MRI用于前列腺癌筛查的临床试验：进行中与已完成研究综述

引言

在磁共振成像（MRI）时代之前，前列腺癌筛查依赖于前列腺特异性抗原（PSA）检测，随后进行系统性活检[1]。如果PSA值超过阈值，通常为3 ng/mL，则采用10–12针经直肠超声（TRUS）引导的活检针芯对整个腺体进行系统性取样。这种“盲穿”方法既导致随机遗漏的重要癌症被低估诊断，也因偶然取样到转移潜能很小或没有转移潜能的小型低级别癌症而导致过度诊断[2]。

欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）最近报告，经过23年随访，前列腺癌特异性死亡率降低了13%。这需要邀请456名男性接受筛查并诊断12例才能预防一例前列腺癌死亡[3]。ERSPC哥德堡部分的另一项分析显示，22年后死亡率降低29%，但仍需诊断9名男性才能预防一例死亡[4]。因此，基于人群的PSA联合系统性活检的前列腺癌筛查一直不被鼓励，因为癌症死亡率降低的获益被认为不足以抵消过度诊断和过度治疗的潜在危害[5, 6]。为此，人们加大了寻找更好筛查方法的力度，包括额外的血液检测、遗传标记和影像学检查。

其中，前列腺MRI满足了几项适合作为筛查检查的要求[7]。使用现代扫描仪，一种无创的双参数方案——使用单平面T2加权和弥散加权成像序列——可在10分钟内完成[8]，使其成为对大多数男性而言快速、可及且可接受的检查[9]。此外，前列腺MRI对临床有意义前列腺癌具有极高敏感性、对低级别癌症敏感性低的诊断特征，使其成为理想的活检前过滤器[10–12]。在临床环境中，活检前MRI联合病灶靶向活检已成为标准诊疗，并被EAU指南推荐[13]。

然而，假阳性MRI发现，尤其是不确定（PI-RADS 3）病变，是筛查环境中的一个局限。可能导致假阳性的因素包括图像质量低[14]和阅片者间变异，而缺乏具有筛查专业知识的放射科医生则放大了这一问题[15]。此外，当前PI-RADS版本是为临床诊断而非人群水平筛查设计的[16]。它在较年轻男性中可能表现不佳，这些男性前列腺较小、较致密，伴有炎症改变，且癌症风险较低[17, 18]。

本报告综述了已完成和正在进行的评估MRI在前列腺癌筛查中作用的临床试验结果，并讨论了提高诊断准确性和筛查效率的未来方向。筛查一词用于表示邀请整个人群，而非个体咨询后的PSA检测。

诊断性MRI研究

诊断性研究探讨了如何最好地将MRI整合到前列腺癌筛查中，无论是作为独立检查还是在序贯筛查路径中（表1a）。大多数研究将阳性MRI定义为PI-RADS ≥ 3，将临床有意义前列腺癌定义为Grade Group ≥ 2。表2提供了ISUP Grade Groups [19]以及欧洲泌尿外科学会（EAU）临床风险分类[13]的摘要。

双参数MRI作为一线筛查试验已在多项前瞻性队列研究中接受评估：IP-PROSTAGRAM、RE-IMAGINE和VISIONING [20–22]。招募主要来自初级保健机构。通常纳入年龄超过50岁、无前列腺癌既往史的男性。减少假阳性发现的策略包括使用经验丰富的放射科医师、MRI评分二分化[21]、将阳性MRI定义为PI-RADS 4[20]，以及对PI-RADS 3进行多参数MRI随访[22]。所有三项研究均证明了MRI无论PSA水平如何均能优先检出Grade Group ≥ 2癌症的潜力（表3），其中相当一部分在常用PSA阈值3 ng/mL以下被检出[21, 22]。然而，诊断一例显著性癌症所需扫描人数（number needed to scan）差异很大，范围为11至37。

upfront imaging（ upfront imaging）也已直接与PSA进行比较，或与更广泛使用的初始PSA检测进行风险分层策略比较，其中MRI保留用于PSA值高于预定截断值的男性。

MVP试验将525名男性（中位年龄67.5岁）随机分配至 upfront MRI筛查或PSA检测（截断值2.6 ng/mL）[23]。在MRI组中，259名男性中有11名（4%）检出Grade Group 2–5癌症，而PSA组266名男性中有4名（2%）检出；然而，该差异未达到统计学显著性。

PROSA试验将816名年龄49–69岁的选定研究人群随机分配至 upfront MRI或PSA检测后对PSA值> 3 ng/mL者进行MRI[24]。其中位PSA为2.1 ng/mL。 upfront MRI组中17名男性（4.6%）检出Grade Group 2–5癌症，PSA先行组中7名男性（1.8%）检出。相应的Grade Group 1癌症比例分别为2.4%和1.0%。尽管在该背景下 upfront MRI具有成本效益，但结果不能推广至平均PSA水平低得多的受邀筛查人群。

尽管有这些潜在优势，使用影像学作为初始筛查策略的长期可行性和成本效益仍不确定[25]。尽管MRI可在相当一部分PSA低于常用阈值3 ng/mL的男性中检出Grade Group 2癌症，但尚不清楚其中有多少需要在PSA升至3 ng/mL以上之前被检出才能使治疗成功。此外，任何获益都必须与过度诊断增加带来的危害相权衡，这是通过筛查无症状个体更早检出癌症的不可避免的后果。

正在进行的随机筛查试验

若干基于人群的随机筛查试验现已将MRI纳入其方案，均使用PSA作为初始检测，随后进行活检前MRI（表1b）。它们设计为长期筛查，进行多轮直至指定的停止年龄。然而，重要特征存在差异，包括PSA截断值、辅助血液检测的使用、MRI方案和判读、活检阈值以及活检技术。

瑞典哥德堡2号筛查试验已将58，000名50–60岁男性随机分配至筛查组或对照组[26]。主要目的是确定，在PSA ≥ 3 ng/mL的男性中，用活检前磁共振成像（MRI）和MRI靶向活检替代标准系统活检，是否能减少低级别癌症（Grade Group 1）的检出，同时保持临床显著癌症的检出。

该试验方案展示了长期前列腺癌筛查试验的结构（图1）。未诊断为癌症的男性会按2至8年的间隔再次受邀筛查，具体取决于其PSA水平。停止筛查的年龄也取决于PSA，为62至75岁。

在第一轮筛查中，5994名男性被分配到参考组（系统活检，适当时加做靶向活检），11，986名男性被分配到实验组（仅MRI靶向活检，不做系统活检）。参与者的中位年龄为56岁。约三分之一既往接受过PSA检测，而仅1%既往接受过活检。采用3 ng/mL的PSA cutoff值，与参考组相比，MRI靶向组被诊断为Grade Group 1癌症的相对风险为0.46（95% CI，0.33–0.64）。在参考组中，通过系统活检在MRI阴性男性中额外检出10例Grade Group 2癌症。这些发现表明，仅依赖MRI靶向活检可将低风险前列腺癌的过度诊断减少约一半，代价是延迟少数中级别癌症的诊断。[27]。

在该试验为期4年的随访中（包括筛查检出的癌症和间期癌症），与系统活检组相比，MRI靶向活检组Grade Group 1癌症的检出进一步降低：第一轮筛查的相对风险为0.49（95% CI，0.33–0.71），第二轮及以后的相对风险为0.25（95% CI，0.15–0.42）[28]。MRI靶向组Grade Groups 2–5癌症的检出略低，但无统计学显著性（总体相对风险0.84，95% CI 0.66–1.07）。仅诊断出少量Grade Group 4–5或晚期癌症——MRI靶向组15例，系统活检组23例——其中仅1例发生在MRI阴性的男性中。

Proscreen是一项基于人群的筛查试验，将来自芬兰两个地区的117，200名50至63岁男性随机分配至筛查组或对照组。对照组男性按标准诊疗处理。主要终点是随访10年和15年后的前列腺癌死亡率。

被随机分配至筛查组的男性受邀接受PSA、辅助血液检测（4Kscore）和活检前MRI的序贯检测。估计在1000名接受筛查的男性中，约100名PSA ≥ 3 ng/mL，其中70名4Kscore高于7.5%并进入MRI，35名MRI阳性并接受靶向活检，17名被诊断为临床显著前列腺癌（Grade Group 2–5）。

第一轮筛查的结果已发表，包括筛查组中15,201名受邀男性和对照组中45,544名男性[29]。平均随访3.2年后，筛查组中Grade Group 2–5和Grade Group 1前列腺癌的累积发病率分别为1.13%和0.26%，而对照组分别为0.62%和0.14%。这些差异对应于检出临床显著前列腺癌的风险差异为0.51%（95% CI，0.33%–0.70%），检出非显著前列腺癌的风险差异为0.11%（95% CI，0.03%–0.20%）。在实际意义上，筛查方案每筛查196名男性即额外检出1例临床显著癌症，每筛查909名男性即额外检出1例临床非显著癌症。作者强调这些发现是初步的，在前列腺癌死亡结局数据获得之前应谨慎解读。此外，重复筛查中辅助检测的成本和性能尚待评估。

德国PROBASE试验已将50,000名男性随机分配至从45岁或50岁开始筛查。参与者接受PSA检测，所有PSA ≥ 3 ng/mL者建议行MRI和活检。PSA < 1.5 ng/mL的男性每5年重新受邀检测，PSA 1.5–2.9 ng/mL者每2年检测一次。主要目标是确定延迟筛查在60岁时转移性前列腺癌方面是否非劣效。次要目标包括评估前列腺MRI的作用以及建立生物样本库。

迄今为止，已发表了受邀在45岁接受筛查的研究组的结果[17, 30]。在23,411名接受筛查的男性中，仅33名（0.14%）被诊断为临床显著前列腺癌，定义为Grade Group ≥ 2。当地阅片时不确定（PI-RADS 3）MRI发现的比例高达43%，其中超过一半为假阳性。中心复核时，PI-RADS 3病变的比例更高（48%）。以PI-RADS ≥ 3为活检阈值的特异性仅为28%，而当 cutoff 提高至PI-RADS ≥ 4时特异性为88%。这些结果凸显了在较年轻男性中解读前列腺MRI的挑战，这类男性往往前列腺较小、密度较高且伴有炎症改变，并提示在筛查背景下可能需要调整PI-RADS标准和活检阈值。

瑞典STHLM3-MRI试验探索了以PSA为起点的序贯诊断算法[31]。50至74岁、PSA高于3 ng/mL的男性被随机分配至标准系统活检（n = 623）或双参数MRI，仅在存在可疑发现时行活检（n = 929）。MRI组中192名（21%）男性检出Grade Group 2–5癌症，标准活检组中106名（18%），差异为3%（95% CI −7至7）。MRI组的Grade Group 1癌症也更少：4% vs. 12%，活检操作次数减半，32% vs. 73%。作者得出结论，MRI靶向活检策略在检出临床显著前列腺癌方面非劣效于系统活检。

STHLM-3MRI REINVITE试验研究使用PSA和双参数MRI进行重复筛查。在2–3年后符合再次筛查条件的1500名男性中，617名（41%）接受了MRI，84名（5.6%）存在PI-RADS 3–5病变，48名（3.2%）被诊断为Grade Group ≥ 2癌症[32]。

TRANSFORM试验（ISRCTN13801649）是一项英国大规模筛查计划，其主阶段计划招募约50万名男性。目标人群为45至75岁、无前列腺癌病史的男性。初始试点阶段于2025年11月启动，评估四种不同的筛查策略，所有策略均包含活检前磁共振成像（MRI）。

第一个试验组采用3 ng/mL的前列腺特异性抗原（PSA）cutoff值，随后进行多参数MRI以及靶向和系统活检。其余三组采用简化双参数MRI（“Prostagram”），仅进行靶向活检。第2组采用MRI前PSA cutoff值1 ng/mL，第3组评估MRI作为初始筛查试验，第4组选择多基因风险评分（PRS）超过3.5%的男性进行初次MRI。

试验的主阶段将采用试点阶段确定的最有前景的策略或策略组合，并评估其中间诊断结局和长期（10年）前列腺癌死亡结局。

知识空白与未来发展方向

尽管MRI现已成为当代前列腺癌筛查策略的既定组成部分，但为确保有效、可扩展且基于证据的实施，仍须解决若干重要的知识空白和未来发展领域。

优化筛查中的MRI方案和判读

双参数MRI在人群筛查中具有明显优势，可实现无创成像并缩短检查时间，同时保持诊断准确性[20–24, 31, 33–36]。由于弥散加权成像（DWI）易产生伪影，确保足够的诊断图像质量至关重要。更新后的PI-QUAL指南现已包括对双参数MRI的评估，应在筛查环境中鼓励使用[37]。

使用基于人工智能的算法加速图像采集是近期的一项进展，具有显著节省时间的潜力[38, 39]。通过仅限于单平面成像的快速方案可进一步简化流程[40, 41]。采集单一极高b值（b = 2000 s/mm²）而不生成表观弥散系数（ADC）图也已显示出有前景的结果[21]。然而，正在进行的筛查试验目前仍遵循多平面、多b值、符合PI-RADS的方案[16, 17, 27, 29, 31]。

读片者的专业水平是减少MRI评估差异不可或缺的因素。大多数筛查试验依赖于专职放射科医师和/或集中阅片（表1a、b）。在本地阅片的组织性前列腺癌检测中，对双参数MRI的集中审核提高了检测分级分组2–5级癌症的阳性预测值，并减少了诊断结果的地区间差异[15]。因此，应优先考虑为放射科医师开展结构化培训项目，以确保各医疗体系都能获得足够的专业能力[42]。

预计PI-RADS的未来更新将纳入双参数MRI以及基于人群风险的分层评估策略。此外，使用PSA密度指导PI-RADS 3病变男性的活检决策可能减少不必要的活检[13, 43]。

重复MRI的使用

在重复筛查轮次中使用MRI是一个关键问题，因为在既往MRI阴性男性中重复影像检查发现的临床重要癌症很少，却大幅增加了MRI需求。在Gothenburg 2试验中，既往MRI阴性的男性中有9/10在2年随访时仍为MRI阴性[44]。同样，在STHLM3 reinvite中，386名既往MRI阴性男性中仅10名（2.6%）在2–3年后出现PI-RADS 4或更高分级[32]。需要基于临床数据（尤其是PSA密度）和影像特征的更好模型来对随访间隔进行分层。有可能初次MRI无异常且PSA密度低的男性无需任何重复MRI，直至其PSA密度升高。

检测人工智能在MRI筛查中的应用

用于图像解读的人工智能（AI）有可能大幅提高基于MRI的筛查项目的效率。例如，AI可帮助排除重要发现——考虑到通常超过三分之二的筛查MRI扫描为阴性，这一点尤其 relevant。然而，全自动化使用的伦理和医疗法律问题尚未解决。争议较小的是，AI可作为第二读片者以减少读片者间差异并提高诊断性能[45]。然而，目前可获得的CE标志AI系统主要是在癌症和良性前列腺增大患病率高的临床环境图像上训练的。这意味着它们可能不适合年轻、大多无症状男性的筛查环境，在该环境中炎症性改变常见且对假阳性的容忍度低得多[46]。在近期工作中，一个在双参数筛查图像上训练的AI系统特异度低于专家放射科医师[47]。这些发现凸显了进一步开发和验证专为筛查设计的AI系统的必要性。

组织性前列腺癌检测（OPT）

最后，必须评估基于MRI的筛查算法在真实世界中的性能和可行性。欧洲[48]和国家[49]的OPT倡议正在进行中，为未来的筛查项目提供了重要见解。在瑞典，具有严格定义的检测和诊断算法的区域性OPT项目已在公共医疗保健系统内实施[50]。OPT标准算法的简化版本如图2所示。简言之，男性被邀请进行PSA检测，PSA ≥ 3 ng/mL者接受活检前MRI。活检指征基于MRI表现结合PSA密度。MRI ± 活检后未诊断为前列腺癌的男性在2年后再次被邀请进行PSA检测。数据收集于SweOPT登记系统，关键绩效指标每年在cancercentrum.se上公布。

在针对瑞典三个人口最多地区所有50岁男性的第一轮邀请中，68,060名男性中有23,855名（35%）参与；699名（2.9%）PSA ≥ 3 ng/mL。在645名接受MRI的男性中，236名（37%）有可疑病灶（PI-RADS 3–5），221名（34%）接受了活检，93名（14%）被诊断为Grade Group 2–5癌症（图3）。总之，使用MRI和PSA密度活检使近三分之二的男性避免了活检。对诊断路径的依从性很高，尽管诊断结果存在区域间差异，揭示出需要进一步标准化项目各组成部分[51]。

结论

在筛查中，活检前前列腺MRI减少了过度诊断和不必要的活检，同时维持了对临床显著癌症的检出。

尽管MRI已成为现代前列腺癌筛查的核心，但关键挑战仍然存在——优化方案、管理假阳性和确保判读一致性。放射科医生对诊断质量至关重要，集中判读和人工智能支持等策略可能增强项目的可扩展性。

正在进行的试验和有组织的筛查倡议将有助于填补知识空白并指导实施。随着持续改进，基于MRI的路径为前列腺癌筛查提供了更有效的方法。