孕12周胎心率与早产风险的前瞻性验证研究

赤池信息准则

曲线下面积

头臀长

检出率

胎心率

假阳性率

孕龄

四分位间距

颈项透明层

妊娠相关血浆蛋白-A

早产

受试者工作特征

自发性早产

自发性早产（sPTB）是一种异质性炎症综合征，导致在较早孕龄（GA）分娩，并且仍然是全球新生儿发病和死亡的主要原因。1 尽管sPTB可由多种机制触发，但炎症——通常与局部或远处感染相关——被认为是启动导致早产级联反应的核心通路。2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 目前sPTB的筛查策略主要依赖于孕中期评估，特别是约20周妊娠时经阴道测量宫颈长度。10 , 11 然而，在这一阶段，导致早产的生物学过程可能已经确立，可能限制了预防性干预措施的有效性。这一局限性凸显了识别可靠的孕早期标志物的必要性，以便实现更早期的风险分层和及时的一级预防。

在最近一项于三级转诊人群中选择性开展的回顾性研究中，我们报道了孕早期胎心率（FHR）与不同GA阈值下早产（PTB）之间的关联。12 鉴于FHR测量在常规孕早期超声中的简便性、可重复性和普遍可及性，在前瞻性独立人群中验证这一发现至关重要。

因此，本研究的目的是在区域医院环境中前瞻性验证先前报道的12周超声检查时FHR与PTB及sPTB风险之间的关联，同时纳入临床和超声参数以及常规用于孕早期非整倍体筛查的生化标志物。

研究设计与人群

本前瞻性队列研究纳入了1276例在Francisco de Borja大学医院（西班牙甘迪亚）接受常规孕早期评估的单胎妊娠。所有妊娠均在11至13+6周妊娠之间接受检查，并随访至分娩。

孕早期评估包括测量头臀长（CRL）用于孕龄推算、颈项透明层（NT）和FHR，以及妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）和游离β-人绒毛膜促性腺激素（free-βhCG）的生化分析，后者约在2周前作为非整倍体联合筛查的一部分获取。记录的母体特征包括年龄、孕前体重和身高、产次、检查时GA及胎儿性别。

超声检查使用General Electric Voluson® E8系统，配备2–8 MHz经腹凸阵探头。

排除标准

多胎妊娠、有既往PTB史的妊娠、有易导致PTB的母体慢性疾病，以及合并重大胎儿结构异常或染色体异常的妊娠被排除（图1）。

随访与结局评估

妊娠按照当地医院方案10进行管理，并随访至分娩。收集的结局数据包括出生时孕周、出生体重、出生体重百分位、产程发动方式（自然发动、引产或剖宫产）、分娩方式、Apgar评分和脐动脉pH。

结局定义

早产（PTB）定义为妊娠37周前分娩，PTB<34周定义为妊娠34周前分娩，不论发动方式或医学指征。

sPTB和sPTB<34周严格定义为分别在妊娠37周和34周前自然发生的分娩，排除所有因母体或胎儿并发症而医学指征引产或剖宫产的病例。

统计分析

连续变量以中位数和四分位距（IQR）表示，分类变量以数量和百分比表示。组间比较连续变量采用Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验，分类变量采用χ²检验。

进行单变量logistic回归分析，以评估各妊娠早期参数与PTB、sPTB、PTB<34周和sPTB<34周的关联。将显示统计学显著性或不显著边缘意义的变量纳入多变量logistic回归模型。模型性能采用受试者工作特征（ROC）曲线、曲线下面积（AUC）、检出率（DR）、假阳性率（FPR）和Akaike信息准则（AIC）评估。AIC差异≥2个单位被认为具有显著性。

统计分析使用StatPlus®（版本7）和GraphPad Prism®（版本9）进行。统计学显著性设定为p<.05。

伦理批准

本研究经Hospital Universitario Francisco de Borja伦理委员会（注册号8/2021）和Hospital Universitario y Politécnico La Fe伦理委员会（注册号2022‐555‐1）批准。

结果

研究人群

研究人群的基线特征总结于表1。平均产妇年龄为31.2岁，平均孕前体重71.1 kg，平均身高163 cm，平均产次0.72，平均分娩时孕周为39.6周。总体而言，16.9%的女性报告妊娠期间吸烟，6.3%通过辅助生殖技术受孕，49.0%为未产，15.4%在妊娠期间诊断有甲状腺功能减退症。

大多数妊娠为自然发动产程并经阴道分娩。29.8%的病例施行了剖宫产，其中8.5%为择期剖宫产。不良新生儿结局不常见，脐动脉pH<7.0或5分钟Apgar评分<7的发生率低于1%。

在1276例妊娠中，34例（2.7%）导致PTB，23例（1.8%）导致sPTB。

胎心率与早产

以PTB和sPTB结局的妊娠在12周超声检查时显示FHR显著高于足月妊娠（分别为163.6对160.1 bpm，p=.007；164.1对160.1 bpm，p=.014；表1，图2）。当分析限制于34周前分娩时，这一差异仍然明显。

与足月妊娠相比，sPTB组的母体甲状腺功能减退症患病率更高（30.4% 对 15.3%，p = .047），而其他母体或超声变量未发现显著差异。

单变量分析

单变量逻辑回归分析结果见表2和表3。胎心率是唯一与所有PTB结局（包括PTB、<34周PTB、sPTB和<34周sPTB）一致相关的参数，每增加1 bpm的比值比为1.08至1.12。

游离β-hCG与<34周PTB显著相关，对PTB和sPTB显示临界显著性。母体甲状腺功能减退症仅对sPTB显示临界显著性，与其他结局无关。

多变量分析与模型性能

包含单变量分析中显著或临界显著变量的多变量模型见表4及图3和图4。

单独FHR的最高预测性能见于<34周sPTB（AUC 0.73；在10%假阳性率下检出率25%）。对于<34周PTB和37周前sPTB，模型性能较为温和（AUC 0.65–0.68）。

FHR与游离β-hCG的联合改善了预测性能，尤其是对<34周sPTB（AUC 0.81；在10%假阳性率下检出率43%）。将母体甲状腺状态加入模型未带来进一步改善。

FHR截断值分析

不同FHR截断值的诊断性能见表5。在<34周sPTB中使用170 bpm截断值时观察到敏感性与特异性之间最有利的平衡，检出率为25%，假阳性率为6%，阳性预测值为6.3%，阴性预测值为97%。

讨论

主要发现

这项前瞻性验证研究表明，12周扫描时FHR升高与PTB风险增加相关，尤其是34周前的sPTB。在孕早期筛查期间评估的所有临床、超声和生化参数中，FHR是唯一与所有PTB结局均一致相关的变量。此外，将FHR与游离βhCG联合可显著提高对早期sPTB的预测性能。

与现有文献的比较

识别孕早期sPTB预测因素的努力主要集中在母体特征、生化标志物和早期超声参数上（表6）。仅基于母体人口学和产科史的模型通常显示出有限的预测能力，仅对早期sPTB结局具有中等性能。13, 14, 15, 16, 17, 18

多项研究调查了与后续PTB相关的孕早期生化标志物，包括循环RNA、微小RNA、炎症蛋白和胎盘来源分子。19, 20, 21, 22, 23, 24, 25虽然一些标志物显示出有前景的预测准确性，但大多数需要专门的实验室技术，尚不适合常规临床使用。

孕早期超声标志物也已被探索，特别是宫颈长度以及宫颈形态和一致性。14, 15, 18, 26然而，这些测量在妊娠早期技术上具有挑战性，重复性不一，且通常预测性能有限，限制了其广泛实施，尤其是在资源匮乏的环境中。

相比之下，FHR在孕早期超声检查中常规测量，无需额外培训或设备，且具有高度可重复性。在本研究中，单独FHR对<34周sPTB显示出中等预测准确性，当与游离βhCG联合时准确性显著提高。这种组合符合利用常规收集的孕早期数据来加强早期风险分层的理念。

可能的生物学机制

将12周扫描时FHR升高与后续sPTB联系起来的病理生理机制可能是多因素的，且仍不完全清楚。一个可能的途径涉及早期暴露于母体或胎盘炎症介质，包括细胞因子和趋化因子，这些介质可能影响胎儿自主神经调节并增加心率。27亚临床羊膜腔内感染或轻度炎症激活与异常FHR模式相关，此类早期炎症刺激可能启动级联反应，导致分娩途径的过早激活。28, 29, 30, 31

生化标志物，如游离β-人绒毛膜促性腺激素（游离βhCG）升高，可能反映潜在的胎盘功能障碍或早期应激反应，这可能放大胎儿自主神经紊乱。FHR升高和游离βhCG水平异常共同可能表明胎儿-胎盘环境处于应激状态，整合了炎症、内分泌和代谢信号，从而增加早期自发性分娩的风险。

此外，母体内分泌或代谢改变，包括甲状腺功能减退、孕前糖尿病，27 或氧化应激，可能调节胎儿自主神经张力，并导致交感-副交感平衡的细微失调。胎心率本身是胎儿自主神经系统早期成熟的标志，胎心率升高可能反映胎儿对宫内应激源的适应，这可能易导致早产。

尽管我们评估了炎症的间接标志物，如白细胞计数，但更敏感的生物学标志物（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）在本队列中不可获得，值得进一步研究。32 理解早期胎心率升高、胎盘信号（如游离β人绒毛膜促性腺激素）以及母胎应激反应之间的相互作用，可能有助于阐明早期自发性早产（sPTB）的生物学基础，并为整合孕早期筛查策略确定额外的预测标志物。

临床意义

在临床实践中，预测很少基于单一参数，筛查策略通常结合妊娠不同阶段获得的标志物。在此背景下，胎心率不应被视为干预的独立触发因素，而应被视为风险增加的早期标志物，可能有助于孕早期风险分层。此外，胎心率升高有助于识别可能受益于针对性孕中期监测的妊娠亚组，特别是在妊娠约20周时测量宫颈长度。这种两步筛查策略，将孕早期胎心率与孕中期宫颈评估相结合，可以提高对有风险妊娠的早期识别，同时避免不必要的干预。

然而，鉴于检出率适中且我们队列中病例数量有限，目前胎心率 alone 不应指导预防性治疗决策。需要进一步研究来证实这些发现，并确定胎心率在sPTB联合筛查模型中的潜在作用。

如果在更大的人群中得到证实，将胎心率纳入孕早期筛查算法可以实现对sPTB风险增加女性的早期识别，从而及时进行预防性干预或更密切的监测。重要的是，胎心率测量简单、廉价，且在常规孕早期超声检查中普遍可行，使其成为广泛临床实施的特别有吸引力的标志物，包括在资源匮乏的环境中。

这种方法可能进一步支持Nicolaides 33 提出的产前保健“倒金字塔”概念，通过使用已经常规收集的参数，同时进行染色体异常、早期子痫前期和sPTB的孕早期筛查。

优势与局限性

本研究的关键优势包括其前瞻性设计、sPTB的严格定义、在独立区域人群中的验证以及稳健的统计方法学。局限性包括早产事件数量相对较少、缺乏可提高预测准确性的额外生化或炎症标志物，以及无法明确阐明将胎心率升高与sPTB联系起来的潜在生物学机制。

结论

12周扫描时胎心率（FHR）升高与自发性早产（sPTB）独立相关，尤其是在妊娠34周之前。鉴于其简便性、可重复性以及在常规早孕期超声中的普遍可用性，FHR是一种有前景的早期标志物，未来或可在sPTB的多模式筛查策略中补充游离β-hCG等生化指标。