[18F]PSMA-1007 PET在复发前列腺癌中的参考组织摄取

引言

以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的示踪剂进行的PET显像，即PSMA-PET，已成为前列腺癌患者的重要诊断工具。已制定指南以标准化显像流程、报告、判读及疗效评估[1–4]。这些指南反映临床实践，包括用于病灶评分的定性及半定量标准。前列腺癌分子影像标准化评估框架（PROMISE）旨在建立一个适用于当前及未来疗效标准的广泛判读与报告框架[4, 5]。PROMISE相关参数，如分子影像TNM（miTNM）分期系统——该系统基于PSMA-PET所见对疾病范围进行分类——以及PSMA表达评分——该评分相对于参考组织对病灶摄取进行分级[5]，已在多项研究中与结局相关[6–11]。PSMA表达评分根据所选参考组织的摄取对病灶摄取进行分类，参考组织因PSMA放射性配体而异。E-PSMA指南是一项基于共识的报告标准，推荐miTNM分类和PSMA表达评分，并包含5分制病灶层面阅片者信心评分[12]。

目前有多种靶向PSMA的放射性配体可用。虽然[68Ga]Ga-PSMA-11仍是应用最广泛的，但[68Ga]Ga-PSMA-I&T、[18F]rhPSMA-7.3、[18F]DCFPyL和[18F]PSMA-1007在操作和判读指南方面被认为是等效的[5]。基于生物分布的差异，这些示踪剂按其主要排泄途径分类：经泌尿系排泄（[68Ga]Ga-PSMA-11、[68Ga]Ga-PSMA-I&T、[18F]DCFPyL、[18F]rhPSMA-7.3）或经肝胆系排泄（[18F]PSMA-1007）。PROMISE建议每组采用不同的参考组织：经泌尿系排泄的示踪剂采用血液、肝脏和腮腺，经肝胆系排泄的示踪剂采用血液、脾脏和腮腺[4]。

[18F]PSMA-1007是一种成熟的PSMA配体[3]，广泛用于常规临床实践。很少有研究探讨该示踪剂的健康组织摄取、变异性及正常范围。Giesel等[13]首先在一个小队列中描述了其生物分布。近期，Popescu等[14]和Trädgårdh等[15]基于多中心队列报告了正常组织中的摄取变异性，但未将结果与PROMISE框架相关联。Jansen等[16]分析了几种前列腺癌示踪剂的摄取。虽然该研究未纳入[18F]PSMA-1007，但他们强调由于患者间变异性高，需要验证脾脏作为以肝脏排泄为主的示踪剂参考组织的可行性。

在本研究中，我们旨在按照PROMISE框架建立[18F]PSMA-1007 PET中参考组织摄取的正常范围及患者间变异性。我们将摄取模式与更常用的[68Ga]Ga-PSMA-11进行比较，并评估显像模态及注射后时间的影响。此外，我们检查PSMA表达评分相对于病灶临床判读的分布。

方法

研究设计与伦理批准

这是一项基于两项经区域医学与健康研究伦理委员会（REC）批准的临床研究数据的回顾性研究。第一项为回顾性研究，纳入2018年6月至2019年5月期间在挪威特隆赫姆圣奥拉夫斯医院因生化复发（BCR）转诊接受PSMA-PET的前列腺癌患者（REC 10473）。第二项为前瞻性多中心研究（REC 83009，ClinicalTrials.gov ID NCT04298112），于2020年5月至2023年4月招募BCR患者。前瞻性研究中所有患者均签署了知情同意书；对于回顾性研究，REC豁免了知情同意要求。

患者队列

前瞻性研究的纳入标准为：1）根据欧洲泌尿外科学会（EAU）指南[17]定义的生化复发，以及2）适合接受局部区域盆腔挽救性治疗。排除标准为：（1）既往因复发性前列腺癌接受过挽救性治疗，（2）MRI禁忌证（因PET/MRI为研究方案的一部分），（3）可能干扰研究参与或评估的严重全身性疾病或认知障碍，（4）因造影剂风险导致的肾功能受损（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2），以及（5）最近三个月内接受过雄激素剥夺治疗（ADT）。回顾性研究中，仅符合上述标准的患者被纳入本分析。患者从三个中心招募：中心1（圣奥拉夫斯医院）、中心2（卑尔根豪克兰大学医院）和中心3（特罗姆瑟北挪威大学医院）。PET图像根据中心不同分别使用[18F]PSMA-1007或[68Ga]Ga-PSMA-11采集。主要队列（n = 164）包括两项研究中所有符合条件的PET/CT检查。来自中心2的次级亚队列（n = 66）包括在单次示踪剂注射后同一天同时接受PET/CT和PET/MRI的患者，用于评估成像方式及注射后时间的影响。

PET图像

在回顾性研究中，[18F]PSMA-1007 PET/CT于注射后120分钟采集。在前瞻性研究中，按照研究方案，PET图像在早期时间点（[18F]PSMA-1007为120分钟；[68Ga]Ga-PSMA-11为50分钟）或晚期时间点（[18F]PSMA-1007为180分钟；[68Ga]Ga-PSMA-11为100分钟）采集。在中心2，所有患者在单次示踪剂注射后同一天均接受PET/CT和PET/MRI成像。成像顺序为伪随机化，约半数患者先接受PET/CT后接受PET/MRI，另一半先接受PET/MRI后接受PET/CT。注射活度为：中心1：2.0 MBq/kg（[68Ga]Ga-PSMA-11）或2.5 MBq/kg（[18F]PSMA-1007）；中心2：300 MBq（[18F]PSMA-1007）；中心3：150 MBq（[68Ga]Ga-PSMA-11）。重建参数详见表1。散射校正方法因中心和示踪剂而异：中心1对[18F]PSMA-1007采用相对散射缩放，对[68Ga]Ga-PSMA-11采用绝对缩放；中心2和中心3采用基于模型的相对缩放[18, 19]

参考组织测量与阅片者

血液池、肝脏、脾脏和腮腺的参考组织测量由核医学医师（E.H.、A.J.T.、H.J.和T.V.B.）完成[4]。SUVmax和SUVmean根据表2中列出的预定义标准提取。对于血液池，仅测量SUVmax。肝脏VOI避开了大血管、囊肿和其他非肝组织 structures。当双侧腮腺摄取相似时使用右侧腮腺，否则使用摄取最高的腮腺[20]。

PSMA表达评分如下：0 = 低于血液池；1 = 高于血液池但低于肝脏（[68Ga]Ga-PSMA-11）或脾脏（[18F]PSMA-1007）；2 = 高于肝脏/脾脏但低于腮腺；3 = 高于腮腺[4, 5]。参考组织摄取水平记为L1（血液池）、L2（肝脏或脾脏）和L3（腮腺）。所有SUV均按体重归一化。

病灶分析

病灶由经验丰富的核医学医师（PSMA-PET经验> 5年）报告。每个病灶使用类似于E-PSMA读者置信度评分的五点量表进行评分[12]：1，良性；2，可能良性；3，不确定；4，可能恶性；5，恶性。评分> 3的病灶纳入分析。无论是否满足PROMISE标准中具有>10 mm直径形态学对应物的要求，所有病灶均被赋予PSMA表达评分[5]。

统计分析

SUV以中位数报告，并附第5和第95百分位数以说明观察到的典型值范围。箱线图以箱体显示四分位距，箱体内水平线表示中位数。须线延伸至第一和第三四分位数1.5倍四分位距范围内最极端的数据点。个体观察值显示在每个箱体旁边。摄取水平差异的统计学显著性采用配对样本Wilcoxon符号秩检验和独立样本Mann–Whitney U检验评估。方差差异采用Brown–Forsythe检验评估。SUV与参考组织摄取之间的相关性采用Spearman秩相关评估。p值< 0.05视为显著。分析在Python中使用SciPy（v.1.10.1）[21]和pandas（v.2.0.3）[22]完成。

结果

参考组织示踪剂摄取及变异性

患者特征总结于表3。在[18F]PSMA-1007显像的患者中，53例（51%）在早期时间点扫描，49例（48%）在晚期时间点扫描；对于[68Ga]Ga-PSMA-11，21例（34%）患者早期扫描，41例（66%）晚期扫描。参考组织摄取值呈现于表4和补充表1-3。正如预期，在队列水平上，两种示踪剂的中位摄取从血液池（L1）到肝脏/脾脏（L2）和腮腺（L3）单调增加。[18F]PSMA-1007在血液池中的SUVmax显著高于[68Ga]Ga-PSMA-11（p < 0.001），方差相似（p = 0.97）。

中位摄取量和患者间变异性在L2和L3水平对[18F]PSMA-1007也显著更高（SUVmean和SUVmax，均p < 0.001）。此外，肝脏摄取显示出较大的患者间变异性，与脾脏摄取 largely 重叠。两种示踪剂的SUVmax与摄取水平之间均观察到强相关性（[68Ga]Ga-PSMA-11：r = 0.94，[18F]PSMA-1007：r = 0.87）。然而，从L1到L3的摄取增加并非在所有患者中均呈单调性。对于[18F]PSMA-1007，15/102（15%）例患者的脾脏SUVmax高于腮腺，20/102（20%）例患者的SUVmean更高。

每种示踪剂L3与L2摄取水平之间SUVmax的差异见图1。对于[68Ga]Ga-PSMA-11，仅1/62（2%）例患者的肝脏SUVmax和SUVmean均高于腮腺。典型示例见图2。各中心的L2 > L3比率见补充表4，L3–L2差异的分布在各中心间显示相似的定性模式（补充图1）。原发治疗、显像时PSA水平、年龄、身高及BMI均与不典型摄取模式无明确关联（补充图2和表5）。

注射后时间和模态的影响

在中心2接受[18F]PSMA-1007 PET/CT早期和晚期两个时间点显像的68例患者中，2例因数据不完整被排除，剩余66例进行分析（图3）。其中，29例在早期扫描，37例在晚期扫描。晚期时间点观察到血池SUVmax显著下降（p < 0.001），而所有其他参考组织的SUVmax和SUVmean均显示小幅但显著的增加（均p < 0.01）。最大绝对变化为腮腺SUVmax的3.4；最大相对变化为从早期到晚期的血池SUVmax下降> 20%。在队列水平上，L1、L2和L3的中位摄取在各时间点之间保持良好分离。66例患者中，10例在早期时间点表现为L2 SUVmax高于L3 SUVmax。其中6例患者在晚期时间点仍保持L2 SUVmax高于L3 SUVmax。

[18F]PSMA-1007 PET/MR与PET/CT参考组织摄取水平的比较显示存在轻微的模态相关差异（图4）。PET/MR显示脾脏和腮腺的SUVmax和SUVmean略低，血液SUVmax略有升高。PET/MR上肝脏SUVmean略低，SUVmax无显著差异。PET/MR与PET/CT之间的最大绝对差异为腮腺中位SUVmax的4.5。最大相对差异为PET/MR上血池SUVmax增加18.2%。在队列水平上，两种模态的中位摄取水平L1、L2和L3之间均保持良好的分离。在66例患者中，9例患者在PET/MR上出现L2 SUVmax > L3 SUVmax，其中6例在PET/CT上亦表现如此。仅1例患者仅在PET/CT上表现为L2 SUVmax高于L3 SUVmax，另有3例仅在PET/MR上表现如此。

病灶分析

在[18F]PSMA-1007 PET/CT中，共有205个病灶被评分为至少可疑：37个可疑，45个可能恶性，123个恶性。被认定为可疑、可能恶性和恶性的病灶中位SUVmax分别为5.3 [3.0, 13.1]、6.9 [6.9, 24.4]和20.2 [8.1, 77.9]。病灶按PSMA表达评分和临床评分的分布见图5。所有可疑病灶以及除4个以外的所有可能恶性病灶的PSMA表达评分为1。在恶性病灶中，52个病灶PSMA表达评分为3，27个评分为2，44个评分为1。

讨论

我们研究了[18F]PSMA-1007与[68Ga]Ga-PSMA-11在原发根治性前列腺癌治疗后生化复发（BCR）患者参考组织中的摄取比较。在队列水平上，中位摄取从血液到脾脏（[18F]PSMA-1007）或肝脏（[68Ga]Ga-PSMA-11）再到腮腺逐渐增加。值得注意的是，15%的[18F]PSMA-1007患者脾脏SUVmax超过腮腺，而[68G]Ga-PSMA-11患者中仅有2%肝脏摄取高于腮腺。对于[18F]PSMA-1007，除血液外，所有组织的摄取均随示踪剂注射至图像采集时间的延长而升高。同样，除血液外，所有参考组织的SUV在PET/CT图像中均高于PET/MR图像。

[18F]PSMA-1007摄取从血液到脾脏再到腮腺的单调增加与Giesel等[13]的初步评估以及Popescu等和Trädgårdh等[14, 15]更近期的研究结果一致，这些研究也报告了正常组织摄取存在显著的个体间变异。然而，两者均未将摄取与PROMISE框架或PSMA表达评分相关联。Rahbar等未报告腮腺摄取[23]，但观察到了较大的个体间变异，同样与我们的发现一致。类似地，以泌尿排泄为主的示踪剂也注意到了变异性[16, 24]，并且在[18F]-DCFPyL重复测试研究中证实了个体内变异[25]。我们观察到的[18F]PSMA-1007和[68Ga]Ga-PSMA-11两者随注射至图像采集时间延长而出现的血池摄取下降及脾脏、肝脏和腮腺摄取增加，也与既往研究一致[13, 23, 24]。

一项主要发现是[18F]PSMA-1007患者中脾脏摄取高于腮腺摄取的例数，导致无法按照PROMISE框架赋予PSMA表达评分2分。在队列水平上，[18F]PSMA-1007的脾脏-腮腺差异小于[68Ga]Ga-PSMA-11的肝脏-腮腺差异，导致[18F]PSMA-1007的L2与L3之间差异较小，因而PSMA表达评分为2分的病灶较少。因此，两种示踪剂之间病灶在各PSMA表达评分上的分布不同，将脾脏作为[18F]PSMA-1007的参考器官并不简单直接。[18F]PSMA-1007的肝脏摄取也显示出显著的个体间变异，与脾脏观察到的范围重叠，提示其并不能提供更稳定的替代参考组织。

符合PSMA放射配体治疗条件的患者必须在影像学上显示PSMA亲和性疾病。与我们的BCR队列不同，这些患者通常患有晚期去势抵抗性疾病，因此我们的研究结果可能无法直接外推，应在该类队列中加以探讨。PROMISE建议PSMA放射配体治疗候选者的PSMA表达评分为2或3。临床研究支持病灶摄取相对于参考组织可预测治疗反应，尽管回顾性分析中使用了不同的截断值[8–10]。指南和临床实践还考虑其他因素，如E-PSMA 5点读者信心评分。在我们的研究中，超过一半被分类为不确定、可能恶性和恶性的病灶其PSMA表达评分为1或2。这些发现强调在诊疗一体化环境中应用参考组织阈值时需谨慎，因为正常组织摄取的变异性——尤其是脾脏——可能影响病灶评分和患者选择。在PROMISE框架内，PSMA表达水平总体上通过视觉评估，但也指出定量分析可能是必要的[4]。因此，脾脏和腮腺摄取水平的微小差异，无论视觉或测量所得，通常会使根据PSMA表达评分的分类变得复杂。

某些患者脾脏中PSMA配体摄取高于腮腺的根本原因仍不清楚，但年龄、成像时PSA水平、身高、体重或BMI似乎均非相关参数（补充图2）。进行了人口学和临床因素的额外分析（见补充表6和7），比较示踪剂队列并检验与非典型摄取模式的关联。即使队列之间存在显著差异，所测试的参数均未显示与脾脏>腮腺摄取有明确联系。已知ADT影响PSMA表达和PSMA-PET成像[26]，但本分析纳入的患者在过去三个月内未接受激素治疗。尽管本研究未探讨 underlying 生物学机制，结果值得进一步研究[18F]PSMA-1007摄取的生物学机制。例如，免疫细胞活性、脾脏灌注或全身性炎症的差异可能有所贡献，但对此的研究需要获取额外的临床和实验室数据。这些可能的研究途径可能有助于解释非典型高脾脏摄取，并可在未来的机制研究中加以探索。然而，此类工作不太可能影响以下实际结论：脾脏不是[18F]PSMA-1007的可靠参考器官，因此当前的PROMISE框架对相当一部分患者并未按预期发挥作用。中心之间存在一定程度的变异性是预期的，因为方法学差异可影响绝对SUV值。在本数据集中，各中心的L2 > L3率略有不同，但亚组规模——尤其是中心2——较小，限制了有意义的统计比较。重要的是，L3–L2差异的总体分布在各中心之间定性相似（补充图1），表明非典型L2 > L3摄取模式反映的是真实的患者间变异性而非系统性中心效应。

比较早期和晚期采集时间，随着注射后时间延长，L2高于L3的患者数量减少，尽管不足以解释该观察结果。由于当前临床指南允许示踪剂注射与图像采集之间存在较宽的时间窗口，这是一个重要的结果。

扫描仪和重建设置的选择会影响图像质量和示踪剂定量[27–31]。在本研究中，PET/CT采集在两个系统（Siemens Biograph mCT和Siemens Biograph Vision 600 Edge）上进行，使用各中心的临床重建方案。Vision系统是一种数字PET/CT，具有更优的NEMA性能[32]，尽管恢复系数具有可比性[33]。对于较大体积，如参考组织，这些差异不太可能对SUV定量产生实质性影响。PET/MR扫描（Siemens Biograph mMR）包括点扩散函数（PSF）校正，因为飞行时间（TOF）不可用。Øen等人[34]发现，mMR分别采用PSF与mCT采用TOF + PSF时，对比度恢复和对比噪声相似，提示PET/MR与PET/CT之间的差异与两个PET/CT系统之间的差异相当。对于单次注射后接受两种模态（PET/CT和PET/MRI）扫描的患者，采集顺序（PET/MR vs PET/CT）在患者间保持平衡。PSMA配体摄取（SUVmax和SUVmean）在PET/CT上始终高于PET/MR，但差异相对于患者间变异性较小，不太可能影响病灶PSMA表达评分。

纳入本分析的患者来自两项临床研究，均有标准化的病灶报告方案。对于参考组织测量，方案建议使用具有规定直径的圆形或球形感兴趣体积（表2），该方案在中心2和中心3得到应用。在中心1，脾脏和腮腺的测量使用临床图像分析软件系统中可用的自动分割功能进行。感兴趣体积的位置和大小均可影响SUV定量。在现有文献中，已应用或推荐了不同的方法和参数来测量PSMA示踪剂的参考组织摄取[4, 13, 16, 23, 24, 35]。Lawrence等人[35]评估了[18F]DCFPyL PSMA PET/CT和PET/MR，发现肝脏、血池和整个腮腺的SUVmean在阅片者间和模态间变异性较低。然而，他们报告使用小（1-cm）球形ROI时腮腺的变异性显著较高，差异由ROI放置位置（腺体上部、中部、下部）和阅片者判读共同驱动。在我们的数据集中，SUVmax和SUVmean在分层参考组织摄取水平方面表现相似。此外，在早期与晚期图像采集之间以及成像模态之间观察到的趋势在两个参数上均一致。这提示，尽管方法学存在异质性，我们的结果是稳健的。尽管如此，我们承认SUVmean通常对ROI定义更敏感，而SUVmax在不同测量方法之间更为稳健。

给予的示踪剂活度差异也可能引入SUV测量的变异性。然而，所有剂量均在指南推荐范围内，且SUV计算本身会对注射活度进行归一化。剂量记录不准确可影响SUV，但其他参数是影响大得多的变异性来源[36]。因此，在大型参考器官中，给予剂量的微小差异不太可能对SUV测量产生有意义的影响。

总之，本研究存在一些局限性，例如使用了不同的扫描仪以及各中心之间不同的重建方案。多位阅片者及测量方法的差异也可能引入变异性，尽管采用了标准化方案。这也反映了临床实践，采用PROMISE框架和/或E-PSMA指南的医院之间预期会存在相应差异。与大多数关于BCR的PSMA PET研究一样，未对病灶进行组织病理学验证。由于需要有创活检、疾病的多灶性分布，以及在没有临床指征时此类操作可能被认为不符合伦理，这在此情境下很少可行。活检通常保留用于确认转移性疾病对治疗计划是必要的且影像学发现模棱两可的病例。根据当前国际指南，PSMA PET是复发情境下的首选影像学方法，不需要组织病理学验证[17]。此外，该队列仅由根治性治疗后BCR的患者组成，这可能限制对其他疾病分期的推广性。尽管存在这些局限性，据我们所知，这是第一项在PROMISE框架内系统评估[18F]PSMA-1007参考组织摄取的研究。多中心设计、统一的病灶报告，以及跨成像方式、摄取时间和SUV指标的一致趋势支持了我们研究结果的稳健性。

结论

对于[18F]PSMA-1007，一部分患者脾脏中的PSMA配体摄取高于腮腺，这影响了根据PROMISE框架和PSMA表达评分对病灶的分类。这一发现的机制尚不清楚，解释这些数值时应谨慎。进一步研究应在其他前列腺癌人群中探索这一观察结果，尤其是转移性去势抵抗性疾病患者，以阐明其与PSMA放射配体治疗患者选择的相关性。除此之外，根据PROMISE进行的病灶分类在成像方式（PET/CT vs PET/MR）、指标（SUVmax vs SUVmean）和摄取时间方面均稳健。

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