。

结论

联合使用DSC衍生的PSR和rCBV提供了一种实用的影像学策略，用于区分脑转移瘤SRS治疗后的肿瘤进展与放射性坏死。特别是PSR，可能在不增加扫描时间或复杂性的情况下提供额外价值。可建议将这种双参数模型常规纳入随访影像方案，以减少诊断时间和对更资源密集型影像技术的需求。

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