表象下的复杂性：精神疾病神经影像中分形分析的系统综述

引言

读者可能还记得埃尔维斯·普雷斯利的《（你是）伪装的魔鬼》，这首歌说明外表可能具有欺骗性。同样，获得精神科诊断并不像几次临床会谈那么简单，而开展分形研究也不仅仅是将某种工具应用于任何脑区。标题意在暗示分形可以提供一种衡量大脑组织的方式，并能揭示精神科神经影像数据中隐藏的模式。

世界卫生组织（WHO）强调了临床诊断的异质性以及全球未能为有需要的人提供精神卫生服务[1]。举例来说，只有40%的抑郁症患者和29%的精神病患者接受了精神科治疗[2]。精神科医生根据报告的症状和体征进行诊断，依赖于如《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-V）[3]等分类系统，其最新版本出自2013年。此外，精神科医生使用聚焦于主要精神科类别或特定疾病的测验。这些测验受到19世纪首个心理测量测验[4]的影响，尽管两个世纪以来经过周期性修订，它们仍然是唯一的基本工具。

人眼倾向于通过欧几里得几何来感知世界，以维度来解读环境：点为零维，线为一维，或平面为二维。然而，这种视角无法捕捉某些现象的真实复杂性。分形几何提供了一种量化大脑组织的分析方法[5]，揭示了人眼无法感知的模式。本华·曼德博在将多样的数学概念——最初是随意而一般的工作——统一为分形领域方面发挥了关键作用。为了描述自然界中的分形，曼德博说云不是球体，山不是圆锥体，海岸线不是圆形，树皮不是光滑的，闪电也不沿直线传播[6]。分形是展示自相似性、非整数维度和无限不规则性的数学构造。自相似性是指系统的一种属性，其结构在不同观察尺度上保持一致，意味着系统的较小部分类似于整体。非整数维度表明分形占据传统维度（如线、平面或体积）之间的空间，这种描述难以用人眼和传统几何来理解。最后，其无限不规则性意味着无论你多么仔细地观察它们，新的模式和细节都会不断涌现。

在医学研究领域，分形分析具有量化和描述大脑模式的潜力[5, 7, 8]——为大脑的结构和功能方面提供见解[9]。这种方法可表征多种大脑特征，包括与年龄相关的变化[10–14]、病理状态[15, 16]以及其他方面[17–21]。在精神病学神经影像学中，分形分析已被用于探索精神分裂症的诊断标准[22]。这些发现强调，分形分析可通过增强临床诊断的表征和促进，为世界卫生组织（WHO）确立的心理健康目标作出贡献。然而，尽管其在对精神疾病状况表征中的应用日益增多，此前尚无研究系统考察跨多种诊断的分形模式。因此，本综述的主要目标是通过对分形分析在精神病学神经影像学中应用的系统分析来弥合这一空白——涵盖功能性和结构性MRI。为实现这一目标，我们对一组既往开展的精神病学神经影像学研究采用了结构化定性评估，并特别关注分形分析。该评估所得结果旨在用于指导研究方向，并为未来临床实践奠定基础。

材料与方法

本研究按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020指南开展[23]。

检索策略与纳入标准

在PubMed（Medline）上进行了系统性文献检索，以探究分形结果与经MRI评估的精神疾病状况之间的相关性。检索使用以下关键词：（‘autism’ OR ‘ASD’ OR ‘attention deficit hyperactivity disorder’ OR ‘ADHD’ OR ‘schizophrenia’ OR ‘psychosis’ OR ‘bipolar disorder’ OR ‘manic depression’ OR ‘depressive disorder’ OR ‘major depression’ OR ‘anxiety disorder’ OR ‘panic disorder’ OR ‘obsessive-compulsive disorder’ OR ‘post-traumatic stress disorder’ OR ‘substance addiction’ OR ‘substance abuse’ OR ‘eating disorder’ OR ‘anorexia’ OR ‘bulimia’ OR ‘binge eating disorder’ OR ‘personality disorder’ OR ‘borderline personality disorder’ OR ‘antisocial personality disorder’）AND（fractal）AND（‘imaging’ OR ‘neuroimaging’ OR ‘MRI’ OR ‘fMRI’ OR ‘DTI’）。其他关键词也曾被考虑（‘dissociative disorder’、‘motor disorder’和‘impulse-control disorder’），但尚无相关研究。其他数据库也曾被考虑（EMBASE、Web of Science和APA PsycINFO），但未包含额外出版物。

纳入标准涵盖关于结构与功能方面的MRI分形研究——以及使用分形分析在临床评估或诊断预测中与精神或心理状况相关的解剖或生理学研究被纳入。研究无论统计显著性如何均被纳入，显著发现（p < 0.05）被标明，无显著结果的研究也被提及。所有检索仅限于以英文发表的文章。排除标准包括涉及MRI以外的影像学检查的研究——例如脑电图（EEG）、正电子发射断层扫描（PET）、计算机断层扫描（CT）、视网膜血管图像——视觉分形任务——即未进行分形分析的研究——或与精神病学或心理学无关的病理学。此外，关注外部因素——例如吸烟——及其对精神状况影响的研究被排除。不符合这些标准或与DSM-V疾病无关的文章被排除在综述之外。

数据提取与质量评估

研究资格的初步筛选过程涉及基于其摘要中提供的信息进行数据提取。这些信息被整理在Microsoft Excel中，包括描述性变量如主要作者、发表年份、地理区域、样本量、诊断、年龄范围、性别、评估工具、诊断标准、MRI模态、分形分析工具、感兴趣脑区和报告的结果。所有信息均在全文内进行核实，任何缺失的信息也在全文中核查并整理在电子表格中。

纳入研究的质量使用若干既定工具进行评估，包括纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）和其他相关评估方法。例如，大多数研究根据其NOS评分被评为高质量。鉴于研究之间在质量上没有显著差异，结果按照PRISMA清单报告，并且纳入研究的质量进一步使用多准则决策（MCDM）方法结合归一化指标排序过程（NIRP）进行评估，如[24]所述。定义了四个关键评价标准：与研究问题的相关性（40%）、方法学质量（30%）、影响力（20%）和创新性（10%）。原始评分根据预定标准[24]分配，缺乏足够方法学细节的研究在其评分中受到扣分。然后将原始评分调整到共同量表以确保可比性。最后，计算这些归一化评分的加权和，允许根据研究对综述的总体贡献进行系统排序（在0到1之间）。整个质量评价程序严格遵循[24]中描述的方法学。

关于偏倚和局限性，每项研究都采用了自己的分形分析方案而缺乏共识，导致存在固有局限性。分形分析方案一词指的是标准化的MRI处理流程、分形指标的統一应用以及各研究间对混杂变量的一致考量。因此，结果是根据所研究的精神疾病相关的特定脑区进行分析和描述的。任何混杂因素也作为提取信息被提及和描述——例如，自闭症合并注意缺陷多动障碍（ADHD）的结果被视为单独的状况，未用于将发现推广至整个自闭症。隐含地，较高质量值表示较低偏倚风险，而较低值表示较高偏倚风险。

结局

筛选纳入本综述的原创研究文章的过程遵循PRISMA指南，如图1所示。最终有39项原创研究符合预定的纳入标准，并接受探索分形分析在精神病学中潜在应用的评估。

研究筛选后，根据DSM-V中概述的命名法将其分为十一个主要诊断组。这些类别包括：神经发育障碍

精神分裂症及相关障碍

双相障碍

抑郁障碍

焦虑障碍

强迫症

创伤及应激相关障碍

喂食及进食障碍

物质及成瘾障碍

人格障碍

精神病学中的标注

每项研究根据其主要关注点和与相应诊断组的相关性被仔细归入适当类别。这种分类有助于全面评估精神病学领域中的分形分析。

结果

关于各研究中参与者人口学特征、诊断重点、分形指标和方法学细节的全面总结，请参阅补充材料中的S1。

神经发育障碍

总体而言，ASD和ADHD中的脑FD主要在男性儿童和成人中进行了研究——见表1。

自闭症谱系障碍（ASD）

ASD儿童和成人表现出广泛的结构和功能脑改变。详情请参阅补充材料中的S2。在额叶、顶叶、颞叶、枕叶和边缘叶以及皮层下和小脑区域观察到较低的FD和H值。降低的FD或H与症状严重程度之间出现了显著关联，尤其是在社交和语言领域（图2）。虽然某些模式因年龄和合并症而异，但一致的发现强调了额叶、顶叶和颞叶区域的连接 disrupted。网络水平分析还揭示了注意、视觉和任务控制网络内部及之间的主要改变，凸显了ASD中的大规模连接 disrupted。

注意缺陷多动障碍（ADHD）

注意缺陷多动障碍（ADHD）儿童左侧前额叶皮层FD降低（p = 0.045），不对称性改变（p = 0.027），但与亚型无关[25]。成人中未发现FD差异[26]，但注意力不集中症状与旁中央区和楔前叶区域的不规则性相关（p = 0.016）[27]——见补充材料中的图S3。

精神分裂症及相关障碍

精神分裂症

成人精神分裂症的结构MRI研究揭示了广泛的FD改变，包括全局和区域变化——见表2，详见补充材料S4。在额叶、颞叶、顶叶和扣带回皮层观察到FD降低，并伴有显著的半球不对称性。据报道，海马和丘脑存在皮层下减低。FD模式因症状特征而异，在阴性、紊乱型和偏执型亚型中具有不同的改变——见图3。结构网络中的FD异常与临床严重程度相关。虽然一些研究显示灰白质边界FD增加，但大多数报道全局和区域减低，支持精神分裂症中结构不规则性降低。

双相障碍

使用结构MRI在成人中研究了双相障碍——见表3。控制脑体积效应后，双相障碍显示全局FD增加（p < 0.05）[28]，但额叶灰质区域FD减低（p = 0.05）[29]。区域模式——见图4——包括左侧眶额外侧皮层和右侧楔前叶FD增加，但右侧尾状核、额中回、右侧眶部、左侧梭状回、内嗅皮层和后扣带回皮层FD降低[30]。

在功能上，双相I型受试者在反应抑制——Go-Nogo——任务中表现出更高的H值：左侧（p = 0.025）额上回（BA 10）、左侧（p = 0.025）额下回（BA 45）、右侧（p = 0.041）眶回（BA 47）、左侧（p = 0.021）中央前回（BA 6）、左侧（p = 0.018）颞下回（BA 20）、左侧（p = 0.018）和右侧（p = 0.025）顶下小叶（BA 39）以及右侧（p = 0.027）岛回（BA 48）——表明适应性控制的灵活性降低[31]。

抑郁障碍

尽管抑郁在全球范围内普遍存在，分形分析仍然有限。Pang等[32]是唯一已知使用该方法评估青少年非自杀性自伤——通常与重性抑郁障碍相关——的研究，未发现受影响组与对照组之间FD存在显著差异——见表3。

焦虑障碍

焦虑状态（健康成人）

在健康成人中主要使用功能MRI检查了焦虑的分形特征——见表3。

Gentili 等人在 2015 年发现 H 值与临床评分之间存在正相关：BFNE 评分——简明负面评价恐惧量表——与楔前叶和后扣带回相关（即负面评价恐惧越高，不规则性越高），而 LSAS 评分——利博维茨社交焦虑量表——与楔前叶、顶下沟和右侧海马旁回相关（p < 0.01）。

Olejarczyk 2007 和 Mujica-Parodi 等人 [33] 的研究表明，分形性与左侧杏仁核和左侧额下回（BA 45）的调节控制呈正相关，这些区域是前额叶-边缘系统中参与情绪调节和应激反应的关键区域。Olejarczyk 还强调了海马和背外侧前额叶皮层（BA 9）。

强迫症（OCD）

Ha 等人 [34] 报告称，基于 FD 的逻辑回归正确分类了 88% 的 OCD 病例——见表 4。OCD 与全脑、双侧半球、灰质和颅内体积中 FD 显著降低相关。

创伤和应激相关障碍

创伤后应激障碍（PTSD）

使用功能性 MRI 在成人中研究了 PTSD 的分形模式——见表 4。

Kritikos 等人 [35]——聚焦于男性——发现与世界贸易中心相关的 PTSD 中额叶、顶叶和颞叶皮层存在双侧和单侧 FD 降低。更严重的症状严重程度——包括再体验、回避、过度警觉和负性情绪——与更强的 FD 变化相关——见图 5。

在女性中，Vatheuer 等人 [36] 观察到共病 PTSD 的 BPD 患者表现出与无 PTSD 者相似的脑模式，特别是在海马、杏仁核和前扣带回皮层（ACC）——提示与应激和情绪调节相关的共享结构特征。

喂养和进食障碍

神经性厌食症和神经性贪食症

神经性厌食症和神经性贪食症的分形分析主要集中于成年女性，使用结构 MRI，青少年代表性有限——见表 4。

在全球层面，Collantoni 等人 [37] 发现急性神经性厌食症患者的平均皮层 FD 低于对照组（p < 0.001），而康复个体在不同区域显示出混合的 FD 改变——未具体说明。

在区域层面，Nickel 等人 [38] 报告急性厌食症中左侧中央前回 FD 增加，但康复个体中无差异。Collantoni 等人 [37] 观察到急性和康复组中顶叶区域 FD 降低。Cascino 等人 [39] 发现急性厌食症、康复厌食症、神经性贪食症和对照组之间无显著 FD 差异。

在皮层下层面，Collantoni 等人 [40] 报告急性厌食症中整个丘脑和部分核团——未具体说明——FD 降低。康复组显示右侧背外侧和中央外侧核团 FD 改变。

物质和成瘾障碍

药物使用者

仅对男性成人评估了阿片类、可卡因或甲基苯丙胺使用——见表 5。

在Ghosh等[41]的研究中，阿片类药物使用者——主要是海洛因使用者——在右侧枕下回及沟（p = 0.005）、左侧中央旁回及沟（p = 0.002）、左侧额极横回及沟（p = 0.006）、右侧额中回（p = 0.001）和左侧眶外侧沟（p = 0.001）表现出更高的分形维数（FD）——见图6。

Trevisan等[42]发现，可卡因使用者在左侧岛叶（p = 0.008）、左侧缘上回（p = 0.008）和左侧内侧眶额皮层（p = 0.039）的皮层折叠不规则性（CCF）降低——通过FD测定。在内侧眶额皮层中，较高的CCF与较晚的可卡因使用起始相关（p = 0.028），而较低的CCF与BIS评分中较高的注意冲动性相关（p = 0.048）。

Siyah Mansoory等[43]观察到，甲基苯丙胺使用者的全局效率和聚类系数FD降低，同时特征路径长度增加，表明脑网络效率和组织性降低——即整个脑网络中的通信效率下降。

诱导性中毒（志愿者）

男性成年人参与了使用功能磁共振成像的诱导性中毒研究——见表5。这些研究关注急性脑活动变化，而非成瘾。

在Varley等2020年的研究中，LSD（麦角酸二乙酰胺）志愿者在额顶网络（p = 0.001）、背侧注意网络（p < 0.001）和视觉网络（p = 0.001）中表现出FD增加——与注意、感知和感觉加工相关。在同一研究中，裸盖菇素志愿者的背侧注意网络FD增加（p = 0.05），提示对注意过程的关注。

在Weber等[44]关于默认模式网络（DMN）的研究中，乙醇诱导的峰值出现在右侧基底节，在摄入后60分钟，右侧小脑、小脑山顶、右侧颞上回、黑质、左侧舌回、右侧岛叶、左侧楔叶、左侧壳核、左侧后扣带回皮层、右侧尾状核和丘脑的H值升高（p < 0.01）。

人格障碍

边缘型人格障碍（BPD）

在Vatheuer等2021年的研究中，患有BPD的成年女性与对照组相比，右侧顶上皮层FD较高——见表5——可能与认知和情绪加工差异有关。

精神病学中的标注

紧张症状态

Parekh等[45]使用结构和功能MRI评估了年轻成人的紧张症——见表5。网络分析揭示了小脑、突显、默认模式和感觉运动网络的显著差异。在感觉运动、额叶、顶叶、颞叶和小脑区域发现了分形性增高和降低的模式。紧张症还与右侧岛叶皮层皮层表面分形性降低相关。脑活动增加主要见于左侧小脑，而活动降低则遍及多个皮层区域。

治疗反应分析显示，与无反应者相比，劳拉西泮有反应者在额叶、枕叶和左侧旁扣带回区域的ROI-to-ROI连接中具有更高的分形性，表明与治疗结局相关的不同脑连接特征。

讨论

所综述的研究强调了分形测量指标——主要是FD和Hurst指数（H）——在刻画精神疾病方面的实用性。这些指标可用于分析脑分形性，为理解精神疾病人群的脑组织方式提供见解。尽管迄今每项已发表的研究都采用各自特定的流程，但大多数工作流程共享一组共同的概念阶段：MRI采集、图像预处理、根据所选分形指标进行调整、提取结构或功能特征、组间统计比较，以及临床或认知解释。

地理分布在塑造精神疾病诊断定义和流行病学趋势方面发挥重要作用。美国在文献贡献方面领先，其次是德国和意大利。这种分布既反映了先进神经影像技术的可及性，也反映了对精神疾病的流行病学关注。然而，不同专业人员和不同国家之间诊断定义的差异可能引入研究结果的变异性，强调了文化因素对精神病学的影响——因此也影响精神疾病神经影像学。虽然许多研究考虑了利手、IQ或年龄等协变量，但这并非普遍做法。使用人口学协变量是一个关键考虑因素，可能显示出更显著的差异[28]。

精神疾病神经影像学的分形分析

关于不同精神疾病诊断中分形神经影像学发现的深入概述，包括特定区域改变和临床相关性，请参阅补充材料中的S5。

如表S6（补充材料）所示，额叶和顶叶——其次是边缘叶——在广泛疾病中受影响最为突出。在受影响的ROI中，按频率顺序依次为扣带回、眶额皮质和前额叶皮质——其次是楔前叶、顶叶皮质、顶上小叶、梭状回和岛叶皮质。

意义与未来方向

许多脑结构——如皮质和神经网络——表现出分形几何特征，其中通过盒计数法获得的FD是研究最广泛的指标[5]。分形分析已应用于精神疾病研究，揭示了与对照相比的影像学改变，尽管尚未被纳入诊断或治疗框架。主要局限性在于缺乏图像处理和分形计算的标准化方案。为验证其应用价值，需要纵向研究来追踪疾病和治疗中的分形变化——即比较治疗与未治疗患者，以及治疗前后的效应。未来研究还应采用转化视角，将分形指标与临床症状、治疗反应、年龄和其他协变量联系起来，以更好地理解个体变异性如何影响FD。抑郁和焦虑等代表性不足的疾病值得更多关注。

由于方法学异质性，进行荟萃分析不可行；然而，更高的标准化可能使其成为可能，并在精神病学中产生更稳健的结果。

计算工具——如机器学习和人工智能——也可能改善诊断分类。重要的是，与其期望找到某种障碍的生物标志物，更有可能识别与症状簇相关的不同脑模式。最后，通过分形分析在多个精神疾病中检测到的额叶组织的一致改变，证实了这些结构作为精神病理生理学枢纽的主要作用[9]。

结论

由于约75%的精神障碍在25岁之前发病[46]，因此有必要描述神经发育特征并在临床实践中实施早期干预。在此背景下，分形技术尤其有价值，因为它们可以提供与常规MRI互补的信息，而常规MRI尽管已有大量现有文献，迄今为止尚未成功建立临床应用。

补充信息

电子补充材料