基于影像组学的伊立替康TACE治疗结直肠癌肝转移的预后预测：CIREL前瞻性试验的进阶分析

引言

高达25%的结直肠癌肝转移（CRLMs）患者在诊断时即存在肝转移，另有30–50%的患者在最初两年内发生肝转移[1]。手术切除和热消融可为一部分可切除或“可消融”病变的患者提供潜在治愈机会，尤其是联合全身治疗时[2, 3]。然而，大多数（约80%）CRLM患者不适合这些治愈性局部治疗[4]，全身治疗成为疾病控制的主要手段。尽管一线和二线化疗方案（通常联合分子靶向药物）能够有效延长生存期，但许多患者最终仍出现疾病进展，或长期接受治疗而获益递减并承受累积毒性。

对于以肝脏病变为主或仅有肝脏病变的患者，使用载伊立替康微球经动脉化疗栓塞（irinotecan-TACE）已被探索作为更广泛局部区域治疗策略的一部分[5, 6]。通过将伊立替康持续、靶向递送至荷瘤肝段，TACE可在减少全身不良反应的同时诱导有意义的肿瘤缓解[7]。回顾性和前瞻性数据均提示，irinotecan-TACE既可作为标准全身治疗进展患者的挽救治疗，也可作为巩固治疗手段，可能允许维持治疗间歇[8, 9]。然而，关于最佳患者选择、治疗方案及irinotecan-TACE最佳时机的共识仍然有限。

CIrse REgistry for LifePearl™微球（CIREL）是一项泛欧洲前瞻性观察性研究，旨在系统收集CRLM患者接受irinotecan-TACE的真实世界数据[10]。既往CIREL分析已揭示药物洗脱微球TACE的安全性特征，突出显示了不良事件的发生率，并为欧洲的操作实践和有效性提供了新见解[4, 11, 12]。尽管有这些发现，在确定适合TACE的候选患者以及表征哪些病变反应良好方面仍存在显著不确定性。

先进的医学图像分析技术，尤其是影像组学，有望应对这些挑战。影像组学利用计算算法从常规获取的影像数据（如增强CT或MRI扫描）中提取并量化高维特征。这些特征可捕捉肿瘤细微的空间和强度模式，以及几何和纹理形态表型特性，其敏感性往往超过传统放射学评估[13]。基于影像组学的方法已与肿瘤学中多项临床相关结局相关联，包括总生存期（OS）、风险分层、治疗反应及潜在肿瘤生物学[14–16]。与此同时，体积测量、纵向（“delta”）影像生物标志物及其他基于人工智能的疗效评估算法在监测治疗反应方面已显示出价值[17, 18]，尤其是与实验室和分子数据整合以改善风险分层时[19–22]。因此，影像组学引导的图像分析有望识别最可能从TACE等局部区域治疗中获益的患者或单个病变。

在本研究中，我们旨在开发并外部验证基于影像组学的机器学习模型，用于预测接受伊立替康载药洗脱微球经动脉化疗栓塞（TACE）治疗的结直肠癌肝转移（CRLM）患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及病灶级缓解情况。OS被预设为主要终点；首次随访时的病灶级缓解作为次要的、以病灶为中心的终点进行分析，PFS被视为探索性终点。利用前瞻性多中心欧洲CIREL注册研究的数据，我们探讨了将影像衍生特征与临床变量相结合是否能改善风险分层并支持个性化的局部区域治疗决策。

方法

研究队列与伦理批准

本研究回顾性分析了CIREL注册研究（NCT03086096）中前瞻性收集的患者数据，该研究是一项欧洲多中心前瞻性试验，评估使用伊立替康载药LifePearl™微球（Terumo Europe NV）进行TACE治疗结直肠癌（CRC）肝转移的疗效[10]。本分析的伦理批准获得荷兰癌症研究所机构审查委员会批准（IRBd22-317）。所有参与者在入组机构根据原始CIREL方案提供了书面知情同意[11]。

研究设计与患者入选标准

共有来自11个欧洲国家20个三级医疗中心的152例患者入组，如前所述[4, 11, 12]。本研究的纳入标准包括：（1）组织学确诊的CRLM，（2）至少一个可测量的肝转移灶，（3）具备可用于体积和影像组学分析的增强（门静脉期）基线CT扫描。若患者影像学和/或结局数据缺失或不完整、失访或影像质量不佳，则予以排除。纳入患者在各中心间的分布详见补充材料S1。基线及随访CT扫描与临床数据（性别、年龄、ECOG体能状态、受累肝叶、同时性/异时性转移）及实验室参数（肝功能标志物（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素）、肿瘤负荷标志物（癌胚抗原、乳酸脱氢酶）、血液学标志物（中性粒细胞、血小板）及分子特征（RAS和BRAF突变状态、错配修复状态））一并收集。所有纳入患者均记录了OS和PFS。本研究的报告遵循影像组学研究评价清单（CLEAR）标准[23]及诊断准确性研究报告标准（STARD）2015指南[24]。

影像数据采集与分割

每位患者被指示在CT扫描前2–4小时内避免经口摄入；未进行肠道准备。扫描在Philips、Siemens Healthineers、GE Healthcare或Canon Medical Systems的系统上进行，探测器配置范围为16至320通道（补充材料S2）。扫描重建为1–5 mm的层厚；在注射后约70秒获取门静脉期图像之前，经静脉给予碘对比剂。各中心的面内分辨率基本一致（像素间距中位数 = 0.781 mm，四分位距（IQR）= 0.706–0.872 mm）。一位拥有6年影像经验的委员会认证放射科医师（F.J.M.F.）使用3D Slicer（版本5.8.0）在匿名基线和随访CT扫描上手动勾画肝转移灶。使用基于解剖位置、形状和大小的病灶级追踪系统（例如mtt1、mtt2），在各时间点一致地识别和标记病灶，以确保空间对应关系。仅将在时间点之间能够确信匹配的病灶纳入delta特征分析。该放射科医师对所有临床、实验室和结局数据设盲。

影像组学特征提取与选择

特征提取使用pyradiomics v3.1.0a1 [25]进行，这是一个符合影像生物标志物标准化倡议指南[26]的开源工具包。从每个分割病灶中总共提取2016个影像组学特征，包括形状描述符、一阶强度统计量，以及由灰度共生、游程长度、大小区域、依赖性和邻域灰度差矩阵导出的二阶纹理特征。在特征提取之前，所有影像数据使用B样条插值重采样为各向同性1 mm³体素，以标准化不同扫描仪平台间的空间分辨率。详细的提取参数，包括滤波器配置、离散化方法和预处理，见补充材料S3。这些影像组学特征共同捕捉了每个病灶的形态学、纹理和基于强度的表型特征。详细的特征描述在Griethuysen等[27]中进一步讨论。

为机器学习分析衍生了三组不同的特征集：通用影像组学特征、基于强度的（一阶）特征和病灶体积。对于通用影像组学特征，实施了两步特征降维方案。首先，Kruskal-Wallis检验（事后Benjamini-Hochberg校正）识别并排除了与机构来源显示显著相关的特征，以减轻中心水平偏倚。其次，采用成对Spearman相关分析消除冗余特征（ρ ≥ 0.90）并尽量减少多重共线性。鉴于队列规模和基于中心的外部验证设计，我们有意避免以结局为导向的预筛选（例如单变量筛选或惩罚回归），因为这将需要嵌套交叉验证方案（理想情况下按中心分层）以防止信息泄露和乐观偏倚。相反，我们应用了以泛化能力为重点的结局不可知过滤方法，产生了一个紧凑的影像组学特征集，优先考虑跨中心的稳健性。强度特征仅保留未过滤的（原始）一阶特征，排除来自不同滤波器的其他（可能相关的）一阶特征。Delta影像组学特征反映基线和首次随访扫描之间的纵向变化，计算为每个病灶两个时间点之间所有影像学标志物的差值。

机器学习建模

根据来源中心将患者分为训练队列（n = 63，基线时145个病灶）和外部验证队列（n = 13，基线时31个病灶）。训练队列包括来自七个中心的患者，外部验证队列由来自三个中心的患者组成。对三个临床终点进行了建模：OS、PFS和病灶水平进展。OS被预先指定为主要终点；病灶水平进展（捕获首次随访时的病灶水平缓解）作为次要终点进行分析，PFS被视为探索性终点。生存结局以训练队列中观察到的中位生存期进行二分类。这样做是为了保持近似类别平衡，并在我们规模适中的队列中提高模型稳定性。固定的6个月或12个月阈值会导致更不平衡的分布，可能使优化不稳定并夸大不确定性。病灶进展定义为从基线到首次随访体积增加≥ 20%，与RECIST衍生阈值一致。使用基线、delta影像特征（代表纵向变化）和临床-实验室参数为每个终点开发了独立模型。缺失的实验室值使用基于训练队列分布的单变量方法进行插补。对于表现出色性能的基于影像的模型，通过早期融合（即在输入水平进行拼接）整合临床和实验室数据以评估其附加价值（图1）。

模型优化使用开源的基于树的管道优化工具（TPOT）进行，该工具实现了进化算法以自动化机器学习管道设计[28–30]。在训练数据上使用五折交叉验证，TPOT在200代中迭代生成候选管道种群（每代200个）。每个管道由特征预处理器、特征选择器和分类器的组合构成，其超参数在各代之间发生变异。该算法保留每代中表现最佳的管道，并引入随机变化以探索超参数空间。在评估了40,200种独特的管道配置后，选择交叉验证表现最佳者进行外部验证。

统计分析

我们使用双侧Mann–Whitney U检验比较训练队列和测试队列的连续变量，使用卡方检验比较分类变量，p值< 0.05被认为具有统计学意义。外部验证队列上的模型性能使用自助法（10,000次迭代）评估，以得出受试者工作特征曲线下面积（AUC）、精确率-召回率AUC（PR-AUC）、准确率、F1分数、敏感度、特异度、Brier分数、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）的95%置信区间。我们通过对20名随机选择的患者重新分割并计算每个影像组学特征在两轮之间的组内相关系数ICC(3,1)（双向混合效应、一致性、单次测量）来量化读者内变异性。使用OS预测模型在外部验证队列上进行Kaplan-Meier生存分析。根据聚合预测的中位数将患者分为“高”和“低”AI风险组，并使用对数秩检验比较生存分布。特征重要性使用Shapley加性解释（SHAP）评估，其量化每个特征对模型预测的边际贡献[31]。所有分析均在Python v3.11.5中使用lifelines v0.28.0、matplotlib v3.7.2、numpy v1.24.4、pandas v2.0.3、pydicom v2.4.4、pyradiomics v3.0.1a1、scipy v1.11.1、shap v0.46.0、sklearn v1.4.2、tpot v0.12.2和trimesh v4.0.5进行。

结果

患者特征

在最初纳入CIREL注册研究的152例患者中，79例具有适合进行基线与影像组学分析的增强CT图像。其中，3例因生存数据不完整而被排除，最终76例患者具有基线数据（训练集63例，外部验证集13例）。由此，训练队列共获得145个病灶，验证队列获得31个病灶，用于所有以基线输入进行的预测建模。仅在纵向（delta）分析中，另有5例患者因无随访扫描而被排除，最终共71例患者（训练集60例，验证集11例）。这些患者在训练队列中包含135个病灶，在验证队列中包含25个病灶（图2）。基于实验室指标的分析仅限于具有可用影像、生存和实验室数据的患者，最终纳入69例合格患者（训练集57例，验证集12例）。

具有基线影像的最终研究人群的中位年龄为66岁（四分位距（IQR）= 58.8–71.0），67.1%（n = 51）的患者为男性。ECOG体能状态评分为0的患者比例为73.7%（n = 56），而71.1%（n = 54）在诊断时存在同时性转移。47.3%（n = 36）的患者观察到右叶优势性疾病，35.5%（n = 27）携带RAS突变。基线癌胚抗原水平中位数为64.3 µg/L（IQR = 19.3–265.8），乳酸脱氢酶水平中位数为229.5 U/L（IQR = 177.5–353.3）。详细患者特征见表1和补充材料S4。训练队列与验证队列之间在关键人口学或临床变量方面未观察到显著差异（均p > 0.05；表1）。

影像组学特征提取与选择

在基线CT扫描中共分割了176个肝脏病灶，并在第一次随访中勾画了168个相匹配的病灶。从每个病灶中提取了2016个影像组学特征，包括形状描述符、一阶强度指标以及各种纹理衍生类别。阅片者内变异性较低：在20例随机选择患者的两次分割中，各特征ICC(3,1)值显示出高度稳定性（中位数0.975；IQR 0.899–0.991），表明重复性极好。为推导通用影像组学特征，剔除了与原发中心显著相关的特征，结果消除了1915个特征并选择了101个候选特征。在这些剩余特征中，62个因高度共线性（ρ ≥ 0.90）被进一步排除，最终得到39个稳定特征组成的子集，用于通用影像组学特征。基于强度的模型仅保留未滤波（原始）一阶影像组学特征，得到18个强度特征。各模型类型所纳入的特征见补充材料S5。

模型性能

我们训练并评估了不同的、针对特定终点的机器学习模型，以总生存期（OS）为主要终点，病灶水平缓解为次要终点，无进展生存期以探索性方式进行分析（图3A–C），使用不同的输入特征集（基线和δ放射组学、基线和δ强度特征、基线和δ体积，以及基线临床/实验室参数）。所有机器学习模型均在训练队列上使用遗传/进化算法构建，然后在外部验证集上进行评估。

总生存期

测试了七种不同的建模策略来预测OS，OS按训练集中位OS（362.5天）进行二值化。在外部验证中，基线强度算法成为唯一达到统计学显著性的生存预测模型（AUC = 0.79，95% CI = 0.57–0.95；Brier评分=0.24，95% CI = 0.23-0.25；p = 0.011；图4A、B），优于基线放射组学（AUC = 0.69，95% CI = 0.47–0.86；p = 0.100）和基线体积（AUC = 0.56，95% CI = 0.37–0.74；p = 0.574）。人工智能可解释性（SHAP）分析显示，对比增强较不均匀且肿瘤内信号强度变异性较大的病灶与更长的OS可能性更高相关（图5A）。在Kaplan–Meier分析中，根据基线强度模型的中位聚合AI评分将患者分为低AI风险组和高AI风险组。根据AI预期风险较低的患者在低AI风险组中也表现出更长的生存期（中位数 = 696.0天，IQR = 403.8–744.0天），相比之下高AI风险组（中位数 = 453.0天，IQR = 236.5–455.0天，log-rank p = 0.0267，图6A）。

基于基线强度数据训练的模型也表现出良好的准确度（0.71，95% CI = 0.55–0.87）、特异度（0.95，95% CI = 0.82–1.00）和阴性预测值（NPV）（0.69，95% CI = 0.50–0.86）。考虑纵向变化并未增强OS预测：δ放射组学的AUC = 0.55（95% CI = 0.29–0.77；p = 0.724），δ强度的AUC为0.61（95% CI = 0.36–0.83；p = 0.377），δ体积的AUC = 0.53（95% CI = 0.30–0.77；p = 0.806）。相比之下，基于基线临床-实验室数据训练的模型表现出相对良好的预后性能（AUC = 0.86，95% CI = 0.56–1.00），但仅趋于显著性（p = 0.073）。表2总结了每个OS预测模型的关键性能指标。

无进展生存期

与OS一样，评估模型预测PFS的能力，以训练集中位PFS（143天）进行二分类。在外部队列验证中，没有任何模型达到统计学显著性。然而，Δ强度显示出接近显著的判别能力（AUC = 0.68，95% CI = 0.49–0.85；p = 0.077），准确度为0.68（95% CI = 0.48–0.84）。基于Δ体积的模型取得了 similarly modest 的性能（AUC = 0.69，95% CI = 0.46–0.90；p = 0.121），而基线影像组学（AUC = 0.57，95% CI = 0.39–0.74；p = 0.472）、Δ影像组学（AUC = 0.53，95% CI = 0.30–0.75；p = 0.844）、基线强度（AUC = 0.53，95% CI = 0.31–0.74；p = 0.828）和基线体积（AUC = 0.51，95% CI = 0.29–0.71；p = 0.953）均显示出预测PFS的能力有限（表3）。

病灶级缓解

根据RECIST 1.1标准的疾病进展定义，病灶级（非）缓解定义为从基线至首次随访扫描病灶体积增加≥ 20%。在各种输入特征集中，Δ影像组学表现出显著的分类能力（AUC = 0.83，95% CI = 0.63–0.97；Brier评分 = 0.17，95% CI = 0.09-0.27；p = 0.008），敏感度（0.69，95% CI = 0.44–0.91）与特异度（0.80，95% CI = 0.50–1.00；图4C&D）均衡。SHAP分析显示，缓解病灶的强度偏度变化较低（图5C）。仅有2个被模型分类为缓解的病灶最终在体积上发生进展（图6B）。

基线强度特征表现中等（AUC = 0.66，95% CI = 0.45–0.85；p = 0.149），而基线影像组学（AUC = 0.63，95% CI = 0.42–0.83；p = 0.228）和基线体积（AUC = 0.62，95% CI = 0.45–0.78；p = 0.172）仅显示 modest 结果且置信区间较宽（表4）。这些模型均不能显著识别病灶级缓解。

合并分析

在三个建模终点（OS、PFS和病灶水平缓解）中，只有基线强度（针对OS）和delta影像组学（针对病灶水平缓解）在外部验证中具有统计学显著性。因此，我们检验了将这些显著的影像学模型与临床和实验室数据相结合是否能提升其性能。未对PFS进行影像学联合临床/实验室建模，因为没有任何基于影像学的PFS模型在外部验证中达到统计学显著性。

对于OS，将基线强度与临床/实验室变量合并（AUC = 0.62，95% CI = 0.36–0.83；p = 0.349）并未在影像学单独的基础上改善预测（表2）。联合OS预测模型同时使用了影像学和临床/实验室数据，对比度均匀性、乳酸脱氢酶、胆红素和丙氨酸氨基转移酶值较低表明OS更长（图5B）。相比之下，对于病灶水平缓解，将delta影像组学与实验室参数整合使AUC从0.83提高到0.86（95% CI = 0.66–0.99；p = 0.006），且大多数次要指标也类似改善，表明整合模型产生了更可靠的分类。联合病灶水平缓解预测模型同样使用了delta影像学和临床数据，尽管在前十位最具影响力特征中仅纳入了年龄（图5D）。

讨论

转移性CRC的局部区域治疗仍是一个不断发展的领域，尤其是对于以肝脏为主的转移性疾病且不适合手术或消融治疗的患者。载伊立替康微球的TACE已成为一种有前景的局部区域干预手段，可提供靶向药物递送并减少全身副作用[32, 33]。本研究旨在基于CIREL注册研究中的多中心、前瞻性收集队列，利用源自影像学和/或临床及实验室数据的影像组学机器学习模型，改进接受伊立替康-TACE治疗的患者选择。

我们的分析确定了与OS和病灶水平缓解相关的两项主要发现。在独立外部验证队列中，基于基线强度特征训练的机器学习模型显著预测了OS（AUC = 0.79，95% CI：0.57–0.95；p = 0.011）。这些基于强度的特征捕捉了强化异质性和病灶密度模式，可能反映肿瘤血管结构、间质完整性或病灶内压力，这些因素已知会影响TACE期间的局部药物递送[34–37]。这些发现与Song等人的既往研究一致，他们将影像学异质性与富血供恶性肝脏病灶相关联；Fiz等人则报道CRLM中的异质性影像组学模式与次优治疗结局相关[38, 39]。肿瘤异质性可能通过破坏血管结构反而增加瘤内药物分布， potentially使更多肿瘤细胞暴露于细胞毒性药物。

其次，在病灶层面，我们对delta影像组学的分析表明，基线与首次随访扫描之间的影像变化可以同时分类体积进展和缓解。与仅基于基线特征的时间预测不同，我们的方法利用了影像组学特征的动态变化，例如强度偏度的变化，来确定病灶在首次随访时是否进展。这一区别解决了一个关键问题：delta影像组学模型不是从静态基线预测未来结局，而是作为一种同期分类器发挥作用。它定量表征了治疗后病灶正在演变的生物学特性。通过识别尽管体积变化微小但生物学上无缓解的病灶，该模型可以指导临床医生决定是继续TACE还是探索替代疗法。例如，一个体积稳定但影像组学变化显著的病灶可能提示早期生物学耐药，促使更早重新评估或采用替代治疗。它还可能通过将影像组学变化与血管生成和肿瘤活力等生物学过程联系起来，支持对TACE机制效应的研究，这可能为生物标志物的开发提供信息。未来研究可以探索早期随访时的delta影像组学是否能预测更晚时间点的进展，从而有可能为长期结局提供一种预测工具。

在我们的队列中，强度偏度变化极小的病灶更可能保持控制，提示稳定的强度分布可能表明TACE后血管或成分变化有限。我们假设，强度偏度的显著波动反映了侵袭性生物学行为或快速的微观增殖，这一点由对比剂摄取的变化所证实。此外，强度特征稳定的病灶可能表现出保存更好的微结构以及较不活跃的新生血管形成或坏死，这可能在TACE诱导的应激下使体积扩张最小化。

尽管影像衍生模型与OS和病灶层面缓解之间的关联令人鼓舞，但整合临床和实验室参数产生了不同的效果。将临床和实验室数据纳入基线强度模型并未增强OS预测。相比之下，将这些变量加入delta影像组学模型改善了病灶层面缓解评估。操作点指标说明了不同的权衡。对于OS，合并的强度加实验室模型以牺牲特异性为代价偏向敏感性，而仅影像的基线强度OS模型以牺牲敏感性为代价偏向特异性。在临床上，高敏感性操作点可能在概念上可用于分诊导向的风险分层，但这并不意味着已具备临床就绪性，还需要前瞻性评估和阈值优化。

加入实验室变量后未见改善，这可能反映了简单早期融合（特征拼接）的局限性。早期融合是一种便捷的策略，但当模态异质、某一模态相对噪声较大或信息量较弱，或合并后的特征空间使优化和正则化更具挑战性时，其表现可能不佳[40, 41]。在本研究中，这些因素可能导致了加入实验室变量后观察到的OS区分能力下降。在临床环境中，实验室检查组合常包含缺失值和测量变异。依赖插补和朴素拼接可能引入额外噪声和偏倚，从而可能降低泛化能力。这些考量在多模态学习中已被广泛认识，目前正在研究替代融合策略（例如中间融合或晚期融合，以及针对不完整模态明确设计的方法）以增强稳健性[42]。总体而言，这些发现强调，多模态整合必须针对终点和数据背景进行定制，而不能假定其普遍有益。

另一种可能的解释是，转移性CRC的OS受多种全身性因素影响，包括进展后治疗和肝外疾病状态，而这些可能未被肝脏影像和实验室数据完全捕获。这些发现提示，病灶水平缓解可能与基于影像的局部特征联系更紧密。相比之下，OS受更广泛的全身性因素影响，包括后续治疗线数。对于更聚焦的、病灶特异性的问题，即肝转移灶是否对TACE有反应，患者水平变量如年龄和炎症标志物可能进一步在更广泛的临床背景下细化对影像学变化的解读。

尽管没有PFS模型在外部验证中达到统计学显著性，但最强的趋势见于delta强度（AUC 0.68；p = 0.077）和delta体积（AUC 0.69；p = 0.121），提示治疗后早期变化可能仍携带与后续进展相关的信息。我们注意到，PFS对影像评估的时间和质量特别敏感，因为进展在扫描之间属于区间删失；监测间隔的变化可使观察到的PFS产生偏倚并增加噪声，尤其是在小型队列中[43, 44]。此外，进展判定依赖于基于RECIST的疗效评估中的测量和阅片者变异[45, 46]，这可能进一步削弱多中心注册数据中的信号。重要的是，缺乏稳健的PFS预测限制了将这些模型解读为直接预测治疗疗效，并支持其主要解读为预后或风险分层工具，而非治疗效应预测因子。

基于影像的结局预测新兴策略可能进一步补充本研究探讨的方法。纵向身体成分分析在捕捉局部区域和全身治疗期间疾病进展的时间动态方面已显示出前景。例如，纵向影像已被证明能够识别在接受免疫治疗联合靶向药物治疗的肝细胞癌患者中与较差生存相关的恶病质轨迹[47]。同样，使用人工智能驱动框架的多时间点影像分析可以从系列扫描中提取单时间点模型可能遗漏的预后信息[48]。与此同时，基于栖息地的放射组学通过体素聚类将肿瘤划分为空间上不同的亚区域，已被证明能够解读肿瘤内异质性并预测接受TACE联合全身治疗患者的治疗反应[49]。尽管这些研究是在肝细胞癌而非结直肠癌肝转移中进行的，但捕捉时间变化和空间异质性的基本原理具有广泛适用性，代表了TACE背景下未来放射组学研究的有前景方向。

尽管有这些发现，我们的研究仍存在若干局限性。外部验证队列规模相对有限，受制于从接受TACE的患者中汇集多机构真实世界数据的挑战。具体而言，外部验证队列纳入了13例患者（31个基线病灶），这增加了性能估计的不确定性并限制了可推广性。这一局限性主要影响所报告指标的精确度，体现为更宽的置信区间，而非建模范式的内部有效性或外部验证策略的独立性。因此，目前的研究结果应被解读为初步结果，需要在聚焦于模型实施的大型队列中加以确认。尽管如此，利用前瞻性收集的数据，我们展示了一种可被利用的预后/预测信号，并为未来旨在训练更稳健的、专门用于TACE结局预测的模型的大规模研究奠定了基础。此外，我们认识到患者选择和排程实践在欧洲各地差异显著。我们通过采用严格的机器学习实践来降低过拟合风险，包括训练期间的交叉验证、用于估计置信区间的自举法，以及按中心拆分队列以确保完全独立的外部验证集。然而，仍需更大规模的多中心队列研究来开发更稳健的算法。另一个潜在限制是影像采集和重建参数的异质性。我们通过重采样体素并排除与中心效应强相关的特征来解决这一问题；然而，一些残余异质性可能仍然存在。手动分割虽然在影像组学中是标准做法，但耗时且受观察者间变异性的影响。为保持一致性，我们依赖一位对结局设盲的经验丰富的放射科医师，且阅片者内重复性很高。自动化或半自动化分割方法可在未来更大规模的研究中提高可扩展性并减轻标注负担。尽管如此，它们仍需要针对多阅片者参考分割进行严格验证，并评估分割变异性如何传播至影像组学特征和下游模型性能。此外，我们的方法涉及对前瞻性登记数据库的回顾性分析，限制了特定临床数据点和肿瘤分子谱的精细程度。实验室数据缺失 necessitated 插补，尽管完整的数据收集将是理想情况。最后，我们在训练集中位数处将OS和PFS二值化，以支持类别平衡和稳定建模；这简化了分析并必然丢弃了至事件发生时间信息，代表了在有限队列中临床精细度与建模稳定性之间的权衡。然而，训练集的中位OS为362.5天，接近一年，因此12个月OS截断值将非常相似。未来更大规模的研究应评估至事件发生时间方法和临床锚定的时间范围。

此类基于图像的AI模型旨在支持风险分层和假设生成。例如，它们可以通过识别生存预后较差风险较高的患者，以及在首次随访时补充早期病灶水平的疗效评估，来辅助多学科团队讨论。在解读模型输出或证明治疗获益时，临床判断始终不可或缺。评估未来基于AI的系统的临床效用，需要在影响研究（最好是对比性研究，并在适当情况下采用整群随机化）中前瞻性评估模型引导的决策制定和下游患者结局，同时进行透明报告和明确的风险偏倚评估[50, 51]。

总之，本研究凸显了基于影像组学的机器学习模型在改善接受伊立替康-经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗的结直肠癌肝转移（CRLM）患者风险分层和治疗选择方面的前景。基线强度特征连同病灶形态学的早期纵向变化，为预测患者结局提供了一个无创性框架。通过在更大规模、标准化影像数据集中的验证，这些影像组学模型可能支持更个性化的局部区域治疗策略，最终改善临床结局。

补充信息

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