个体化剂量学可提高肝细胞癌钇-90树脂微球放射栓塞的疗效

引言

肝细胞癌（HCC）的非手术治疗极具挑战性，原因在于难以实现完全缓解（CR），尤其是在中晚期病例中，以及难以保护肝功能。在此背景下，钇-90（90Y）经动脉放射栓塞（TARE）在HCC治疗中的治疗价值日益增加[1]。该治疗的适应证自其最初作为肝移植桥接选择或姑息治疗的构想以来已有所扩展。在包括LEGACY[2]和RASER[3]研究在内的研究证据支持下，该治疗被纳入2022年巴塞罗那临床肝癌（BCLC）更新策略[4]，作为不适合手术切除或肝移植的极早期或早期HCC患者的根治性治疗。最新的欧洲肝脏研究学会（EASL）指南指出该治疗适用于所有BCLC分期的疾病控制[5]。个体化剂量学在实现最佳结局中的重要性已有充分文献记载，近期文献显示总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）均有改善[6–11]。TARE在不同HCC分期中的最佳应用，尤其是在树脂微球和个体化剂量学的背景下，仍具有挑战性。个体化剂量学方案最初针对玻璃微球开发并验证，针对树脂微球的方案已于近五年内发表[9]。既往研究描述了剂量-肿瘤缓解截断值与OS之间的关系[12–14]，但对个体化剂量计算的细节描述有限[15]。

经动脉放射栓塞（TARE）后约3个月使用改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）[16]评估的影像学缓解，已被广泛采用作为客观缓解评估的第一个标准化时间点。该时间点可靠地反映了早期放射诱导的肿瘤坏死，并减少了与TARE治疗后一过性肝灌注差异（THADs）相关的潜在误判[17–21]。

本研究旨在评估阈值剂量（Dmean）在经树脂微球治疗的早期至晚期HCC患者中的疗效。疗效的替代终点为3个月时靶病灶的ORR。安全性、与不同剂量的相关性、OS、至局部进展时间（TLP）、至进展时间（TTP）以及整体肿瘤缓解也将被评估。

材料与方法

所收集的数据属于两家医院各自当地伦理委员会批准的机构登记研究的一部分（IRCCS San Raffaele批准号64/INT/2021；IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria Bologna批准号：EM109/2924_193/2021/Oss/AOUBo）。参与者签署了特定的书面知情同意书，研究遵循《赫尔辛基宣言》和ICH药物临床试验质量管理规范所规定的伦理和质量标准。

这项回顾性观察性研究基于两家机构前瞻性收集的数据，纳入64例诊断为HCC并接受90Y树脂微球（SIR-spheres® Y-90树脂微球，Sirtex Medical Europe GmbH）TARE治疗的患者。

患者

2020年1月至2024年5月期间，根据专门机构多学科肿瘤委员会的适应症，纳入经放射学或病理学诊断为HCC且适合接受TARE的患者。治疗方法（90Y-树脂微球）、剂量学规划和随访（FU）均按照标准诊疗规范进行。随访数据收集截至2025年1月。

影像与临床数据收集

在TARE前进行全面的影像学检查，以评估肿瘤负荷、血管解剖结构和治疗可行性。全腹部扫描在多排CT扫描仪（Siemens Somatom Definition flash Syngo（Siemens Healthineers）或Philips Brilliance 64（Philips Medical Systems）或Spectral CT 7500（Philips Healthcare））上进行。对比增强CT（ceCT）采集方案包括基线和三期扫描，以评估局灶性肝脏病变。本研究的随访评估在ceCT上进行。从基线扫描中收集病灶大小、位置和血管改变。按照该治疗方案的标准诊疗规范收集的基线临床数据被使用，包括基线人口学特征、性别、年龄、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期、白蛋白-胆红素（ALBI）分级、病因和血清甲胎蛋白（AFP）。收集每位患者的治疗相关数据。

TARE操作与剂量学

所有患者在TARE前1-3周接受计划性血管造影，其中经供血靶肿瘤的肝动脉注射锝-99m大颗粒聚合白蛋白（99mTc-MAA）。通过平面闪烁显像和单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT）在混合双探头SPECT/CT系统（Discovery 670 NM/CT，GE HealthCare）上评估99mTc-MAA分布，以评估病灶、其血管化（供血动脉）、灌注实质、胃肠分流，并计算肺分流分数。

通过共识阅读将勾画病灶的读者间变异性降至最低，具体如我们先前文章[7]所述，由第一共同作者在两个中心使用MIM软件完成。计算肿瘤与正常组织摄取比（TNR）以评估肿瘤相对于邻近肝实质的血管化程度。采用多 compartment 分区模型计算个体化90Y活度，目标为实现肿瘤吸收剂量>120 Gy（戈瑞），同时根据既定指南[9, 22]确保全正常肝脏剂量<40 Gy和肺剂量<30 Gy。术中采用锥形束CT（CBCT- Philips Health Care Medical System Azurion 7 C20或Allura）确认病灶的供血动脉及灌注的肝实质。每次扫描完成后可见自动图像重建。正常肝脏在SPECT 99mTc-MAA图像上确定，而病灶在常规横断面图像上勾画，并按指南[22, 23]推荐与99mTc-MAA图像进行关联，文献指征表明这是90Y吸收剂量分布最可靠的预测因素[24, 25]。两步法TARE程序的详细描述可见于先前发表的论文[7]。给药活度和靶向肝段根据肿瘤特征和肝功能进行个体化制定。TARE后90Y-PET（正电子发射断层扫描）/CT（Discovery PET/CT 690, GE Healthcare）用于计算肿瘤平均吸收剂量。两个中心均使用MIM软件进行治疗前和治疗后剂量学计算。治疗前使用多compartment分区模型，而对Y-90 PET图像应用基于局部能量沉积的体素剂量学。

在3个月随访影像上评估Dmean与靶病灶客观缓解之间的相关性；使用3个月时CR的外推Dmean之间的相关性来描述随时间变化的缓解情况。

疗效和安全性评估

标准治疗缓解评估在TARE后1个月、3个月和6个月的CT影像上进行，此后每6个月一次直至数据收集的最后时间点（2025年1月底）。肿瘤缓解采用mRECIST标准[26]评估；靶病灶的总体缓解（OR）率（ORR）分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定或疾病进展。缓解病灶为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）者；非缓解者定义为疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）者。CR也单独进行评估。治疗病灶的局部进展时间（TLP）、总体TTP和OS从TARE实施之日起计算至进展日期或任何原因导致的最终事件日期。记录既往、伴随（定义为距TARE三个月内）和TARE后治疗，以评估其对患者总生存的贡献。收集术中及围手术期不良事件，并根据CIRSE不良事件分类系统[27]进行分类。

统计分析

采用SPSS（v 26.0，IBM）进行统计分析，使用GraphPad Prism（v 10.1.1）进行数据可视化。分类变量以绝对数和百分比（%）表示，并酌情采用Pearson χ²检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量采用Shapiro–Wilk检验进行正态性检验，并酌情以均值±标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR，95% CI）表示。比较采用Student t检验或Mann–Whitney U检验进行评估。

采用受试者工作特征（ROC）曲线确定预测术后3个月目标病灶客观缓解率（ORR）的最佳Dmean截断值。采用Kaplan–Meier法估计进展和总生存期（OS），并采用log-rank检验进行比较；采用Cox比例风险回归分析计算单变量和多变量分析的风险比（HR）及95%置信区间（95% CI）。所有分析中，p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

患者特征

本研究共纳入来自两个中心的64例患者和76个病灶（中心1，IRCCS San Raffaele，n = 39；中心2，IRCCS AOU Bologna，n = 25，流程图见图1）。队列平均年龄为71.3 ± 9.6岁，54例患者（84.4%）为男性。14例患者（21.9%）为BCLC A期，26例（40.6%）为B期，24例（37.5%）为C期；31例（48.4%）患者肝功能储备良好，ALBI分级为1级，33例（51.6%）为ALBI 2级。28例患者（43.8%）病因为病毒性；42例患者（65.6%）血清AFP升高。

25例患者（39.1%）既往接受过治疗，包括单独或联合的系统或局部治疗，1例患者曾接受肝移植。详情见补充材料。22例受试者存在双叶病变（2例患者在同一肝叶有两个治疗的病灶）。在多个病灶治疗方面，8例受试者有两个病灶，2例受试者有三个病灶。动脉期成像上目标病灶平均最大直径为55.2 ± 31.8 mm。人口学、临床和病灶特征详见表1。25例患者（39.1%）因多供血动脉需要多次注射（表2）。

安全性

未记录到严重并发症（4、5、6级）。10例（15.6%）患者发生1–3级不良事件（表2）：1例患者在术中发生1级并发症（血氧饱和度下降）；7例患者（10.9%）发生2级并发症（栓塞后综合征——发热和恶心（4例）、贫血、排尿困难、治疗后一周腹痛），2例患者（3.1%）发生3级并发症（胆总管结石；胆囊炎）。

剂量学

处方活度的中位数为1.2 GBq（IQR 1.0–1.7）（表2）。使用中位平均吸收肿瘤剂量计算得出中位肿瘤吸收剂量为261.7 Gy（IQR 188.7–341.0）。ROC曲线分析表明，靶病灶较高的Dmean与3个月ORR显著相关（AUC 0.72，95% CI 0.60–0.82；p = 0.004；图2）。使用Youden指数选择的Dmean截断值296.74 Gy预测3个月ORR的敏感性为40.9%，特异性为100%。

我们还使用Youden指数确定了剂量 > 435.11 Gy（特异性100%，敏感性33.3%），该剂量可在病灶层面预测47个病灶（= 40例患者）在3个月时的CR。3个月时达到CR的患者在6个月和12个月时也达到CR（图5）。ROC分析还证实了Dmean与3个月时治疗病灶CR之间的关联（AUC 0.63，95% CI 0.49–0.72；p = 0.04；补充图3）。

结局

3个月时，根据mRECIST评估靶病灶的客观缓解，显示66个缓解病灶（CR 42 + PR 24）和10个未缓解病灶（SD 6 + PD 4）（表3和图3a）。每例患者的OR见图3b（CR = 26；PR = 20；SD = 7；PD = 11）。

整体肝脏TTP发生的中位时间为12.0个月（IQR 7.0–17.0个月；图3c）。中位OS和中位TLP未达到；中位FU时间为15.0个月（IQR 8.0–24.3）。无局部疾病进展患者的百分比和OS分别见图3d、e。

不同BCLC分级的患者靶病灶缓解在1、3和6个月时差异无统计学意义（见补充材料）。3个月时整个肝脏的ORR在不同BCLC分级间差异有统计学意义（p = 0.02），但TARE后6个月时无显著差异。比较BCLC分期间整体进展的log-rank检验在三个分级间差异有统计学意义（p = 0.02）（见补充材料）。

3个月时达到CR的肿瘤中位肿瘤剂量在统计学上显著高于其他缓解组（287.6（IQR 191.6–476.3）vs 244.9（186.2–288.1），p < 0.05）。肿瘤直径与3个月时达到CR无相关性（p = 0.10）；Dmean与直径无相关性（p = 0.26，数据未列表）。

使用122.65 Gy的剂量阈值（根据ROC曲线选择，作为更接近指南推荐[9]的截断值），将患者分为两组。使用该截断值时敏感性为92.4%，特异性为30.0%。6例患者（9个病灶）接受的剂量 < 122.65 Gy，58例患者（67个病灶）接受的剂量 > 122.65 Gy。该阈值下TLP、TTP或OS均未观察到显著差异（见补充材料）。

使用Youden指数选择的剂量学阈值大于296.74 Gy来评估结局。按计算得出的截断阈值Dmean分层比较TLP时，Dmean ≤ 296.74与Dmean > 296.74 Gy之间差异有统计学意义（log-rank p = 0.001）（图4a），而分层的整体疾病进展和OS未见显著差异（分别为p = 0.15和p = 0.13，图4b、c）。

靶病灶的较高Dmean与3个月ORR显著相关（AUC 0.72，95% CI 0.60–0.82；p = 0.004；图2）。高于阈值的剂量预测3个月ORR的敏感度为40.9%，特异度为100%。此外，基于3个月时靶病灶达到CR与其他所有缓解的对比，通过ROC曲线进行外推；Youden指数确定Dmean截断值> 435.11 Gy，该截断值也可预测TARE后6个月和12个月时的CR（图5）。

单因素分析显示，Dmean是唯一影响TLP的具有统计学意义的因素（Dmean ≤ 296.74 Gy，HR = 6.9；p = 0.009）（表4）。BCLC C期和门静脉侵犯与更差预后及更高死亡风险相关（分别为HR = 6.0；p = 0.003和HR = 3.5；p = 0.04）（表5）。

多因素分析证实Dmean是靶病灶进展的独立预测因素（Dmean ≤ 296.74 Gy，HR 6.5，p = 0.03）（表4），并显示OS与病毒病因（HR = 16.6，p = 0.02）和BCLC C期（HR = 9.4，p = 0.04）独立相关（表5）。

门静脉侵犯的存在未显著影响局部进展（单因素HR = 1.0，p = 0.95；多因素HR = 0.09，p = 0.09）或并发症的发生（p = 0.08，Fisher精确检验（数据未列表））。存在一个以上病灶或双叶病变与TLP无关（分别为p = 0.33，p = 0.85），与总体进展无关（分别为p = 0.21和p = 0.62），也与OS无关（分别为p = 0.07和p = 0.84）（数据未列表）。

TLP和OS未受（3个月内）同期治疗影响（单因素分析分别为p = 0.68；p = 0.61；多因素分析分别为p = 0.99，p = 0.11）。仅在多因素分析中，TLP受到既往治疗的负面影响（HR = 3.6，p = 0.04）。数据见表4和表5。

讨论

分区模型是推荐用于肝细胞癌（HCC）90Y 经动脉放射栓塞（TARE）治疗处方和给药中个体化剂量学的方法。目标是使非肿瘤肝脏的平均吸收剂量低于 40 Gy，同时目标病灶最低平均吸收剂量达到 100 至 120 Gy [9]。较高的 90Y 树脂微球剂量与增强的肿瘤缓解和改善的生存结局相关 [6, 7, 13, 18, 28, 29]，尤其是在个体化剂量学指导下，通过细致的剂量学规划尽量减少对非肿瘤组织的辐射暴露，从而确保患者安全。因此，临床指南正逐步倾向于个体化给药策略而非固定剂量方案。在文献中，关于玻璃微球个体化剂量学的报道较多 [2, 6]，而树脂微球的数据仍然有限。

在我们的队列中，计算得出的阈值剂量（Dmean）为 296.74 Gy，与先前报道的缓解阈值非常接近 [7]。在接受剂量 > 296.74 Gy 的患者中，无论 BCLC 分期如何，三个月时目标病灶的 ORR（CR + PR）为 100%，而低于该阈值的患者为 79.6%。因此，剂量学对接受剂量小于或等于计算 Dmean 的患者的肿瘤进展有显著影响（p = 0.001，HR = 6.9），尽管未影响 OS，这最可能是由于 TARE 后的总体状况和后续治疗选择所致。该 Dmean 剂量还应结合所治疗病灶的直径（55.2 ± 31.8 mm）加以考虑，这些病灶大于文献报道的大小。Villalobos 等 [29] 报道的基于树脂的放射栓塞肝段切除术确定了与客观缓解和 CR 相关的平均肿瘤剂量阈值，分别为 176 Gy 和 247 Gy。在一项类似研究 [30] 中，接受肿瘤吸收剂量 ≥300 Gy 的患者疾病进展率较低，而肿瘤吸收剂量截断值 > 272 Gy 可预测 CR（灵敏度 54%，特异度 87%）。Sarwar 等 [30, 31] 描述了其树脂基队列在 TARE 术后手术或移植时肝组织组织学的相关性；接受 D50 为 433 Gy 或更高的病灶在统计学上显著达到病理学完全坏死，且无严重安全性问题。该剂量与我们根据 mRECIST 在病灶基础上通过影像学评估预测 CR 的外推剂量 > 435.211 Gy 相似（灵敏度 33.3%，特异度 100%）。在所引研究中，缓解最初在 3 个月时评估，然后在 6 个月时评估，被认为需要更长时间以允许辐射释放 [30–32]。我们队列中外推的平均剂量更接近指南阈值（122.65 Gy），未显著影响 TLP、总体进展或 OS。

接受高于296.74 Gy且低于435.211 Gy剂量的部分患者仅达到部分缓解，这可能与Maxwell[33]提出的肿瘤血管化和粒子数量调整有关。生物分布受肿瘤血供和异质性灌注模式的影响，这可能需要更高的粒子数量以确保完整覆盖病灶。肿瘤与正常组织比值可能有助于识别需要接受相同或额外剂量的乏血供区域，并进一步优化治疗结果。整合CBCT容积分割[7]可能增强对最终分布体积和供血动脉贡献的预测，从而支持给予更高的肿瘤剂量。

尽管TARE后的最佳影像学缓解有时可能在3个月后出现，但ORR评估仍然是治疗决策的关键终点，需要在明确界定的时间点进行评估以确保队列间的可比性[1–3, 6, 16, 19–21]。较晚时间点（如6个月）的影像学评估可能受到早期肝内复发或疾病进展的影响，从而掩盖真实的局部治疗相关缓解并延迟额外治疗方案的采用[1, 4–6]。

在我们的队列中，即使剂量超过指南最低值的两倍以上，也未记录到严重并发症。此外，2例同时接受免疫化疗的患者在TARE后14个月和18个月接受了移植，表明联合手术的良好结局，但需要在更同质的队列中进一步研究。这些从前瞻性登记数据库回顾性评估的结果也提示需要更多来自更大规模前瞻性及潜在随机队列的文献，这可能支持更高优化和个体化给药方案，且无严重安全性顾虑且疗效良好。

计算得出的具有100%特异度和100%阳性预测值的截断剂量（超过该剂量的大多数患者出现缓解，>296.74 Gy）未导致治疗相关肝衰竭，而两例分别接受272 Gy和502 Gy的3级胆道损伤患者住院时间延长但无严重并发症。双叶病变存在于34.4%的患者中，与较差的局部控制、总体进展或OS无关，提示在该疾病阶段可能是一种治疗选择。BCLC C期病变（可能存在门静脉侵犯）在我们的单因素分析中是OS的统计学显著因素（C期p = 0.003，门静脉侵犯p = 0.04），风险比为六倍，并得到我们队列中多因素分析C期相关性的证实。尽管局部肿瘤控制（TTP和TLP）已足够充分，但可以合理认为疾病范围的某些描述因素可能影响OS。进一步表征局部结局的下一步之一是将所识别的阈值Dmean与给药的粒子数量和影像学CR进行相关性分析[32, 33]。

尽管本评估纳入了来自两个在经动脉栓塞方面具有明确专业经验的中心的患者，但标准治疗患者路径和多学科方法可能略有不同，这可能影响了治疗指征。然而，治疗后剂量计算使用相同的硬件和软件确定。此外，入组患者具有不同的BCLC分期，代表从极早期到晚期疾病，尽管各分期分布相当均衡，但每个分期的数量有限。异质性人群可被视为本研究的潜在局限性，但它反映了高容量中心的真实世界临床实践。在将这些剂量阈值作为常规目标采用之前，需要进行前瞻性验证。

总之，在本队列中，针对HCC的90Y-树脂TARE中的个体化剂量测定显示，在确定的Dmean阈值296.74 Gy下，可提高肿瘤缓解率并延长TTP。此外，计算剂量大于435.11 Gy与维持CR长达一年相关。这些发现表明，更高的吸收剂量似乎与治疗相关并发症的增加无关，从而提示临时剂量测定可在不损害患者安全的情况下增强治疗疗效。

补充信息

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