PSMA PET：MRI隐匿性前列腺癌的答案还是海市蜃楼？

背景

多参数磁共振成像（mpMRI）及其与MRI靶向活检的结合，通过提高有临床意义前列腺癌（csPCa）的检出率、减少不必要的活检数量以及改善低危前列腺癌患者的风险分层，彻底改变了疑似前列腺癌（PCa）男性的诊断路径[1]。

尽管具有这些优势，mpMRI仍存在局限性。虽然一项纳入超过9000例患者的荟萃分析报告csPCa的阴性预测值（NPV）为88%，但NPV随疾病患病率升高而下降，当患病率达到60%时降至67%[2]。NICE指南承认，11%–28%的MRI“阴性”男性仍可能患有有临床意义的癌症[3]。在常规实践中，阳性预测值同样存在差异；一项涉及26家机构的美国多中心研究发现，PI-RADS 3–5的阳性预测值范围为18%至70%[4]。

在PROMIS研究中，mpMRI阴性患者中csPCa的比例<10%[5]。自PROMIS为基于MRI的分诊奠定基础以来，mpMRI漏诊csPCa比例的明显增加是由多种因素共同导致的。验证MRI作用的早期研究在专家中心进行（高质量的MRI设置和质量保证、高年资经验丰富的MRI前列腺放射科医师和高年资经验丰富的泌尿外科医师），并采用可靠的组织病理学金标准（例如，PROMIS每5 mm进行系统性模板定位活检，由专家泌尿病理学家报告）。临床试验环境中的这些多重专业保障导致的结果可能无法在不同医院环境的常规临床实践中重现或推广。各中心之间MRI质量差异很大，放射科医师的PI-RADS评分在20%–25%的情况下不一致[6]。自PROMIS和PRECISION[7]之后发表的较新研究使用了复合参考标准来判断csPCa的存在，其可靠性可能不如PROMIS和PRECISION的参考标准。

对于mpMRI阴性或结果不确定的患者的最佳管理仍存在争议，各经验丰富的中心之间实践不一。PSA密度和PSA速率等生物标志物可提供关于csPCa存在概率的额外信息，并在临床上用于风险分层[1]。欧洲泌尿外科学会（EAU）指南建议通过纳入PSA密度进行风险适应性活检决策，以提高MRI的阳性预测值和阴性预测值[8]。此外，NICE建议对尽管mpMRI阴性但高度怀疑前列腺癌的男性（例如PSA密度>15 ng/mL/mL或PSA速率>75 ng/mL/年或强家族史）重复检测PSA[3]。除PSA密度外，前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET-CT似乎是提高MRI诊断性能的另一有前景的解决方案。

PSMA是一种在前列腺癌中过表达的跨膜糖蛋白；前列腺癌中PSMA的表达程度与Gleason评分和肿瘤侵袭性相关[9]。当用68Ga或18F标记时，PSMA发射正电子，其湮灭反应可通过PET-CT检测。

PSMA PET/CT已经重新定义了前列腺癌影像学的格局。它已在全球范围内常规用于复发检测[10]，并越来越多地被用于高危患者的淋巴结和远处转移分期[11]。PSMA PET可能作为MRI在T分期方面的有用辅助手段：一项荟萃分析显示，PSMA-PET/MR在检测包膜外侵犯和精囊腺受累方面比MRI具有更高的敏感性和相似的高特异性[12]。更近期的研究一直关注PSMA PET/CT在活检前诊断路径中作为mpMRI补充的作用。值得注意的是，PRIMARY试验证明PSMA PET/CT联合mpMRI的表现优于单独mpMRI，阴性预测值（NPV）（91% vs 72%）和敏感性（97% vs 83%）均有改善，同时阳性预测值（PPV）得以保持[13]。在我们的临床实践中，我们也遇到了MRI阴性患者中PSMA阳性csPCa的个案证据（图1）。

PSMA PET/CT有潜力降低mpMRI漏诊csPCa的风险，将其整合到活检前诊断路径中为mpMRI阴性或不确定且持续怀疑前列腺癌的男性的管理提供了一个有意义的选项。

虽然mpMRI和PSMA PET的诊断效能常以影像学术语讨论，但重要的是要认识到支撑可见性的生物学维度。MRI可见病灶通常代表已达到足够细胞量、新生血管化和间质重塑从而可在解剖序列和弥散加权序列上被检测到的肿瘤灶。相比之下，MRI不可见病灶可能代表较小的、生物学上进展程度较低的克隆，尚未获得这些恶性进展的标志性特征[14, 15]。

本综述将聚焦于评估PSMA PET在mpMRI阴性或不确定男性中应用的前瞻性研究的高质量证据。

前瞻性研究综述（表1）

PRIMARY试验[13]招募了296名疑似前列腺癌男性；291名男性接受了mpMRI、盆腔PSMA PET/CT以及系统穿刺加靶向穿刺活检。PI-RADS 2男性中28%（27/95）和PI-RADS 3男性中47%（25/53）患有csPCa。PSMA PET/CT在这些癌症中90%（47/52）为阳性。PI-RADS 1–3的患者比例为50%（148/296）。

PSMA PET/CT在mpMRI阴性或不确定的患者中检测到90%的csPCa，提出了在选定男性中提供PSMA PET/CT作为二线检查的可能性。

PRIMARY评分是一种5分制量表，其开发使用了PRIMARY试验的数据，旨在根据摄取的部位、模式和强度来标准化前列腺摄取的评估[16]。这是一项重大进展，因为大多数其他评估PSMA PET/CT用于前列腺癌诊断的研究依赖于不同的标准，通常基于以SUVmax或SUV比值衡量的摄取强度与报告者对摄取模式和部位的经验相结合。PRIMARY评分为标准化未来研究提供了一个有用的模板，并已在外部队列中得到验证[17, 18]。

同一团队目前正在进行PRIMARY 2试验[19]，该试验正在招募660名具有PI-RADS 2伴高危特征或PI-RADS 3的男性，并将他们随机分配至盆腔PSMA PET/CT引导下活检或模板经会阴前列腺活检。在干预组中，PSMA摄取将使用PRIMARY评分进行评估（PRIMARY评分1–2视为阴性，3–5视为阳性）。PSMA PET/CT阳性的患者将接受最多4个PSMA阳性病灶的靶向经会阴活检。PSMA PET/CT阴性的患者将免于活检并随访2年。该试验的目标是估计对照组和实验组之间csPCa的差异以及实验组中避免前列腺活检的男性百分比。

Shi等人前瞻性评估了56名PI-RADS 3的活检初治男性，使用68Ga-PET/MRI和PRIMARY评分（评分4–5归类为阳性）[20]。14%（8/56）的患者患有csPCa。PSMA PET/CT检测csPCa的灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为87.5%、83.3%、46.7%和97.5%。

PEDAL研究[21]招募了236名疑似前列腺癌患者，并对其进行了mpMRI（PI-RADS 3–5为阳性）和F-DCFPyL PSMA PET/CT（SUVmax > 7为阳性，SUVmax 4–7为不确定，同时使用基于报告者经验的5点确定性评分）扫描。任一 modality 发现阳性的患者接受了活检。184名患者接受了活检，84名（45.6%）患有csPCa。mpMRI在检测PCa和csPCa方面具有比PSMA PET/CT更高的诊断准确性（尽管无临床显著性差异）。在61/184（33%）PI-RADS 1–2的患者中，11/61（18%）患有csPCa，其中9/11（82%）PSMA PET/CT阳性。

在16/184（9%）PI-RADS 3的患者中，6/16（38%）患有csPCa，其中2/6（33%）PSMA PET/CT阳性。

总体而言，PSMA PET/CT检测到mpMRI PI-RADS 1–3患者中11/17（65%）的csPCa。

Ferraro等人招募了42名疑似前列腺癌且mpMRI PI-RADS ≥ 3的患者；患者接受了68Ga-PSMA11 PET-MRI以及靶向和系统活检[22]。PSMA PET-MRI具有非常好的诊断性能，灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为96%、81%、89%和93%，准确性为90%。

7名患者有PI-RADS 3病灶，1/7（14%）患有csPCa且PSMA PET-MRI阳性。

Lopci等人招募了97名mpMRI阴性（PI-RADS ≤ 2）或mpMRI阳性且活检阴性或存在MRI禁忌证的患者。64名患者（66%）PSMA PET/CT findings 阳性（局灶性摄取高于背景活性）并接受了PET-TRUS融合引导下活检[23]。15/64名患者（23%）患有csPCa。在15名mpMRI阴性患者中，4/15（26.7%）通过68Ga-PSMA PET-TRUS融合引导下活检发现了csPCa。

同一团队目前正在招募PROSPET-BX研究[24]，以评估镓-PSMA PET/CT—经直肠超声融合活检与多参数磁共振成像（mpMRI）—经直肠超声融合活检相比的诊断性能。将招募128例患者并接受mpMRI和镓-PSMA PET/CT检查。mpMRI和PSMA PET/CT上的阳性病灶将进行活检。PSMA PET/CT和mpMRI均为阴性的患者将接受系统性活检。

Prive等招募了75例疑似前列腺癌患者，这些患者均接受了mpMRI和18F-PSMA-1007 PSMA PET/CT检查[25]。PSMA扫描根据阅片者经验采用5分制（怀疑水平 LOS）进行评分。PI-RADS ≥ 3或LOS ≥ 3的患者接受了靶向活检（MRI上明确为良性的LOS 3除外）。PI-RADS 1–2且LOS 1–2的患者接受PSA监测12个月，若升高> 25%则复查MRI。在26例PI-RADS 3病灶患者中，PSMA PET/CT后3例（12%）被升级，14例（54%）被降级，检测临床显著性前列腺癌（csPCa）的阴性预测值（NPV）为93%，阳性预测值（PPV）为27%。

讨论

50–60%的疑似前列腺癌男性其mpMRI为PI-RADS 1–3，代表csPCa阴性或不确定概率[5, 7]。这些患者中10–30%将患有csPCa [3, 5]，在具有高危特征（如BCRA突变、PSA密度或PSA速率升高以及强家族史）的患者亚组中csPCa患病率更高。然而，这些MRI隐匿性病灶是否代表具有生物学意义的疾病仍不确定。MRI可见性本身可能是生物学活力的生物标志物——反映了肿瘤进展所需的肿瘤质量、血管生成和遗传异质性阈值[15]。

此外，来自主动监测队列的长期数据，包括纪念斯隆凯特琳系列，表明低风险肿瘤男性在15年前列腺癌特异性死亡率可忽略不计[26]。同样，分子谱分析研究表明，MRI可见病灶富集与进展和致死性相关的突变，而MRI不可见病灶缺乏这些改变[27]。PSMA亲和病灶的分子谱分析和遗传标志物数据尚不清楚，尽管它们很可能与MRI可见病灶相似，因为大多数csPCa病灶既MRI可见又PSMA亲和。PSMA亲和/MRI不可见病灶的遗传和分子谱分析数据将对于更好地了解其风险特征具有重大意义。

PSMA PET/CT已显示出检测mpMRI漏诊的csPCa的能力，但这些PSMA阳性病灶的生物学意义仍不确定。

在表1总结的前瞻性研究中，PSMA PET在mpMRI阴性或不确定的男性中显示出令人鼓舞的诊断性能，对临床显著性前列腺癌通常具有高灵敏度和阴性预测值。然而，由于患者选择、纳入的MRI分类、PSMA判读标准、阅片者经验和活检参考标准存在异质性，研究间的直接比较仍然困难。关键的总体发现是，在选定患者中PSMA PET似乎与mpMRI互补，但获益幅度及其在诊断路径中的最佳作用仍有待前瞻性研究界定[13, 20–22]。在这4项研究中，PSMA PET/CT对mpMRI阴性或不确定患者检测csPCa的总体灵敏度令人印象深刻，并为mpMRI阴性或不确定后仍持续怀疑前列腺癌的患者建立PSMA引导的诊断路径奠定了基础。

这些研究存在局限性。多数研究采用不同的PSMA PET阳性标准。阳性病灶通常基于SUVmax、摄取高于背景活性、摄取局灶性和位置的组合。摄取模式似乎很重要，多项研究使用阅片者经验以Likert样量表评估恶性概率。Emmett等人的一项重大工作是开发并随后验证了针对各种PSMA摄取模式的5分制量表，并将其与恶性概率相关联，即PRIMARY评分[16]。该评分已获外部验证[17, 18]，并已在正在进行的前瞻性研究试验中使用[19]。PRIMARY评分的应用将为未来研究试验提供所需的标准化，使不同方案间的比较更容易，并有可能改善PSMA PET/CT的诊断性能。它最终可能转化为有用的临床工具。

除了单纯标准化PSMA PET判读外，近期工作试图将mpMRI和PSMA PET整合为单一复合模型。结合PI-RADS和PRIMARY评分的5分P评分在其初始外部验证中，对临床显著性前列腺癌的诊断准确性优于任一单一模态。尽管尚未充分验证用于常规路径决策，尤其是在本综述关注的MRI阴性或模棱两可亚组中，但这是朝着标准化多模态框架迈出的重要一步，该框架最终可能支持活检选择和影像引导的诊断路径[28]。

多数研究使用靶向和系统性前列腺活检的组合以及相似的csPCa定义，因此不太可能解释各研究间的异质性发现。

PRIMARY试验的一个显著/令人惊讶的发现是PI-RADS 1–3患者的csPCa患病率高（PI-RADS 2为28%，PI-RADS 3为47%，所有PI-RADS 2–3患者为35%）[13]。这高于预期，可能由于招募了具有临床危险信号但MRI阴性或模棱两可的患者。在PEDAL研究中，PI-RADS 2的csPCa患病率为18%，PI-RADS 3为38%[21]。在Shi等人的研究中，14%的PI-RADS 3患者患有csPCa[20]。

这些结果与PROMIS等mpMRI研究不一致。需要稳健的前瞻性研究来阐明mpMRI阴性或不确定患者中csPCa的患病率。

新出现的问题是，PSMA阳性但MRI阴性的病灶是否具有MRI可见肿瘤的分子和表型特征，还是它们反映的是早期、较不进展的疾病。PSMA过表达与肿瘤侵袭性相关，但其可能发生在缺乏足够新生血管或间质改变使病灶在MRI上可见的情况下。确定PSMA阳性/MRI阴性病灶是否代表一个日后将变为MRI可见的生物学侵袭性亚群，对于界定PSMA PET在该人群中的作用至关重要。另一种解释是前列腺MRI图像质量欠佳或阅片专业水平不足，而PSMA PET/CT所揭示的MRI不可见病灶在图像质量高且阅片专业的专家中心会变为可见。

另一个混杂因素是取样强度。随机或PSMA靶向活检本身会增加发现符合csPCa组织学定义的小灶性格里森4分病灶的可能性，而这些病灶未必代表具有临床意义的疾病。因此，PSMA引导方案中较高的检出率可能部分反映的是取样增强而非真正的生物学差异。

临床显著性前列腺癌是一个异质性类别而非单一疾病状态，既包括小体积格里森3+4病灶，也包括大体积格里森4为主或格里森5肿瘤，其预后意义差异极大。在评估PSMA引导活检路径时，这一区别尤为重要，因为对PSMA高摄取病灶的取样增加可能优先识别出满足临床显著疾病组织学标准的小病灶，而这些病灶未必代表同等水平的生物学或临床风险。因此，未来试验不仅应考察总体csPCa检出率，还应考察所检出癌症的分级、体积、影像表型及下游临床相关性。

PRIMARY 2试验将为PSMA PET/CT引导的诊断路径提供重要数据，该试验将PI-RADS 2且具有高风险特征或PI-RADS 3的患者随机分配至PSMA PET/CT引导活检或模板经会阴前列腺活检[19]。该试验旨在证明PSMA引导组中避免活检的患者百分比以及对照组与实验组之间csPCa的差异。

在能够着手设计充分利用PSMA PET/CT能力的临床路径之前，研究PSMA靶向活检的前瞻性试验仍需阐明一些重要问题。

虽然PRIMARY 2试验对于证明PSMA PET如何能够减少不必要活检的负担将具有重要意义，但这仅涉及诊断路径的一部分。下一个关键问题不仅仅是多少男性可以避免活检，而是当PSMA PET在前列腺MRI表现阴性或不确定的情况下呈阳性时意味着什么。局灶性摄取可能代表临床显著癌症、惰性疾病或良性发现，而缺乏前瞻性验证，我们不能假定它应指导靶向活检。因此，在这种情况下建立PSMA高摄取病灶的阳性预测值（PPV）至关重要。这些数据将为安全地将PSMA靶向活检整合到常规实践中提供基础，并确保我们不仅使男性免于不必要的操作，还能准确识别那些真正需要干预的人。

PSMA PET/CT的成本效益，包括诊断路径，将需要被研究。PSMA PET/CT是一项昂贵的检查，尤其是在英国，其费用比澳大利亚高2.5至6倍[29]。一项来自荷兰的研究显示，PSMA PET/CT在PI-RADS 3患者中可能具有成本效益；然而，其增量成本效益比很高，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）不可接受，且费用劣于英国可用的方案[30]。在PI-RADS 1–2患者中则不具有成本效益。此外，成本效益数据本质上依赖于医疗保健系统，这可能限制其普遍适用性。

PSMA过表达的生物学意义以及PSMA阳性反映临床有意义侵袭性疾病的程度仍未被完全理解。重要的是，mpMRI与PSMA PET之间的互补性是双向的，而不仅限于MRI后灵敏度的提高：病理相关性研究显示，两种模态之间的不一致很常见，仅由一种模态检测到的病灶仍可能代表临床显著癌症[31]。此外，PSMA阳性/MRI阴性肿瘤似乎比两种模态均可见的病灶更小，提示不一致可能反映肿瘤表型的差异而非简单的检查失败[31]。新兴的放射蛋白质组学数据进一步支持这一概念，显示PSMA PET和mpMRI特征与局限性前列腺癌内不同的蛋白质组程序相关，PSMA衍生指标表现出比mpMRI特征更广泛且功能更多样的蛋白质关联。特别是，PSMA相关特征与肿瘤异质性和代谢活性相关通路有关，提出了联合PSMA/mpMRI表型可能反映生物学上不同状态的可能性[32, 33]。这些观察仍是初步的，但它们为理解为什么MRI和PSMA PET可能揭示临床显著疾病重叠但不完全相同的方面提供了一个有用的框架。

过去二十年，我们管理前列腺癌患者的方式发生了巨大变化。主要趋势之一是治疗更少的患者，并根据组织病理学标志物对治疗进行风险分层。不久之前，所有患者都会接受根治性前列腺切除术，而现在只有Gleason 3 + 4及更高风险疾病的患者才接受治疗，同时提供局灶治疗以及通过重复PSA和mpMRI进行主动监测的策略。在决定哪些患者接受活检时也观察到类似的主题；只有具有高风险特征和PI-RADS 2的男性才接受活检。一些PI-RADS 3的男性通过PSA监测进行随访。

另一个主要趋势是疾病的非侵入性表征：mpMRI和基于MRI的活检决策路径彻底改变了我们对前列腺癌以及我们所称的显著疾病的理解。然而，尚未进行长期预后评估，以评价在基于MRI选择男性进行前列腺活检的时代，人群水平上会发生什么。

PSMA PET/CT正在成为潜在的新影像学方法，用于进一步对选定患者群体进行风险分层。其主要用途可能在于减少不必要的活检，因为它在排除csPCa方面似乎与MRI互补。然而，随着PSMA PET从专家中心精心选择的研究患者群体走向常规临床实践，我们可能会观察到诊断准确性和实用性出现类似的下降。

未来研究应整合分子、体积和影像学数据，以确定MRI阴性/PSMA阳性病灶是否与MRI可见肿瘤具有相同的生物学特征。纵向影像学可检验此类病灶是否会随时间演变为MRI可见疾病，组织病理学相关性应评估肿瘤负荷一致性、穿刺针长度和克隆相似性。这些见解对于确定PSMA PET是揭示了真正显著的疾病还是检测到惰性克隆至关重要。

我们仍然乐观地认为，未来的进步将确定适当的检查顺序，以仔细选择需要治疗的患者，同时避免对可以安全监测的患者造成伤害。

结论

PSMA PET/CT作为mpMRI阴性或不确定但持续怀疑前列腺癌的男性的补充检查显示出相当大的前景。前瞻性数据表明其具有高灵敏度和NPV，提示PSMA引导路径可以安全地减少不必要的活检，同时增强对临床显著疾病的检测，但这些发现需要正在进行的前瞻性试验予以确认。最终，将PSMA PET整合到诊断路径中不仅应以影像学性能为指导，还应以生物学理解为指导——确保我们所检测到的是真正重要的疾病。