儿童电化学治疗的系统综述

引言

电化学治疗（ECT）将化疗药物与电穿孔相结合，以增强细胞内药物递送。短时高强度电脉冲可短暂增加细胞膜通透性[1]，使原本渗透性差的细胞毒性药物以显著提高的浓度进入细胞，同时限制全身暴露。可逆电穿孔（RE）允许治疗后膜重新封闭[2]，而不可逆电穿孔（IRE）使用更高强度的脉冲永久破坏膜完整性，导致直接细胞死亡[3, 4]。

博来霉素是ECT中最常用的化疗药物，电穿孔可显著增强其细胞内摄取[5]。顺铂亦有使用[6]，临床前研究表明电穿孔可使博来霉素的细胞毒性增加数百倍，与生产商描述一致，而顺铂的增敏作用较为温和，约为数十倍[7, 8]。博来霉素仍是大多数皮肤病变的首选，而顺铂可考虑用于HPV阳性肿瘤或博来霉素禁忌时[9]。

ECT已在成人肿瘤学中广泛研究，在皮肤、皮下及选择性内脏肿瘤中显示出高缓解率[10–13]。一项随机对照试验（RCT）显示，病灶内注射博来霉素的ECT在基底细胞癌（BCC）五年随访中与手术等效[14]。进一步的I/II期研究显示其在胰腺腺癌和结直肠肝转移治疗中的可行性和安全性[15, 16]。欧洲电化学治疗标准操作程序（ESOPE）已标准化治疗方案[17]，促进了更广泛的临床采用，包括在脊柱转移中的应用，新兴证据表明其可控制疼痛、实现局部肿瘤控制并具有可接受的安全性[18]。

在肿瘤学之外，ECT——用于治疗血管异常（VAs）时通常称为电硬化治疗（EST）——在血管畸形和血管肿瘤中均显示出前景[19, 20]。尽管有这些进展，由于数据有限、组织和血管生物学差异以及对长期效应的担忧，ECT在儿科中仍未充分利用[21]。然而，新兴报道表明ECT可能为难治性或不可手术的儿童肿瘤和VAs提供有价值的治疗选择。本系统综述旨在总结当前儿童ECT的适应证、治疗方法和已报告的结局。

方法学

本系统综述按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。综述方案已在PROSPERO预注册（CRD42024575588）。更多方法学细节见补充材料。由于本研究为已发表文献的系统综述，无需机构审查委员会批准和患者知情同意。

文献检索和研究选择

通过PubMed平台的MEDLINE、Embase和Cochrane Library数据库进行了全面的文献检索，使用与电化学治疗（ECT）相关的检索词（表S1）。数据库检索时间从建库至2025年11月26日。去除重复文献后，由MAF和JJN独立筛选每篇摘要以获取全文。全文审查以类似方式进行以确定是否符合纳入标准，任何分歧由第三作者（PAP）解决。如果研究报告了ECT在儿童（年龄≤18岁）中的任何应用，则纳入研究。如果儿童与成人混合队列的研究提供了关于儿童管理和结局的充分数据，则予以纳入。

数据提取与偏倚评估

从符合条件的研究中提取数据，包括基线特征和报告的结局。当报告数据不完整时，联系研究作者获取进一步信息。使用非随机干预研究偏倚风险（ROBINS-I）工具评估每项研究的质量和偏倚风险[22]。使用robvis工具生成偏倚风险图[23]。未因偏倚风险评估结果而排除任何研究。

结局指标

主要结局是确定目前儿童中采用ECT治疗的病变类型。次要结局包括所使用的化疗药物和电穿孔设备、ECT参数和操作细节、ECT后结局、ECT并发症以及长期随访。

荟萃分析

鉴于研究设计、结局定义和报告规范方面预期的异质性，本综述计划为描述性系统综述。仅在多项研究使用一致的定义和儿童特异性数据报告了可比结局指标时才考虑进行定量荟萃分析。

博来霉素剂量与单位标准化

各研究报告的博来霉素剂量不一致，使用毫克（mg）、国际单位（IU）、mg/kg或每次治疗总剂量，有时未注明药物浓度。由于1 mg效价约对应1000 IU，但这不一定等于1 mg重量，IU被认为是博来霉素活性最标准化的衡量单位[24]。在本综述中，所有剂量信息均按原始研究中的呈现方式如实报告，未尝试在mg和IU之间进行换算，以避免引入误差。

结果

研究筛选

通过数据库检索共识别1579项研究，另通过参考文献筛选发现6篇论文（图1）。去除重复文献并筛选摘要后，对28篇全文文章进行了资格评估。15篇文章符合纳入标准[25–39]，包括3篇病例报告[25, 26, 32]、1项前瞻性队列研究[27]、2项前瞻性病例系列[28, 31]、5项回顾性队列研究[29, 33–35, 38]、3项回顾性病例系列[30, 37, 39]和1项回顾性多中心研究[36]。

本综述纳入的研究涉及皮肤科医生[25, 30]、小儿外科医生[28, 29]、整形外科医生[26, 31]、放射科医生[27, 32–36, 39]、脊柱外科医生[37]和耳鼻喉科医生[38]的参与。至少10项研究中的患者在ECT之前或之后接受了手术干预[26, 27, 29, 30, 32–34, 36, 38, 39]。

患者

15项研究中有9项同时纳入成人和儿童[30, 31, 33–39]，6项仅关注儿童人群[25–29, 32]。纳入论文共研究457名成人和儿童（表1）。12项研究明确报告了儿科患者数量，共计127例。98例患者报告了年龄（合并均值8.5岁，范围0–17），108例报告了性别（女58例，男50例）。研究地点包括匈牙利（n = 3）、德国（n = 9）、意大利（n = 2）和英国（n = 1）。

儿童中接受ECT治疗的病变

主要结局是确定文献中儿童接受ECT治疗的病变类型（表2），包括有记录时的病变部位和大小。研究分为两组：良性和恶性肿瘤[25, 30]，以及血管异常（VAs，包括血管瘤等血管性肿瘤）[26–29, 31–39]。在可能的情况下，排除了成人病变。

良性和恶性肿瘤

文献中仅报告了2例患有肿瘤和病变的儿科患者（表2）[25, 30]。两例均为11岁女性患者。肿瘤类型包括多个非黑色素瘤皮肤癌（NMSCs，至少23个，临床表现类似基底细胞癌（BCCs））、1个鳞状细胞癌（SCC）、1个角化棘皮瘤（KA）和2个眶周基底细胞癌（BCCs）。肿瘤大小不一，Baltas等报告平均病变直径为0.85 cm（0.3–3.6），Kis等描述了两个眼周肿瘤，大小分别为6 × 8和12 × 5 mm。

血管异常（VAs）

文献中报告了125例涉及VAs的病例（表2）[26–29, 31–39]。Schmidt等和Vielsmeier等也研究了儿科患者，但未明确具体数量[36, 38]。并非所有研究都提供了病变类型、部位或大小的具体数据。在有报告的情况下，病变包括各种血管畸形和1个脊柱血管瘤。病变部位和大小差异显著，如表2所述，范围从几平方厘米到近10,000 cm3。

ECT治疗细节和结局

良性和恶性肿瘤

两项肿瘤ECT研究均使用博来霉素作为化疗药物，Baltas等采用静脉给药，Kis等大多数病例采用静脉给药，两组均遵循当代ESOPE指南并使用Cliniporator™平台。各研究间电学参数差异较大（表3），反映了电极类型和肿瘤解剖结构的差异。Baltas等使用II型和III型电极及标准ESOPE脉冲方案[15, 18]，而Kis等采用电极特异性设置，包括较低电压的六边形阵列和电流控制的排针电极用于其儿科病例。

尽管存在这些方法学差异，两项研究均报告了优异的肿瘤控制效果（表4）。Baltas等实现了97%的完全缓解率，随访期间无肿瘤复发，而Kis等报告了眼周病变100%的组织学确诊清除率。手术相关并发症有限，尽管Kis等注意到3例术后眼睑外翻，包括那名儿科患者，需要手术矫正。

VAs

在报告了电穿孔参数的研究中，脉冲持续时间一致为100 µs，设备能够提供高达3000 V的电压和高达50 A的电流（表3）。电穿孔循环次数差异很大：较大的儿科队列报告每次治疗的中位数或均值在12.7至26个循环之间，上限范围延伸至70–141个循环。重要的是，一个循环并不代表在同一位置重复施加电力（这可能导致不可逆效应），而是在病变范围内依次改变针的位置进行连续施加，以确保覆盖病变的全部范围；因此，循环次数取决于病变大小。病例报告描述了更详细的参数，包括每次施加8个脉冲、1000 V/cm，每次治疗68–74次施加[26]。若干研究未提供循环计数，一些研究对电穿孔进行了定性描述（例如“一个或多个脉冲”或“在10分钟内递送的脉冲”）[28, 39]。具体的电流测量仅在单患者研究中报告，数值范围为2至14 A [26, 30]。

博来霉素是唯一使用的化疗药物（表3），通过瘤内（IL）或静脉（IV）途径给药，在一例儿科面部动静脉畸形（AVM）病例中通过动脉内博来霉素电栓塞治疗（BEET）[F]给药。大多数研究遵循最新的基于COP（现行操作程序）的方案[17, 24, 40]。博来霉素剂量单位在各研究报告不一致（mg、mg/kg、IU等）。瘤内给药是最常用的途径，较少病例接受静脉或瘤内/静脉联合给药。

电极选择在有所说明时，取决于病变深度和解剖限制，各研究中包括指状、六边形、线性、排状、可调长度、可自由定位的针电极及套管针型配置。Cliniporator™（IGEA Ltd.）设备被普遍使用。

在提供了儿科专用数据的研究中，全身麻醉（GA）是主要方式，尽管一些系列采用了区域麻醉或程序性镇静[28, 31]，Tedesco等的一例儿科病例在“保留自主呼吸的深度镇静”下接受治疗[37]。

各研究报告的结局类型不同（表4）。一些研究使用体积缩小（如相对或绝对缩小）；其他研究侧重于通过患者问卷评估症状改善，或通过临床观察评估消退情况。并非所有研究都提供了可提取的儿科专用数据。并发症总体较低，且因解剖位置和具体病理而异。七项研究使用了CIRSE分类来报告并发症[41]。

偏倚评估

鉴于纳入了小型病例报告和病例系列，部分研究被评估为存在严重偏倚风险（图S1）。九项研究被判定为具有中等偏倚风险，反映出这些研究设计更为结构化，具有预定义的纳入标准、更明确的结果定义，且在多个ROBINS-I领域（包括结果测量和缺失数据）中风险较低。

讨论

本系统综述首次对儿童患者电化学疗法（ECT）的已发表证据进行了全面综合。我们确定了15项研究，报告了至少127名儿童的结果，另有部分儿童病例纳入混合年龄队列中，无法可靠提取儿童特异性数据[36, 38]。在这些研究中，ECT主要用于血管异常（VAs），在儿童肿瘤方面的经验极为有限。尽管报告的结果总体上令人鼓舞，但证据基础仍受限于样本量小、回顾性设计以及技术和结果报告方面的显著异质性。

儿童肿瘤中的疗效与安全性

ECT在儿童肿瘤中的经验极为有限，仅识别出两项小型病例报告[25, 30]。尽管如此，两项研究均报告了良好的局部肿瘤控制且发病率可接受，提示儿童患者的反应可能与成人相当，在成人中ECT是特定皮肤和皮下恶性肿瘤的既定选择[10–14, 42, 43]。然而，儿童证据仅限于高度选择的病例，随访时间为短期至中期，无法就持久性、可推广性或比较有效性得出结论。因此，目前ECT用于儿童肿瘤应被视为实验性治疗，仅在经过仔细筛选的情况下考虑使用。

血管异常中的疗效

相比之下，绝大多数儿童ECT经验涉及血管异常的治疗[26–29, 31–39]。在纳入的队列中，对于低流量病变（包括淋巴管畸形、静脉畸形和混合型畸形），一致报告了有意义的体积缩小和症状改善。相对体积缩小通常约为50–60%[27, 33]，部分系列报告在选定病例中实现了近完全或完全血管去血管化[35, 39]。重要的是，多项研究记录了疼痛、功能、美观和社会参与方面的显著改善[27, 33, 36, 38, 39]，凸显了ECT超越影像学反应本身的潜在临床意义。

尽管如此，反应并不一致。较新且规模较大的系列研究表明，一部分病变在反复治疗后仅表现为部分缓解、疾病稳定或进展[27, 34, 38]。这在广泛性、解剖复杂或混合流量的病变中尤为明显，包括涉及口腔和上呼吸消化道者[35, 38]。这些发现提示ECT对边界清晰、以低流量为主且解剖可及的病变最为有效，而大型、浸润性或高风险病变可能需要联合或替代治疗策略。

并发症与解剖风险

总体而言，儿童ECT的并发症情况似乎可接受但并非微不足道。大多数报告的不良事件为轻微且自限性，包括疼痛、肿胀、暂时性皮肤改变和浅表溃疡[26–28, 31, 33]。然而，多项研究报告了严重并发症，如需要干预的术后出血、上呼吸消化道病变导致的气道受损、广泛淋巴管畸形治疗后出现的弥散性血管内凝血，以及与神经损伤相关的持续性神经功能缺损[29, 36, 38]。

这些并发症与病变位置、大小及邻近关键神经血管结构密切相关，而非与ECT技术本身相关[36, 38]。它们强调了仔细选择患者、多学科规划和密切的围手术期监测的重要性，特别是对于涉及气道或主要神经血管束的病变。长期随访对于捕获儿童延迟性功能或生长相关后遗症至关重要。

技术和结局定义的异质性

儿童ECT文献的解读在很大程度上受限于方法学和技术异质性。各研究在病变特征描述、电穿孔参数、电极配置、博来霉素剂量和单位、给药途径、治疗次数和麻醉实践方面存在广泛差异[26–29, 31–39]。结局报告同样不一致，涵盖了多种影像学指标、定性评估以及患者或家长报告的结局。

关键的是，儿童ECT中尚无公认的治疗成功定义。仅极少数研究预先设定了疗效的数值阈值[31]，而大多数研究以描述性方式报告结局，未对完全、部分或治疗失败设定明确标准[27–30, 33–39]。因此，各研究间的结局无法直接比较，任何定量合成的尝试都可能产生统计学不稳定或临床误导性的估计。出于这一原因，曾考虑进行正式荟萃分析，但被认为不适宜。

可逆性电穿孔与不可逆电穿孔

ECT依赖于可逆性电穿孔（RE），后者短暂增加细胞膜通透性，促进化疗药物如博来霉素的胞内递送[7, 44, 45]。在临床应用的脉冲参数下，RE主要作为通透性增强剂而非独立的细胞毒性手段发挥作用，大多数直接细胞死亡归因于化疗诱导的机制[7, 46, 47]。尽管在特定条件下少数细胞可能在单独RE后发生意外性细胞死亡，但这并非预期的治疗机制[48, 49]。

这一区别在临床上很重要，因为不可逆电穿孔（IRE）代表一种根本不同的消融策略，依赖于永久性膜破坏和无需化疗的直接细胞死亡[50–53]。阐明这一差异在儿科实践中尤为重要，因为长期组织效应和功能保留是关键考量因素。

血管异常的术语和分类

准确分类VAs至关重要，因为自然病史、治疗反应和并发症风险在不同病变类型之间差异显著。使用ISSVA分类有助于在各项研究之间进行有意义的比较，并支持适当的临床解读[19]。纳入的几项研究遵循了ISSVA术语[27, 33, 36]，而其他研究使用了过时或非标准的标签，或未能明确界定血流特征[26]。在诸如儿童ECT这类罕见且不断发展的干预措施背景下，术语不一致代表了重要的方法学局限性，应在未来研究中加以解决。

与标准治疗的关系

不进行电穿孔的标准博来霉素硬化治疗已是许多儿童VAs的成熟治疗方法[54, 55]，而ECT主要应用于难治性、广泛性或解剖学上具有挑战性的病例[27, 33, 36, 38]。纳入的研究均未在儿童中直接比较ECT与常规硬化治疗、手术或放疗。在解读所报告的疗效时，这种选择偏倚很重要，因为在经过大量预处理或复杂病例中取得的良好结果令人鼓舞，但并不能确定ECT在治疗流程中的最佳位置。需要进行比较研究，以明确ECT在疗效、安全性、麻醉负担或持久性方面是否优于现有标准。

迈向标准化报告：最小数据集

针对所发现的显著异质性，我们提出了儿童ECT研究的最小报告数据集（表5）。这一实用框架概述了与病变特征描述、电穿孔参数、博来霉素剂量、治疗流程、结局定义、并发症分级和随访相关的关键要素。采用此类基线标准将大幅提高可解释性，促进跨研究比较，并随着证据基础的积累使未来的荟萃分析成为可能。

未来方向

鉴于儿童病例的罕见性和异质性，单中心系列研究可能仍然规模较小。因此，多中心前瞻性注册登记和协作网络至关重要[20, 24, 40]。未来研究应采用标准化术语、预先定义的结局、结构化的并发症报告和按年龄分层的数据呈现。与既定治疗方法的比较有效性研究对于确定ECT在儿童肿瘤学和介入血管治疗中作为主要、辅助或挽救治疗方式的角色至关重要。

结论

本系统综述表明，ECT在儿童实践中的应用日益增多，并显示出令人鼓舞的疗效，尤其是对VAs。然而，患者选择、病变分类、治疗参数和结局报告方面的显著异质性限制了可比性，并使正式荟萃分析无法进行。尽管大多数报告的并发症为轻微，但已有严重不良事件的描述，且似乎与病变范围和解剖位置密切相关，凸显了仔细选择病例和多学科管理的重要性。

当前证据基础受到样本量小、以回顾性研究为主以及儿科特异性数据报告不一致的限制。因此，标准化术语、结局定义和操作报告对于推动该领域发展至关重要。所提出的最低报告数据集旨在支持未来更稳健的研究，并促进有意义的证据综合。需要前瞻性多中心研究和比较研究来确定ECT在儿科肿瘤学和介入血管治疗中的最佳作用。

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