联合放射组学、PI-RADS与临床模型提升显著性前列腺癌预测并指导活检决策

引言

前列腺癌（PCa）是男性第二常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第五大原因[1]。根据国际泌尿病理学会（ISUP）Gleason分级[2]，PCa分为惰性PCa（iPCa；ISUP 1/Gleason 6）或显著性PCa（sPCa；ISUP > 1/Gleason ≥ 7）。iPCa通常采用主动监测管理，而sPCa因预后较差需要治疗。

sPCa的早期检测依赖于对血清前列腺特异性抗原（PSA）> 3.0 ng/mL和/或直肠指检（DRE）异常的男性进行多参数或双参数前列腺磁共振成像（mpMRI/bpMRI）。可疑病灶通过前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）识别，目前为第2.1版，该系统提供sPCa的半定量风险评估[3]。PI-RADS ≥ 3的病灶接受靶向穿刺活检，并辅以系统性前列腺穿刺活检[4]。

PI-RADS存在局限性[5]，包括显著的阅片者间变异性[6, 7]。其对PI-RADS 3的阳性预测值为20%，导致不必要的穿刺活检和iPCa的过度诊断[8]。需要新的预测生物标志物以减少假阳性[9]。

影像组学已显示出有前景的结果，但已发表的研究在数据选择、模型开发和验证方面存在方法学局限性[10–15]。因此，应开发新的影像组学模型，与PI-RADS进行比较，并与临床变量整合以评估其附加预测价值。

本研究旨在：（1）使用临床怀疑PCa男性的MRI前列腺分割，开发并验证基于影像组学的sPCa预测模型；（2）将其与PI-RADS进行比较，并开发/验证联合模型；（3）构建并验证纳入PI-RADS、影像组学特征和临床变量的多变量模型，以评估相对于既往模型的改进。

材料与方法

研究设计

按照研究目的，开展了一项观察性回顾性研究，以开发、验证和比较不同的预测模型（见模型开发小节），并遵循诊断准确性研究报告标准（STARD）[16]。

纳入标准为：（1）疑似PCa的男性，定义为血清PSA > 3 ng/mL和/或DRE异常；（2）按照PI-RADS v2 [17]或v2.1 [3]报告的前列腺bpMRI或mpMRI；（3）按照标准方案进行的前列腺穿刺活检，包括对可疑病灶（PI-RADS ≥ 3）进行靶向穿刺活检并辅以系统性穿刺活检，或在PI-RADS < 3但临床高度怀疑sPCa时仅行系统性穿刺活检；（4）具备临床变量（见临床变量小节）。

排除标准为：（1）既往诊断为PCa和/或处于主动监测的男性；（2）MRI之前行前列腺穿刺活检；（3）前列腺穿刺活检在MRI后超过3个月进行；（4）缺少关于MRI、临床变量或前列腺穿刺活检的信息；（5）MRI伪影影响准确判读。

2015年11月至2022年11月期间，在西班牙巴塞罗那Vall Hebron医院，按照纳入/排除标准连续选取了来自1395名疑似PCa男性的1497例MRI。MRI由一名具有5年经验的腹部放射科医师审阅，并由一名在前列腺影像方面具有> 10年经验的资深放射科医师监督。

本研究按照医学影像人工智能清单（CLAIM）指南[18]进行。

伦理问题

本研究经机构伦理委员会批准（PR(AG)02/2021）。数据按照伦理委员会批准的要求进行收集和假名化处理，每例使用唯一代码。伦理委员会批准豁免书面知情同意，因为参与者在标本采集时已口头告知其数据将用于研究。已完成数据保护影响评估并由委员会审查。

图像采集方案和图像预处理

MRI图像按照PI-RADS和欧洲泌尿生殖放射学会指南采集[3, 17, 19]。检查在1.5-T（Siemens MAGNETOM Symphony，Siemens Healthineers）和3-T（Siemens MAGNETOM Trio，Siemens Healthineers）扫描仪上进行。双参数检查包括T2、弥散加权成像（DWI）和表观弥散系数（ADC）序列，而多参数检查还包括额外的动态对比增强（DCE）序列。2018年末至2019年初，由于更好的成本效益、无需静脉注射对比剂以及相当的性能[20, 21]，mpMRI逐渐被bpMRI替代用于PCa的早期诊断。采集参数见补充表S1和S2。所有检查均使用相控阵体线圈。

选择轴位T2和DWI序列，排除DCE序列，因为没有明确证据表明从该序列提取的定量特征在影像组学模型中有附加价值[10]。图像使用QP-Prostate®（Quibim S.L.）分析，该软件为具有CE（Conformité Européenne）、UKCA（United Kingdom Conformity Assessed）和FDA 510k（Food and Drug Administration）认证的医疗器械软件（SaMD）。该软件自动分割外周带和移行带（包括中央区）以及精囊。它还在特征提取前提供所需的图像预处理步骤以确保患者间的可重复性（见补充材料），并生成新的ADC图和DWI b-1400序列。

影像组学特征提取

使用QP-Insights®平台（Quibim S.L.）从T2和生成的DWI b1400/ADC图的外周带和移行带感兴趣体积（VOI）掩膜中提取手工影像组学特征。精囊掩膜被弃用，因为前列腺癌不在此区域产生。每个掩膜获得1379个影像组学特征（见补充材料）。因此，每例获得8274个特征，对应于三个序列中每个VOI提取的1379个特征。

临床变量

根据sPCa的巴塞罗那预测模型[22]收集七个临床变量，这些变量从患者病历中获得。包括：年龄（岁）、血清PSA（ng/mL）、前列腺体积（mL，基于MRI）、PI-RADS指数病灶评分（1–5）、DRE（异常或正常）、既往阴性活检（是/否）和既往前列腺癌家族史（是/否）。临床变量按照模型开发所用算法的要求进行预处理。数据集中无缺失值。

参考标准

前列腺活检样本中sPCa的存在或缺失被用作该二分类任务的结果变量。定义为ISUP > 1（Gleason评分 ≥ 7），而非sPCa包括ISUP 1（Gleason评分6）和良性病变[2]。

前列腺活检方案

具有≥1个可疑MRI病灶（PI-RADS ≥ 3）的男性针对每个可疑病灶接受2至4针靶向穿刺活检，并补充12针系统穿刺活检。PI-RADS < 3的病例仅接受12针系统穿刺活检。2015年至2020年间，靶向穿刺活检采用经直肠超声（TRUS）引导下的认知融合方式；2021年起，采用经会阴超声（TPUS）引导下的软件融合方式。所有操作均由一名具有>10年前列腺穿刺活检经验的泌尿外科医师完成。

组织样本由一名具有>15年经验的泌尿生殖系统专科病理医师进行病理检查。

模型开发

为评估研究目的，开发了四种分类模型：（1）PI-RADS模型（PIR）；（2）影像组学模型（RAD）；（3）影像组学+PI-RADS模型（PIR_RAD）；（4）影像组学+PI-RADS+临床变量模型（RAD_PIR_CLIN）。模型开发详见补充材料。

最终模型还使用SHAP（SHapley Additive exPlanations）进行分析，以评估各特征对预测结果的贡献[23]，从而增强模型的可解释性和可解释度。

统计分析

定量变量以均数和标准差（SD）以及中位数和四分位间距（IQR）进行汇总。分类变量以绝对频数和相对频率报告。组间均数比较在满足正态性时采用独立样本Student's t检验，否则采用Wilcoxon秩和检验。分类变量分布间的统计学差异采用卡方检验评估。四种预测模型的区分度基于受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）及95%置信区间（CIs）进行评估。此外，使用固定概率阈值0.5计算以下指标：（1）准确率；（2）平衡准确率；（3）精确率；（4）F1分数。AUC比较采用DeLong检验。进行决策曲线分析（DCA）以评估净获益，并通过临床效用曲线（CUC）评估临床有效性，该曲线代表根据连续概率阈值所对应的避免前列腺穿刺活检率和sPCa漏诊率。

为确保可比性，所有模型均在97.4%的固定灵敏度下进行评估，该灵敏度对应于PI-RADS ≥ 3阈值。对于每个模型，预测概率阈值相应调整，活检避免定义为无sPCa且预测概率低于该阈值的患者比例。为在特异度和活检避免方面对模型性能与PI-RADS基线进行统计学比较，采用McNemar检验。分析仅限于无sPCa的患者，以评估替代模型所观察到的特异度改善是否具有统计学显著性。

所有统计检验均为双侧检验，p值<0.05被认为具有统计学显著性。

统计分析使用R软件4.5.0版本（R Foundation for Statistical Computing）完成。

结果

队列的临床特征

根据纳入/排除标准，连续选取了1395例疑似前列腺癌男性的1497例MRI病例。该队列被随机分为训练队列（80%）和测试队列（20%）。总体队列及各分区的临床特征总结于表1。显著性前列腺癌（sPCa）的患病率为39.2%。PSA的标准差为130.4 ng/mL，最小值和最大值分别为0.24和4414.4 ng/mL。77.7%为初次活检，而22.3%曾有过前列腺穿刺活检阴性史。训练队列与测试队列在所有评估变量上均未观察到统计学显著差异，包括sPCa检出率和指数病灶的PI-RADS评分。

CLAIM清单见补充材料表S3。

模型鉴别sPCa的性能

随机森林是所有测试分类器中总体性能最佳的算法。各基于随机森林的模型以及PI-RADS逻辑回归模型的AUC值总结于表2，表2还包括各模型与随后一个模型之间成对比较的p值。各模型的ROC曲线绘制于图1。

PIR模型的AUC为0.833（95% CI：0.788–0.878），而RAD模型的AUC为0.838（95% CI：0.792–0.884），两者在sPCa检出方面无统计学显著差异（p = 0.874）。PI-RADS与影像组学特征联合（PIR_RAD）显示出更高的AUC为0.863（95% CI：0.818–0.907），但未显著优于两个单独模型（PIR和RAD的p值分别为0.05和0.874）。最后，在PI-RADS与影像组学联合模型中加入临床变量（RAD_PIR_CLIN）后，AUC为0.891（95% CI：0.853–0.930），显著高于PIR、RAD和PIR_RAD模型（每次比较的p < 0.05）。

RAD、PIR_RAD和RAD_PIR_CLIN在阈值0.5下的准确率、平衡准确率、精确率和F1分数见表S7。

净获益

四种模型的DCA绘制于图2。PIR_RAD模型及加入临床变量后（PIR_RAD_CLIN）在最宽的阈值概率范围内（约30–60%）显示出最高的净临床获益。PIR和RAD模型显示出较低的净临床获益。

临床效能

所有模型的敏感度均固定为与PI-RADS ≥ 3参考阈值的敏感度一致，在本数据集中为97.40%。这确保了在特异度和避免活检方面的公平比较，符合当前推荐对PI-RADS ≥ 3病灶进行靶向活检的临床实践。表3总结了基于该假设各模型的诊断指标结果。PIR模型的特异度为24.60%，避免活检率为15.18%。RAD模型的特异度（22.46%）和避免活检率（13.86%）略低，与PIR相比差异无统计学意义（p = 0.711）。联合PIR_RAD模型的特异度（25.67%）和避免活检率（15.84%）较两个单独模型均有改善，但与PIR相比未达到统计学显著性（p = 0.896）。加入临床变量后，特异度和避免活检率较前几个模型进一步改善（29.41%和18.15%），但差异无统计学意义（p = 0.313）。重要的是，由于敏感度固定，所有模型中未检出sPCa的比例保持不变（2.59%）。

四种模型的CUC见图3，展示了在进行靶向活检的一系列阈值概率下，可避免的活检比例与未检出sPCa比例之间的平衡。与DCA结果类似，PIR_RAD模型及加入临床变量后（RAD_PIR_CLIN）能够在维持与其他两个模型相似或更低的未检出sPCa率的同时，安全避免更多数量的活检。

可解释性

对RAD_PIR_CLIN模型应用了SHAP分析，该模型结合25个变量来预测sPCa的存在与否（图4）。

PI-RADS评分是模型中影响最大的预测因子，其次是患者年龄。这两个变量值越高，sPCa风险越高。前列腺体积呈负相关，体积越大，sPCa的可能性越低。影像组学特征的影响因其数值而异。来源于DWI b-1400和ADC序列的特征对模型预测sPCa表现出更大且更一致的正面影响。

假阳性与较高的PI-RADS评分相关，提示基于影像的怀疑在模型预测中具有重要性，这与SHAP分析一致。这种依赖性提示模型性能可能受阅片者专业水平的影响，在经验丰富的中心可能表现更好。

假阴性在较大前列腺体积的患者中更为常见，这可能反映较大腺体中病灶显眼度降低。这可能影响PI-RADS评估，并可能影响影像组学特征提取。

讨论

开发了一种基于前列腺分割的手工影像组学模型，用于在bpMRI中区分疑似前列腺癌男性的sPCa。影像组学模型和PI-RADS模型在区分sPCa方面取得了中等且相当的性能。结合PI-RADS和影像组学特征产生了略高的性能，但并未显著优于任一单独模型。加入临床变量进一步改善了区分能力，并与其他模型相比达到了统计学显著性。

我们的结果与已发表的文献一致，正如既往系统综述和荟萃分析所指出的，文献中存在相当大的变异性[10–12, 15]。方法学局限性，包括队列规模小、参考标准不统一、手动分割变异性以及缺乏多模态模型，导致了这种变异性并阻碍了影像组学的真正潜力。在本研究中，我们通过使用大样本队列、明确的基于活检的参考标准、自动前列腺分割以及整合临床特征以改善sPCa区分的多模态模型，减轻了其中一些局限性。

影像组学模型的临床实施部分受阻于缺乏将这些模型与PI-RADS进行比较的证据[15]。在我们的研究中，影像组学模型与PI-RADS模型之间未观察到显著差异，这与既往综述一致[15]。

然而，当考虑放射科医生经验时，差异可能会出现。Bao等[24]报告使用人工智能（AI）的初级放射科医生表现更好，但在高级/专家阅片者中不明显。同样，Hamm等[25]发现非专家中表现有所改善，尤其是在PI-RADS 3病变中。其他研究报告与专家放射科医生相比无差异[26]。相比之下，一项近期纳入超过9000例患者和60余名放射科医生（中位经验7年）的多中心研究报告，AI模型的表现显著优于放射科医生，尽管该模型纳入了临床元数据[27]。然而，在放射科医生可获取完整医疗记录的多学科环境中，AI模型既不显著优于也不劣于放射科医生[27]。需要前瞻性研究来阐明影像组学模型的潜力。

影像组学特征与PI-RADS的结合产生了优于单独模型但未达统计学显著性的区分能力，这与现有文献一致[15, 28]。与其余模型相比，加入临床变量显著改善了性能。这可能支持将这些模型整合为辅助放射科医生的补充工具，有助于克服PI-RADS v2.1[5]的一些局限性以及MRI判读中固有的阅片者间变异性[6, 7]。

年龄、DRE、PSA、前列腺体积和活检状态（初次活检 vs. 既往活检）是常用于 sPCa 风险模型的临床变量 [22, 29–31]。既往研究表明，将这些变量加入 PI-RADS 可增强 sPCa 的检出并有助于减少不必要的活检 [22]。与独立模型相比，PI-RADS 联合影像组学模型以及纳入临床变量在较宽的阈值概率范围内表现出更高的净临床获益，这与既往研究结果一致 [24, 32]。在固定灵敏度下评估时，这一改善与联合模型中观察到的略高的特异度和活检避免率相关。然而，差异无统计学意义。近期一项研究报告，深度影像组学、PI-RADS 和临床变量的整合改善了活检前患者风险分层，并减少了不必要的操作 [32]。需要更大队列或替代方法学的进一步研究来充分评估这一潜力，因为非 sPCa 病变的过度诊断仍是一项挑战 [9]。

本研究存在若干局限性。首先，使用了回顾性单中心、单厂商队列，这可能限制模型的泛化能力，尽管一些研究报告基于磁场强度或 MRI 厂商未发现显著差异 [33, 34]。其次，PI-RADS 评分基于 2.0 和 2.1 两个版本，这可能引入偏倚。然而，这些差异是否具有显著临床影响仍不清楚 [35, 36]。第三，未测试深度影像组学和病灶掩膜特征提取。在大型数据集上使用全前列腺分割的研究显示与基于病灶特异性分割的结果相当 [27, 32]。这些研究基于深度影像组学，因此使用手工影像组学可能限制影像组学的性能。这与既往倾向于深度学习技术的综述一致 [12]。我们相信，随着数据集日益增大，深度影像组学模型将持续优于手工模型。最后，由于难以在外部队列中获取临床变量，未进行外部验证。

总之，将影像组学和临床变量加入 PI-RADS 可提高其检测 sPCa 的判别能力，可能减少疑似 PCa 男性的假阳性和不必要的活检。然而，需要进一步的方法学改进和前瞻性验证研究，以充分确立临床影响并支持将此类模型整合到常规临床实践中。

补充信息

电子补充材料