膝动脉栓塞术治疗膝骨关节炎的12个月随机假手术对照试验长期结果

引言

膝骨关节炎（KOA）是最常见的退行性关节疾病，可导致疼痛、活动能力下降和生活质量降低[1]。传统治疗方案包括生活方式改变、物理治疗和药物干预等保守方法，以及疾病终末期更为侵入性的手术，如膝关节置换术[2]。然而，这些治疗存在显著局限性，包括疼痛缓解不彻底以及与手术相关的风险，凸显了对替代治疗策略的需求。

膝动脉栓塞术（GAE）是一种针对KOA的微创治疗方法，其靶点是膝周血管增生，该血管增生为滑膜供血，是KOA疼痛的关键因素[3]。通过血管内栓塞特定膝动脉以减少血管增生，被认为可减轻滑膜炎症并由此缓解疼痛[4]。此外，血管周围感觉神经元可能发生退化，从而进一步减轻疼痛[3]。

GAE治疗KOA的早期非对照研究显示疼痛和滑膜炎有改善前景，但随后开展的假手术对照随机临床试验（RCT）大多未能证明其相较于安慰剂具有持续性的疼痛获益[5–8]。总体而言，证据仍无定论，仅有一项小型试验报告了在假手术组交叉前的1个月时VAS疼痛评分仅有短期优势[9]。

我们假设，如果GAE存在真实且持久的效果，则在本RCT的长期随访中GAE组的疼痛减轻将持续存在，而假手术组的疼痛将复发。因此，本长期研究的主要目的是评估12个月后GAE与假手术相比在减轻疼痛方面是否存在差异。次要目的是研究磁共振成像（MRI）观察到的滑膜炎变化及其与其他临床结局的相关性，以深入理解GAE的作用机制。

方法

本试验方案注册号为NCT03884049（ClinicalTrials.gov），经Erasmus大学医学中心伦理委员会批准（MEC标识符：MEC-2018-081）。本前瞻性随机假手术对照试验在荷兰鹿特丹Erasmus MC大学医学中心开展。

参与者

患者在Erasmus MC及四家地区医院（IJsselland医院、Maasstad医院、Ikazia医院和Spijkenisse医疗中心）的骨科手术门诊招募。所有参与者均提供了书面知情同意。

最重要的纳入标准为：年龄≥18岁，膝关节疼痛≥6个月，前一个月中至少半数天数存在膝关节疼痛（NRS≥4至≤8），经骨科医生判定对保守治疗≥6个月反应不足，以及影像学确诊的KOA（Kellgren和Lawrence分级1–3级[10]）。

最重要的排除标准为：MRI或血管造影禁忌证，以及既往因KOA接受过手术治疗（膝关节镜检查除外）。完整的纳入和排除标准列表已于此前发表[11]。

随机化与盲法

患者按1：1比例随机分配至GAE治疗或假治疗，使用随机区组大小为4和6，通过基于网络的随机化工具（www.aleaclinical.eu）进行。我们未采用分层随机化。一封包含分组信息的电子邮件被发送至执行手术的介入放射科医生。在整个研究期间，他是研究团队中唯一知晓治疗分配情况的成员。

盲法的有效性采用James盲法指数进行评估[12]。干预后三小时，参与者通过选择三个选项之一来表明其感知的组别分配：‘治疗组’、‘安慰剂组’或‘我不知道’。回答用于计算盲法指数，范围从0（无盲法）到1（完全盲法）。若95%置信区间（CI）的下限超过0.5，则认为盲法成功[12]。

操作流程

干预组患者接受GAE。干预的详细描述见已发表的方案[11]。简言之，局部麻醉后，于腹股沟处切开以经股总动脉建立血管通路。使用微导管对膝动脉进行选择性血管造影，以识别充血性红晕区域。在可视确认后，使用75或100 µm Embozene微球（Varian）对这些区域进行栓塞。栓塞持续进行直至红晕内血流接近停滞，同时保留周围膝部血管结构（图1）。对膝关节施加冰袋以促进小皮肤动脉血管收缩，从而最大限度降低非靶向栓塞的风险。所有操作均由一位在介入放射学和栓塞方面拥有15年经验的介入放射科医生（A.M.）完成。他未参与数据收集。假手术组患者接受假GAE操作。给予局部麻醉，并像正常操作一样做类似的腹股沟切口。模拟正常操作过程中采取的步骤，如建立血管通路、操作C臂机和检查床、采集图像、在膝关节外侧施加冰袋，以及准备和注射栓塞材料。此外，团队成员之间的沟通与正常操作时保持一致。假操作持续1至2小时，与实际GAE操作相似。操作结束后，对腹股沟区域进行人工压迫，并施加加压绷带，随后仰卧位休息3小时[11]。

临床结局

随访测量由同一评估者（T.A.v.Z.）在伊拉斯谟医学中心（Erasmus MC）面对面访视时于1、4、8和12个月收集，评估者对分组分配设盲。若患者无法参加随访访视，则通过邮寄方式发送问卷。KOA症状采用经验证的荷兰版膝关节损伤与骨关节炎结局评分（KOOS）问卷进行评估[13]。KOOS包含五个分量表：症状、疼痛、日常生活、运动与娱乐活动以及生活质量。各分量表汇总为一个评分，范围从0（无主诉）到100（最差主诉）。疼痛、僵硬和膝关节肿胀感采用视觉模拟量表（VAS）评估，范围从0（无疼痛、僵硬或肿胀）到100（最严重疼痛、僵硬或肿胀）。为区分间歇性和持续性OA疼痛，采用间歇性和持续性骨关节炎疼痛（ICOAP）问卷[14]。神经病理性疼痛成分的存在采用painDETECT问卷评估，评分≤12提示神经病理性疼痛可能性不大[15]。EQ-5D-5L问卷评估生活质量[16]。

12个月后，要求患者完成总体感知效应（GPE）问卷[17]。该问卷为7点Likert量表，询问：“与开始治疗前的情况相比，您的症状在多大程度上发生了变化？”答案选项从“比以往更差”到“完全恢复”。

要求患者在试验期间不要开始任何新治疗，但这样做不会导致被排除出试验。允许患者在基线时停止任何正在进行的治疗。在所有随访访视期间记录合并治疗。

MRI采集

MRI在基线、1个月和4个月时采用3-T MR系统（SIGNA Premier，General Electric HealthCare）获取，使用专用18通道发射-接收膝关节线圈（Quality Electrodynamics）。除用于评估膝OA结构特征的形态学脉冲序列外，在给予0.1 mmol/kg钆布醇（Gadovist，Bayer AG）后6分钟采集对比增强（CE）T1加权3D水激发扰相梯度回波序列（weSPGR）。该序列的扫描参数为TR/TE = 10.7/5.4 ms，翻转角 = 20°，FOV = 20 × 20 cm，层厚 = 0.6 mm，矩阵为512 × 512 mm。此外，获取了2D轴位和矢状位脂肪抑制T2加权快速自旋回波图像，平面内分辨率为0.4 × 0.6 mm，层厚3 mm。

MRI分析

滑膜炎在增强MRI（CE-MRI）上采用Guermazi等[18]的半定量评分系统进行评估。在11个部位对滑膜厚度进行评分（0级：< 2 mm，1级：2–4 mm，2级：> 4 mm）。所有11个部位的总和得出总滑膜炎评分（0–4：正常，5–8：轻度，9–12：中度，≥ 13：重度）。此外，积液性滑膜炎和Hoffa滑膜炎按照MRI骨关节炎膝关节评分（MOAKS）[19]所述，在非增强脂肪抑制T2加权图像上进行评分。积液性滑膜炎定义为关节腔内高信号（0级 = 无，1级 = 少量，2级 = 中等，3级 = 大量），在轴位T2加权图像上进行评分。Hoffa滑膜炎定义为Hoffa脂肪垫内高信号（0 = 正常，1 = 轻度，2 = 中度，3 = 重度），在矢状位T2加权图像上进行评分。半定量评分对分组分配和时间点设盲进行。此举旨在尽量减少任何观察者偏倚[20]。所有评分均由一名在肌肉骨骼影像方面具有7年经验的阅片者（T.A.v.Z.）完成。该阅片者由一名在肌肉骨骼影像方面具有20年经验的肌肉骨骼放射科医师（E.H.G.O.）在另一组独立病例上进行培训。该放射科医师可对不确定病例提供咨询。

统计分析

进行了意向性治疗分析。基线特征采用描述性统计进行分析。主要结局为12个月后的KOOS疼痛子量表（0-100）。为评估组间疼痛评分随时间的变化差异，采用广义估计方程（GEE）模型，并考虑个体内重复测量之间的相关性。以分组、时间及其交互作用作为预测变量，对不同时间点的疼痛评分进行建模。时间点与分组之间的交互效应决定组间是否存在显著差异。次要结局包括滑膜强化、其他KOOS维度（症状、日常生活、运动与娱乐以及生活质量）、VAS疼痛、ICOAP、painDETECT和EQ-5D-5L，并采用相同方法进行分析。GPE采用独立样本T检验进行比较。比例的比较采用卡方检验。在GAE组中，采用Spearman秩相关检验基线滑膜炎与治疗后12个月疼痛减轻之间的关联。p < 0.05被视为具有统计学显著性。

结果

有关患者纳入和脱落的情况见图2。2019年6月至2021年12月期间，在筛查的166例患者中纳入了58例。1例患者在8个月至12个月随访点之间脱落。2例患者在4个月随访点未接受MRI，但所有其他结局数据均可获得。基线特征见表1。James设盲指数为0.70（95% CI：0.61–1.00），表明设盲成功。

主要结局

主要结局，即12个月时的KOOS疼痛评分，在GAE组与假手术组之间无显著差异（组间差异7.46分，95% CI：–13.63至28.56；表2）。在任何较早的时间点，两组之间的KOOS疼痛评分也无差异。然而，两组的KOOS疼痛评分均显著改善：GAE组从44.44（95% CI：38.87–50.02）改善至12个月时的65.61（95% CI：57.16–74.06），假手术组从42.34（95% CI：36.45–48.22）改善至12个月时的58.15（95% CI：48.70–67.60）（图3）。在所有较早的随访访视中，两组与基线相比均显示KOOS疼痛评分有显著的组内改善（两组p < 0.001）。

次要结局

两组的滑膜炎评分随时间基本保持不变。GAE组平均滑膜炎评分在基线时为5.79（95% CI：4.45–7.12），1个月时为5.75（95% CI：4.21–7.29），4个月时为5.57（95% CI：4.04–7.11），组内变化无统计学显著性（基线至1个月双侧p = 0.94；基线至4个月双侧p = 0.59；图4）。假手术组滑膜炎评分在基线、1个月和4个月时分别为5.45（95% CI：4.19–6.70）、5.48（95% CI：4.39–6.58）和5.89（95% CI：4.56–7.22），同样无统计学显著的组内变化（基线至1个月双侧p = 0.93；基线至4个月双侧p = 0.92）。在任何时间点均未观察到显著的组间差异（表2）。在GAE组中，基线时滑膜炎（程度）与治疗后12个月疼痛减轻之间无显著关联（ρ：−0.06；p = 0.69）。

治疗后12个月，GAE组（均值2.79；SD 1.60）和假手术组（均值3.29；SD 1.61）的平均GPE无显著差异（p = 0.25）。对于任何KOOS症状亚量表、间歇性或持续性疼痛、神经病理性疼痛成分或生活质量，GAE相较于假手术均无统计学上的获益效应。所有次要结局见表3。整个研究期间联合干预的使用情况见表4。两组之间在任何时间点均无联合干预使用的差异。

不良事件

截至4个月的不良事件此前已有报道[5]。在4至12个月随访期间未登记到额外的不良事件。GAE组有两名患者在术后报告外踝感觉异常。其中一名患者在8个月随访时间点自行缓解。另一名患者在整个研究期间持续存在。

讨论

在这项随机对照试验（RCT）中，我们比较了接受膝动脉栓塞术（GAE）治疗的患者与接受假GAE治疗的患者之间的疼痛减轻情况。经过12个月的随访，我们发现两组患者的疼痛均有统计学显著下降，但与我们的假设相反，两组之间无显著差异。此外，我们发现在治疗后4个月时，两组之间使用对比增强磁共振成像（CE-MRI）评估的滑膜炎评分无差异。其他次要结局（视觉模拟评分（VAS）疼痛评分、ICOAP、painDETECT、EQ-5D-5L和GPE）也未显示显著差异。我们的结果表明，接受GAE治疗的患者所观察到的疼痛减轻主要归因于安慰剂效应，且该安慰剂效应在12个月后持续存在。

本研究结果表明，GAE与假手术相比并未提供更大的临床获益，这对所有治疗膝骨关节炎（KOA）患者的医生都具有重要意义。这些发现提示，归因于GAE的治疗效果可能主要由安慰剂机制驱动，而非栓塞本身。值得注意的是，两组均显示出具有临床意义的改善。尽管这一效应在多项无对照组的研究中明显存在，但我们的研究并未为其潜在作用机制提供证据[7, 8, 21, 22]。

安慰剂效应是KOA治疗中一种有充分文献记载的现象，尤其是在评估疼痛缓解时[23]。有趣的是，操作的侵入性与安慰剂效应的幅度呈正相关[24]。更具侵入性的治疗，如关节腔内注射，往往比侵入性较小的治疗引发更强的安慰剂反应。GAE相对具有侵入性的特点可能是较大安慰剂效应的一个解释。

我们的发现与Landers等人的一项研究相似，该研究同样将GAE与假手术进行比较，其中GAE组（n = 29）的KOOS疼痛评分中位数从基线的47.2改善至12个月后的66.7，而假手术组（n = 30）从47.2改善至61.1 [6]。该差异无统计学意义，他们得出结论认为GAE相较于安慰剂操作未产生显著获益。

在最近的一项荟萃分析中，VAS疼痛的加权均数差在1个月后为−37（95% CI：−44至−30），12个月后为−36（95% CI：−51至−22）[25]。这比我们当前研究中GAE组所达到的效应更大：1个月后为−22.5，12个月后为−21.5。存在这样一种可能性：在我们的研究中，治疗组与对照组之间未发现差异，是因为治疗组所达到的效应小于预期。

我们发现在GAE术后患者的滑膜炎评分没有显著变化。这与Dablan等人最近的一项研究形成对比，该研究使用相同的全关节半定量评分方法，发现CE-MRI上的滑膜强化显著降低（从5.1降至2.9）[26]。他们研究与我们的研究中干预前滑膜强化评分相似（他们的研究为5.1，我们的GAE组为5.8，假手术组为5.5），但GAE术后滑膜强化在他们研究中（2.9）与我们的研究（5.8）相比存在明显差异。此外，他们报告了术前滑膜强化与疼痛评分降低之间存在中度相关性。术前滑膜强化更严重的患者疼痛缓解更明显。这种相关性具有重要意义，因为理论上可用于患者选择。然而，在我们研究的GAE组中未观察到这种相关性。在我们的研究中，图像分析对患者信息和时间点（即术前或术后）设盲进行，以尽量减少任何观察者偏倚。目前尚不清楚Dablan等人的研究中图像分析是否对时间点设盲，这可能是解释结果差异的一个潜在偏倚来源。

我们的结果挑战了目前关于GAE作用机制的假设，并对其临床实用性提出了重要问题。鉴于该操作的侵入性、潜在风险和可观费用——据一项美国研究估计约为3095.75美元，据一项西班牙研究估计为3432.37欧元——这些结果强调在临床实践中广泛采用GAE之前需要谨慎[27, 28]。高昂的费用进一步凸显了确认真正治疗获益的重要性，尤其是在资源受限的医疗系统中。本研究强调了安慰剂干预对照试验在验证介入治疗疗效中的关键作用，并支持对膝骨关节炎（KOA）采取更加循证、注重成本的管理方法。

本研究的一个潜在局限性是样本量较小。虽然根据Okuno等人初步研究中报告的GAE效应进行的功效计算得出了所需样本量，但治疗组的改善小于预期，而对照组的改善大于预期[7]。因此，由于本研究并非为检测如此小的效应而设计，GAE较小的效应可能因统计功效不足而被掩盖。第二个潜在局限性是基于KL分级而非滑膜炎特异性标志物（如MRI上的滑膜炎）进行患者选择。有人可能认为，对于旨在减轻关节周围滑膜炎的操作，患者选择应基于滑膜炎的存在及其严重程度。然而，由于我们发现基线滑膜炎与临床结局之间无显著相关性，我们强烈认为这不太可能影响所观察到的结果。需要采用类似方法学的更大规模假手术对照试验，以更大确定性证实GAE与假手术在临床获益方面无差异。总之，GAE对轻至中度KOA缺乏长期疗效。在12个月时，GAE组与假GAE组显示出等效的持续疼痛减轻，且在滑膜炎等客观指标或其他临床结局方面无差异。这表明存在稳健的安慰剂效应，并且由于缺乏优于假手术的可证明获益，不支持将GAE临床应用于KOA患者。