深度学习联合纵向多模态超声预测颈动脉斑块降脂治疗反应

引言

当前临床指南推荐对存在易损颈动脉斑块或狭窄≥50%的患者进行他汀类药物治疗[1]，有力证据支持其通过降脂效应和多效性机制发挥心血管保护作用[2]。然而，个体对他汀类药物治疗的反应差异相当大，在接受相似治疗方案的患者中观察到斑块消退率和成分变化存在显著异质性[3, 4]。

治疗反应的评估受限于难以检测细微的斑块变化，这些变化通常需要延长治疗期才能可靠地检测到[5]。尽管磁共振成像（MRI）已成为斑块表征最准确的无创手段[6, 7]，但其用于频繁纵向评估的临床应用受到高成本、可及性受限和实施障碍的限制[8]。这造成了一个关键的临床空白，即反应不佳的患者长期继续接受次优治疗，可能错失及时调整治疗的机会。血管超声是一种有前景的解决方案，为重复纵向评估提供了更优的可行性[9]。近期技术进步，包括超微血管成像（SMI）和剪切波弹性成像（SWE），增强了超声检测斑块组成形态学改变的能力，特别是与斑块稳定相关的回声性变化[10–12]。基于这些进展，我们假设分析纵向多模态超声数据的时间深度学习（DL）算法能够实现颈动脉斑块对降脂治疗反应的早期预测，从而促进对治疗抵抗患者的及时治疗调整。

本研究旨在开发并验证一种使用纵向多模态超声成像数据的时间DL预测模型，用于在降脂治疗开始后的最初几个月内早期识别治疗敏感型和管理抵抗型颈动脉斑块。这种早期预测能力可通过为反应不佳者及时调整治疗来优化个体化治疗策略，有可能改善患者结局，同时降低与长期无效治疗相关的成本。

材料与方法

本前瞻性队列研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并获得温岭市第一人民医院机构审查委员会批准（KY-2025-2022-01）。所有参与患者均提供书面知情同意，所有数据均匿名化处理。

患者选择

我们评估了2022年1月至2024年6月期间在本机构接受降脂治疗候选的易损颈动脉斑块或狭窄≥50%的患者。在筛查的943例连续患者中，选取符合以下纳入标准者：(1)年龄18–75岁；(2)无缺血性卒中或短暂性脑缺血发作病史；(3)未使用过他汀类药物或入组前停用他汀类药物治疗至少12个月；(4)能够接受系列超声检查；(5)愿意参加至少12个月的纵向随访评估。排除标准包括既往颈动脉内膜切除术或支架置入术、他汀类药物治疗禁忌证、超声对颈动脉斑块显示不充分以及无法完成所需随访访视。

超声成像方案

所有患者均使用GE Logiq E20超声系统及3–12 MHz线阵探头接受颈动脉超声检查。检查由两名在颈动脉成像方面具有超过15年专业培训经验的资深超声医师完成。采用标准化方案对双侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉进行完整记录。在每个颈动脉斑块处系统采集三种互补成像模式：用于形态学评估的常规B型灰阶成像、用于血管灌注评估的SMI以及用于组织硬度表征的SWE。

对于治疗反应分析，靶斑块被确定为需要治疗干预和纵向监测的斑块，包括易损斑块（主要为低回声或不均匀回声）以及根据北美症状性颈动脉内膜切除术试验（NASCET）标准[13]导致颈动脉狭窄≥50%的斑块。对于具有多个合格斑块的患者，根据优先顺序选择临床意义最大的斑块：最易损斑块、导致狭窄程度最高的斑块，或其他标准相当时最大的斑块。对于治疗结局分类，在12个月随访时将斑块分类为显示良好治疗反应或反应不佳。良好治疗反应定义为符合以下任一标准：斑块面积减少≥5%、斑块厚度减少≥0.4 mm，或有利的回声性变化，包括回声性增高或均匀性改善。不符合这些标准的斑块被分类为显示反应不佳。每个斑块均由两名超声医师独立分析，在意见不一致时，由一名在颈动脉斑块诊断方面具有超过20年经验的第三位资深医师作为专家裁决者提供最终判定。

他汀类药物治疗与随访

所有入组患者均按照现行无症状颈动脉粥样硬化管理指南接受标准化药物治疗[14]。其中包括高强度他汀治疗，阿托伐他汀20 mg每日一次（目标LDL-C < 1.8 mmol/L），必要时加用依折麦布。根据个体心血管风险-获益评估，处方阿司匹林100 mg每日一次的抗血小板治疗。对高血压患者在有必要时给予适当的降压治疗。在每次随访时通过标准化问卷评估药物依从性。进行基线实验室评估，包括血脂谱，以进行人口学特征描述。在治疗开始后3、6、9和12个月时使用相同的成像方案进行颈动脉超声随访检查。每次随访时使用相同的多模态方案系统性地重新评估目标斑块，以评估形态学、灌注和硬度变化。

图像处理

对于每个目标斑块，在同一次扫描过程中使用三种互补成像模态（B模式、超微血管成像（SMI）和剪切波弹性成像（SWE））在固定换能器位置下采集纵轴和横轴视图。超声系统在切换模态时保持空间对齐，确保像素级对应，无需额外的图像配准。

所有图像均转换为单通道灰度表示，其中B模式图像保留组织回声性，SMI图像代表血管灌注强度，SWE图像从颜色编码图中量化组织硬度。图像使用双线性插值调整为224 × 224像素，并对每种模态独立归一化至0–1范围。

在每个时间点，来自同一解剖平面的三幅模态图像沿通道维度拼接。纵向和横向数据进一步拼接以生成6通道输入（224 × 224 × 6）。该过程跨越五个时间点（基线、3、6、9和12个月），每个斑块产生30幅图像，用于完整的纵向分析。

数据预处理与增强

完整数据集由入组患者构建，每位患者贡献其目标斑块的纵向超声成像序列和基线临床变量。该数据集使用分层抽样以8：2的比例随机分为训练集和测试集，以保持治疗反应结局的均衡代表性。为增强模型稳健性，通过对成像数据进行几何变换（旋转±5°、水平翻转、亮度调整±10%）对训练集应用数据增强，并复制相应的临床特征以保持患者层面的对应关系。测试集保持未增强以确保客观评估。

深度学习模型开发

我们的深度学习架构（图1）处理每个目标斑块30幅图像的纵向超声成像序列（5个时间点 × 6个通道），并结合基线临床数据。该模型采用混合方法，将用于空间特征提取的卷积神经网络（CNN）与用于时间模式识别的长短期记忆（LSTM）网络相结合。

CNN特征提取器采用了三个卷积层，滤波器深度分别为32、64和128。所有卷积层均使用3 × 3卷积核，步长为1，采用相同填充，随后进行批归一化、ReLU激活，以及使用2 × 2卷积核、步长为2的最大池化。该架构将空间维度从224 × 224逐步缩减为112 × 112、56 × 56直至28 × 28像素，同时将特征通道数从6扩展至128。在最后一个卷积层之后应用全局平均池化，随后连接分别含128和64个单元的全连接层及0.3的dropout，在每个时间点生成64维特征向量。

对于时间建模，CNN独立处理每个时间点的6通道超声图像以生成特征向量序列。两层双向LSTM分别含128和64个隐藏单元，均设置0.3的dropout，对这些时间序列进行处理。在单变量分析中与治疗反应显示显著相关的临床特征被选为模型输入。这些特征通过独立的全连接层处理，并与LSTM输出拼接，之后通过sigmoid激活进行最终二分类。共构建了五个渐进预测模型，分别用于基线、3个月、6个月、9个月和12个月评估。所有模型共享相同的CNN-LSTM架构，但在不同长度的时间序列上独立训练。基线模型处理单时间点数据，而后续模型纳入从基线至各自评估时间点的累积数据，序列长度范围为1至5。补充图S1展示了从原始超声图像经特征提取和时间建模到最终预测的完整数据流，并详述了每个渐进模型的具体时间序列组织方式。

训练采用5折分层交叉验证进行，以全面评估性能并最大化数据利用。在每一折中，模型最多训练200个 epoch，批大小为16。Adam优化器初始化学习率为0.001，beta1为0.9，beta2为0.999，遵循在医学影像任务中广泛验证的标准默认值。当验证损失连续15个 epoch 未改善时，学习率按因子0.5衰减，最低学习率阈值为1 × 10−7。基于验证损失监测，采用耐心值为30个 epoch 的早停策略。分类任务采用二元交叉熵损失函数，作为二分类的标准目标函数。模型收敛通过验证损失和准确率指标评估，最终模型选择基于在独立测试集评估前达到最低验证损失的 epoch。对于每个时间点，选择在五折中产生最低验证损失的超参数，在整个训练数据集上训练最终模型。

模型性能评估

在独立测试集上对模型性能进行了综合评估，以评价其区分能力、校准性能和临床实用性。所有五个渐进预测模型均接受了相同的评估流程，以便对不同时间点的预测能力进行系统比较。对每个模型进行了模型可解释性分析，以增强临床理解。进行了消融实验，以量化影像特征与临床特征的相对贡献。实施注意力图分析，以可视化超声图像中对治疗反应预测影响最大的空间区域。进行了临床特征重要性评估，以对各个临床变量的预测贡献进行排序。

统计分析

使用Shapiro–Wilk检验评估连续变量的正态性，并视情况采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验进行组间比较。分类变量采用卡方检验进行比较。通过受试者工作特征（ROC）分析及曲线下面积（AUC）计算评估模型区分能力，并采用DeLong检验进行比较。采用约登指数确定最佳决策阈值，并从混淆矩阵中得出准确率、敏感度、特异度、阳性和阴性预测值（NPV）等分类指标。通过校准图和Hosmer–Lemeshow（HL）拟合优度检验评估模型校准。采用决策曲线分析（DCA）量化临床实用性。所有分析均使用Python 3.10进行，统计显著性设定为p < 0.05。

结果

患者特征

应用筛选标准后，802例患者被纳入最终分析队列，用于深度学习（DL）预测模型的开发与验证（图2）。根据12个月随访时评估的反应标准，该队列包括430例治疗反应良好者和372例反应不佳者。表1呈现了按治疗反应状态分层的基线临床和超声影像特征。反应不佳者年龄显著更大，糖尿病和当前吸烟的患病率更高，并表现出不良血脂谱，其特征为低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低（均p < 0.05）。两组间基线超声特征也存在显著差异，反应不佳者表现出更大的斑块厚度、更高的狭窄程度和更不均匀的组成（均p < 0.05）。

采用分层随机抽样将队列分为训练集和测试集，训练集包括637例患者（286例反应不佳者，44.9%），测试集包含165例患者（86例反应不佳者，52.1%）。训练集和测试集之间的基线特征均衡良好（所有p值 > 0.05，表S1），确保了用于模型开发和验证的适当数据划分。

模型训练

按照数据增强方案，训练集被扩展至2548例患者级样本，并在所有时间序列中一致地应用变换，以保持纵向一致性。使用混合CNN-LSTM架构，成功开发了五个渐进预测模型，用于在基线、3个月、6个月、9个月和12个月时间点评估治疗反应。

模型开发在增强训练集上采用5折分层交叉验证进行。在每一折中，2038个样本（80%）被分配用于训练，510个样本（20%）用于验证，以保持治疗反应结局的平衡代表性。批大小为16导致每个验证折内每个epoch约127次迭代。对于每个时间点，选择在所有五折中验证损失最低的模型配置，并在整个增强训练集（2548个样本）上重新训练，以生成用于后续评估的最终模型。

图3展示了这些最终模型的训练历史，显示所有预测时间点均具有稳定的收敛模式且无过拟合。所有模型均达到收敛，训练与验证性能曲线保持一致对齐，表明具有稳健的学习能力。随着随访时间延长，训练过程显示模型性能逐步改善，这由验证准确率提高和验证损失降低所证实。每个模型的详细训练参数和收敛指标见表S2。

模型性能评估

渐进预测模型表现出特征性的时间性能模式，如图4和表2所示，其中6个月被确定为最佳评估时间点。早期预测模型显示出有限的区分能力，基线和3个月评估在ROC分析中聚集在对角参考线附近。DeLong检验显示从3个月到6个月有统计学显著改善（AUC = 0.866，p值 < 0.001）。随后，性能趋于稳定，6个月、9个月和12个月模型之间无显著差异（所有p值 > 0.05）。使用HL检验进行的校准评估显示，超过3个月的模型具有极好的一致性，校准图显示一致性逐步改善。DCA显示超过6个月后边际收益递减，3至6个月之间的显著性能提升超过延长随访带来的增量改善。

6个月模型实现了高特异性并具有极好的阳性预测值（PPV），对应于测试队列中仅5例假阳性（FP）。虽然敏感性保持在0.744并伴有22例假阴性（FN），但这种模式最大限度地减少了将反应不佳者误分类为治疗敏感者的可能性，同时保持可接受的检出率。FP预测会导致不必要的治疗调整，而FN可通过后续评估加以处理。9个月模型表现出进一步改善，FN率大幅降低。这些发现支持分阶段实施策略，即6个月阳性预测触发立即治疗干预，而阴性预测则需要在9个月时重新评估。

模型可解释性分析

对6个月、9个月和12个月预测模型进行了综合可解释性分析，包括定量特征重要性评估和空间注意力映射。进行了消融研究，以量化影像特征和临床特征对模型预测性能的相对贡献（表3）。比较显示，仅影像模型在所有时间点的性能水平均接近完整混合模型，而仅临床模型的性能明显较差且相对稳定。这一模式证实了纵向影像特征在治疗反应预测中的主导作用，临床特征提供的是补充性而非主要判别信息。

基于影像主导这一发现，进行了注意力图分析，以识别对基于影像的预测贡献最大的特定空间区域。图5展示了多模态超声成像注意力图的代表性示例，显示不同模态和采集平面之间注意力强度模式存在差异。高强度注意力区域表明对治疗反应预测贡献最显著的区域，模型显示出对目标斑块区域内临床相关解剖特征的选择性关注。

作为影像分析的补充，进行了临床特征重要性评估（图6），以表征消融研究中识别的临床变量的补充作用。分析表明，糖尿病在所有时间模型中始终作为主要临床预测因子出现，而其他临床变量的贡献水平相对有限。从6个月到12个月，层级重要性模式保持稳定，证实了临床特征在混合模型架构中的补充作用，并支持了消融研究的结果。

讨论

本研究开发并验证了一种混合深度学习模型，该模型整合纵向多模态超声成像与临床数据，用于颈动脉斑块治疗反应预测。六个月模型以高特异度和稳健的准确度实现了最佳临床性能。这是首个经过验证的证据，表明深度学习联合常规超声可将他汀治疗反应评估提前至六个月，从而能够更早识别治疗抵抗人群并及时调整治疗，可能改善患者预后，同时降低与长期无效治疗相关的费用。

深度学习的优势

对于存在易损颈动脉斑块或严重狭窄的患者，他汀治疗是药物治疗的基石，但个体反应表现出显著异质性[2, 6, 15]。传统影像学评估仍受限于无法在治疗早期阶段检测细微形态学变化，他汀仅在治疗12个月后才实现富含脂质坏死核心体积的显著缩小[4, 16]。深度学习技术可通过识别人类视觉评估无法感知的模式[17, 18]并在复杂影像数据中检测微小形态学改变来克服这些局限，在可扩展性、可重复性和技术快速进步方面具有优势[19]。这些能力使预测模型能够革新早期治疗反应评估，为临床医生提供用于颈动脉粥样硬化管理中个体化治疗决策的工具[20]。

时间深度学习架构与性能

我们的混合CNN-LSTM架构利用了空间特征提取和时间序列建模的互补优势。CNN组件捕捉形态学特征，包括空间层次和结构模式，而LSTM网络表征纵向影像数据中的序列依赖关系和时间交互作用[21, 22]。在五个渐进时间模型上的评估证明了该架构设计的有效性。六个月模型在有利应答者与不良应答者之间实现了稳健区分，从三个月到六个月的显著改善证实了我们的时间架构成功捕捉了治疗诱导变化累积至预测阈值的关键窗口期。

这一性能特征使我们的方法区别于现有 plaque 成像中的人工智能（AI）应用。近期研究已证明AI在自动化斑块量化和表征方面的成功，深度学习模型在超声颈动脉斑块分割中达到高准确度[23, 24]。然而，这些方法主要集中于单时间点斑块检测和心血管风险分层，而非纵向治疗反应监测。颈动脉斑块中他汀反应的传统评估依赖于系列超声或MRI，大多数研究仅记录12个月后的斑块体积消退[25, 26]。尽管一项使用3-T MRI的研究证明六个月时可检测到颈动脉斑块体积变化[27]，但样本量限制了临床实施的可推广性。

我们的CNN-LSTM时间建模方法能够利用广泛可用的常规超声在六个月时进行早期治疗反应预测。LSTM架构能够识别跨序贯多模态成像模式的细微时间演变轨迹，这些轨迹比传统视觉评估可检测的常规形态学阈值出现得更早。这一能力反映了时间序列建模的基本优势，即捕捉多种成像模态下组织特征的渐进性变化，而非依赖孤立的形态学测量。该架构选择与医学影像领域的最新进展相一致，其中混合CNN-LSTM模型在需要时间动力学评估的纵向分析中已展现出优越性能[28, 29]。

模型可解释性与特征贡献

从三个月到六个月的显著性能提升反映了斑块稳定化的潜在生物学机制。他汀类药物诱导的改变通过序贯阶段进展，早期数月以纤维帽增厚开始，而脂质核心减少在六个月左右变得可检测[16, 30]。这些持续的治疗效应表现为多模态超声中一致的回声增强和结构改变，形成我们的CNN-LSTM架构能够有效捕捉的时间演变模式。

消融研究证实了纵向成像特征的主导贡献，仅成像模型取得的性能接近完整混合模型，而仅临床模型显示出显著较差的结果。注意力映射分析揭示了在不同成像模态中对临床相关斑块区域的选择性关注，成功识别了与治疗反应相关的形态学显著特征[31]。这种空间注意力能力为临床医生提供了高风险区域的可视化指导，增强了超越传统主观评估的评估能力。在临床特征中，糖尿病始终作为跨时间模型的主要预测因子出现，这与糖尿病通过持续炎症和脂质代谢改变损害斑块稳定化的既定机制相一致[32]。

局限性与未来方向

若干局限性值得承认。本研究采用影像定义的治疗反应作为主要终点，而非卒中或心肌梗死等临床结局。影像学变化仍是替代标志物，在直接预测临床获益方面存在固有局限性。本单中心设计使用单一超声厂商限制了普适性，因为不同超声系统在采集参数、信号处理算法和图像质量特征方面存在差异，可能影响模型在其他临床环境中的性能。本研究专门针对具有易损斑块或严重狭窄的患者，排除了具有常见动脉粥样硬化斑块和血脂异常的更广泛人群，而后者代表临床实践的重要部分，可能限制其对常规颈动脉粥样硬化管理的适用性。超声成像固有的操作者依赖性引入了潜在变异性，尽管有标准化方案，仍可能影响模型在真实世界实施中的性能。

未来的研究应优先开展多中心外部验证，以确认模型的泛化能力，并进行前瞻性试验，检验在6个月时基于模型指导的治疗调整是否较常规管理改善心血管结局。研究应系统评估在每个随访时间点纳入纵向血脂谱或炎症标志物是否能在单纯影像特征之外增强6个月预测能力。扩大纳入标准以涵盖不同斑块严重程度和不同血脂异常的患者，将有助于确定模型是否需要对更广泛的临床人群进行重新校准。制定具有质量控制指标的标准化多模态超声采集方案将最大限度减少操作者依赖性变异，促进更广泛的临床实施。

结论

本研究成功开发并验证了一种混合CNN-LSTM深度学习（DL）模型，该模型整合纵向多模态超声成像与临床数据，用于预测颈动脉斑块对他汀类药物治疗的反应。该模型能够在六个月内实现可靠的疗效评估，显著早于传统方法。这一能力可通过为治疗抵抗患者及时调整治疗策略来变革个性化治疗策略。

补充信息

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