基于广义可加模型的儿童超声肝脏大小参考范围

引言

在儿科放射学中，肝脏大小的评估是腹部影像学的基本组成部分，因为它反映了肝脏的正常生长和潜在的病理过程[1, 2]。肝脏大小异常可能是多种肝脏疾病（包括代谢性、感染性、血管性和浸润性疾病）最早或唯一的影像学征象[3]。体格检查对儿童肝脏大小仅能提供粗略估计，并受多种因素限制。在婴幼儿中，肝缘通常可在右肋缘下至多2 cm（cm）处正常触及，使得轻度肝肿大的临床检测不可靠[4]。该评估还高度依赖操作者；即使在受过培训的临床医生中，估计肝缘的观察者间变异性也很大，且仅凭触诊无法确定肝脏的真正上缘和后缘[5]。体型、呼吸运动和患者配合度进一步限制了准确性。此外，轻微或节段性增大及早期实质性疾病在检查中可能不明显，而儿童腹部检查发现的更广泛研究表明检查者间可靠性普遍较差[1]。

诊断性影像学，尤其是超声，由于其安全性、可及性和可重复性，是儿童肝脏大小客观且可重复评估的首选方法[1, 6]。然而，肝脏大小的解读依赖于适合人群的参考范围。这在儿童中具有挑战性，因为肝脏尺寸随年龄动态变化，并受年龄、身高、体重、体表面积、性别和种族的影响[7]。

最近的一项系统综述总结了截至2020年已发表的关于超声报告的儿童正常肝脏、脾脏和肾脏大小的数据[1]。该综述强调了研究方法、测量技术、人群特征方面存在显著异质性，甚至某些研究之间同一年龄组的测量值也存在差异。许多研究受限于样本量小和对人体测量学变量调整不一致[1]。

鉴于既往文献的局限性以及儿科人群人口学特征的演变[1]，显然需要更新的、方法学严谨的儿童超声正常肝脏大小参考范围。本研究旨在建立更新的儿科人群超声肝脏大小正常参考范围，并将年龄和身高作为变量加以考虑。

材料与方法

在一家四级护理儿科医院进行了一项回顾性横断面研究。医院机构审查委员会批准了该研究，由于本研究的回顾性性质，豁免了知情同意书的需要。

查询了医院电子健康记录中10年期间（2014年1月至2024年12月）的放射学报告，以识别接受完整腹部超声的< 18岁患者。仅纳入印象为“腹部超声正常”的检查。提及任何占位性病变、回声纹理异常或其他病理发现的报告被排除。右上腹超声检查也被排除，因为这些检查更可能因怀疑或已知的肝胆病理而进行。

在筛选出腹部超声印象为正常的患者后，任何有记录肝病、感染性肝炎、肝脏或肝内胆管恶性肿瘤、遗传性和代谢性肝病以及已知会影响肝脏大小的疾病（如心力衰竭）的患者也被排除。排除诊断的完整列表及相应的国际疾病分类（ICD-10）编码见在线资源1。

还审查了患者的实验室记录；有记录的谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）结果异常的患者也被排除，无论实验室检查日期如何。

如果一名患者有多次符合条件的超声检查，所有符合条件的研究均纳入分析。

使用Illuminate Insight（Softek Illuminate；堪萨斯州堪萨斯城）软件检索放射学报告和超声数据。患者身高及其他人口学信息（包括种族和民族）取自Epic（Epic Systems Corporation，美国威斯康星州维罗纳）电子健康记录。仅当身高测量发生在相对于超声日期的适当年龄别时间区间内时才纳入：< 2岁，± 90天；2–< 9岁，± 180天；9–< 14岁，± 90天；≥ 14岁，± 180天。当该时间范围内有多个身高值时，使用最接近超声日期的数值。

肝脏大小值使用正则表达式（Regex）从自由文本报告中解析，并标准化为厘米。

异常值检测分两步进行。首先，任何小于3 cm或大于25 cm的测量值作为异常值排除。其次，采用两条不依赖分布规律的规则标记记录的肝脏大小：（1）基于中位数和中位数绝对偏差的z分数（MAD-z），|zr|≥ 3.5视为极端，3 ≤|zr|< 3.5视为中度异常[8]；（2）Tukey围栏法，超出1.5 × 四分位距（IQR）的值标记为中度，超出3 × IQR标记为极端[9]。两种规则均采用年龄分层和身高分层分组。年龄分层方面，第1年分为四个3个月区间，第2年分为两个6个月区间，此后按年度区间划分。身高分层方面，区间以10 cm为增量定义。满足任一极端阈值或两个中度阈值的测量值由一名放射学研究学者进行人工复核。

所有超声检查均按照标准化机构方案进行。肝脏长度定义为右叶沿锁骨中线从头侧至尾侧的径线，从肝脏上缘至下缘测量（图1）。测量时患者取仰卧位。探头纵向置于右肋缘下锁骨中线处。肝穹顶不应被肺部混响伪影遮挡[10]。

肝脏大小采用位置、尺度与形状广义可加模型（GAMLSS）并结合Box–Cox幂指数（BCPE）分布[11]作为连续结局进行建模。BCPE使我们能够考虑肝脏测量值的平均大小（位置）、变异性（离散度）和不对称性（偏度）随年龄相关的变化。尾部厚重程度参数（τ）在各年龄段保持恒定。位置（μ）、离散度（σ）和偏度（ν）使用惩罚B样条建模为年龄的平滑函数。

采用3种不同方法评估模型充分性：（1）残差与年龄散点图，并应用局部估计散点图平滑（LOESS）平滑，以识别可能提示模型在整个发育谱系中存在设定错误的系统性年龄相关模式或异方差性；（2）分位数–分位数图，以评估是否符合标准正态分布；（3）残差分布直方图分析，以直观确认正态性假设。

根据拟合的BCPE模型，计算第5、15、50、85和95百分位（P）的年龄特异性参考百分位数。参考区间（或“正常范围”）定义为P5–P95，其中P5为正常下限（Min），P95为正常上限（Max）。P85–P95称为正常上限带（高正常），P5–P15称为正常下限带（低正常）；高于P95或低于P5的值被视为异常。报告P15和P85的决定旨在创建一个灰色区域，因为在临床实践中，除年龄或身高外，还有其他因素可影响肝脏大小。

数据预处理在Python（版本3.13.5；Python Software Foundation，Wilmington，DE，USA）中使用pandas（版本2.2.3）[12]、NumPy（版本2.1.3）[13]和re（正则表达式）（Python Software Foundation，Wilmington，DE，USA）库完成。GAMLSS在R（版本4.5.0；R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）中使用gamlss包（版本5.5）进行拟合。

结果

在10年研究期间，共有4611次腹部超声检查符合纳入标准。病例选择过程详见图2。研究人群包括2055名男性（44.6%）和2556名女性（55.4%）。更多人口学特征见表1。

使用GAMLSS模型，我们生成了基于年龄的肝脏大小最小值、最大值和参考范围，如图3、表2和在线资源2所示。参考范围按预先定义的年龄分组报告。患者数量最少的是9–11.99月龄组（n = 113），而数量最多的是3–3.99岁组（n = 379）。出生时，肝脏大小最小值为4.9 cm，4.9–5.5 cm定义为低正常范围。肝脏大小随年龄逐渐增大，在17–17.99岁青少年中达到最大值17.2 cm，16.3–17.2 cm定义为高正常范围。

除基于年龄的模型外，还使用记录了身高的3235例检查（70%）的子集进行GAMLSS建模，以生成基于身高的参考范围。模型拟合于完整数据集（图4），但参考范围仅报告包含至少100例的身高分箱，以确保充分代表性并避免过拟合或欠拟合。所得参考范围总结于表3。病例数最少的是170–179 cm身高分箱（n = 142），而病例数最多的是90–99 cm分箱（n = 397）。肝脏大小随身高增加的方式比随年龄增加更呈线性。参考范围报告至身高179 cm，最大肝脏大小为17.5 cm。16.6至17.5 cm之间的值被视为高值正常范围内。

为描述性别相关差异，我们还分别创建了男性和女性的参考范围（图5），列于表4和表5。性别分层参考范围仅报告包含至少50例的身高分箱。

标准化分位数残差对年龄和身高的散点图在整个年龄范围内均良好地以零为中心，无可辨的系统性趋势，表明模型提供了无偏拟合。红色趋势线也紧密跟随参考线，确认在任何年龄均不存在系统性高估或低估（图6）。标准化分位数残差的分位数–分位数（Q–Q）图表明，残差在约–2至+2分位数的中心范围内与理论正态分布密切一致，表明在对应于第5至第95百分位数据的区域整体模型拟合良好（图6）。最后，对标准化分位数残差直方图的目视检查显示近似正态分布，其特征为以零为中心的钟形模式，并向两端对称分布（图6）。

讨论

本文基于受试者的年龄和身高，提出了适用于 18 岁以下儿科人群的基于超声的肝脏大小列线图（表 1 和表 2，以及图 3 和图 4）。年龄是既往文献中最常用的参数，因为健康儿童的肝脏预期会生长和发育 [1]。此外，年龄通常是儿科放射科医生日常临床实践中最容易获得的人口学信息。身高虽然并非总能轻易获得，但已被证明是校正部分患者年龄-身高不匹配的可靠参数，尤其是在青春期 [7, 14, 15]。

本研究的主要动因是既往发表的基于超声的正常肝脏大小列线图存在显著异质性和局限性 [1]。这一局限性导致我们医院（拥有大量放射科医生）的实践存在差异。最常用的参考是 Konuş 等人的论文 [16]。一些放射科医生查阅 Calle-Toro 等人系统综述中报告的大小范围，并选择他们认为最合适的截断值 [1]。另一些放射科医生则根据肝脏整体的外观而非数值测量来诊断肝肿大。

既往研究的一个关键缺陷是所覆盖的年龄范围有限。既往发表的研究均未建立涵盖整个儿科人群的正常参考范围。最全面的研究由 Konus 等人开展，纳入的参与者从新生儿直至 200 月龄（约 16.7 岁）[16]。两项研究覆盖儿童至 15 岁，一项扩展至 12 岁，另一项仅至 7 岁 [6, 7, 17, 18]。相比之下，本研究旨在建立涵盖从出生至 18 岁整个儿科年龄范围的综合参考范围。

现有文献的另一个重要启示是每项研究纳入的参与者数量相对较少。样本量是建立正常参考范围时的关键决定因素，因为样本量不足会增加过拟合的风险，并可能导致对人群的代表性不佳。回顾既往发表的研究显示，许多研究样本量较小，至少在特定年龄组内如此。例如，在 Konus 等人的研究中，最小的年龄组（180–200 月）仅纳入 12 名参与者 [16]。在 Thapa 等人的研究中，145–180 月年龄组仅包含 11 例，而 Dhingra 等人报告 1–3 月年龄范围仅有 10 名男性参与者 [6, 17]。

相比之下，本研究在所有年龄和身高分组中纳入了更大的样本量。该数据集中最小的年龄组包含113名参与者（9–11.99个月），最小的身高组包含142名参与者（170–179 cm）。事实上，在本研究中，当分组病例数少于100例时未提供参考范围，以避免过拟合风险。这就是我们未报告身高低于50 cm或高于180 cm患者参考范围的原因。这些较大的样本量有助于最大限度地减少过拟合，并确保更可靠地代表儿科人群。

小样本量的影响在既往研究报告的正常肝脏大小波动中也显而易见。例如，Dhingra等报告2–4岁男性的平均肝脏大小为11.9 cm，在4–6岁时意外增加至14.7 cm，随后在6–8岁时降至12.3 cm，并在8–10岁时再次升至14.1 cm [17]。这一模式意味着，矛盾的是，所报告的4岁男性正常肝脏大小大于10岁男性。此类不一致可能归因于特定年龄亚组的样本量不足。

最后，在比较既往研究结果时，已发表的列线图之间的显著变异性变得明显。例如，不同出版物中报告的5岁儿童最大肝脏大小差异很大，范围从8.86 cm到12.5 cm [16, 18]。虽然研究人群之间的种族差异可能部分解释这些差异，但变异幅度仍然异常大。这给临床实践中的放射科医生带来了不确定性——应认为哪个参考范围是可靠的。

既往研究表明，肝脏生长速率随年龄变化 [19]。Eze等报告肝脏长度在出生后第一年增长最快 [19]。Noda等也发现肝脏体积在婴儿期迅速扩大，并持续逐渐增长直至青春期 [20]。本研究观察到类似的模式，表明肝脏生长速率在出生后第一年最高。因此，第一年的正常肝脏列线图被划分为较小的年龄区间（每3个月），以更好地捕捉正常肝脏大小的这种早期快速变化。

出生后第一年之后，肝脏生长速率下降，但在整个儿童期和青春期持续逐渐增加。在青春期末期，肝脏生长速率进一步减慢并接近平台期。这一趋势也反映在本研究中（表2）：肝脏长度中位数（P50）在第一年增加约2 cm（从6.4 cm至8.4 cm），随后在第二年增加1 cm（从8.4 cm至9.4 cm）。此后，肝脏生长速率约为每年0.3至0.5 cm，直至约15岁，之后降至每年约0.1–0.2 cm。

尽管年龄是构建列线图最方便且最容易获取的变量，但既往研究表明身高是与肝脏大小相关的关键因素之一[21]。具体而言，生长突增可作为一种混杂因素，导致青春期同一年龄组内个体间身高存在相当大的差异[22]。因此，本研究基于患者身高开发了另一个列线图。尽管患者身高并非总能获取，但使用由身高得出的参考范围可以更准确、更个体化地评估肝脏大小。

对基于身高的列线图进行检查显示，与基于年龄的模型相比，身高与肝脏大小之间呈更明显的线性关系。数据可根据身高分为三段。身高在50至90 cm之间时，每增加10 cm对应肝脏大小约增加0.8–1.0 cm。从90至140 cm，增加速率较低，身高每增加10 cm，肝脏大小增加0.5–0.6 cm。超过140 cm后，增加速率略有上升，身高每增加10 cm对应肝脏大小增加0.7–0.8 cm。

在两个列线图中，均报告了第85百分位数（P85）和第95百分位数（P95）以界定正常值的上限范围。虽然为生化标志物或人体测量指标设定单一截断点通常较为方便，但生理过程通常沿连续谱发生，而非在某一特定阈值处突然开始[23]。这一概念在其他临床参数中已得到广泛认可，如血压、空腹血糖和甘油三酯水平，其正常值与异常值之间存在“灰色地带”。因此，在基于年龄和基于身高的列线图中，P85和P95百分位数代表“高值正常”范围。尽管P85至P95之间的肝脏大小仍可视为正常，但建议结合患者的整体临床资料来解读这些结果。

本研究还分别为男性和女性创建了两套独立的参考范围，以阐明两者之间的差异。当比较男性和女性受试者基于身高的参考范围时，第50百分位数基本相似，各身高区间内的差异通常限于1–2 mm，表明中位肝脏大小在性别之间无显著差异。在大多数身高类别中，最大值（P95）也观察到类似模式，但160–170 cm区间除外，其中女性观察到高0.5 cm的数值。这一单一区间内的孤立差异被认为更可能反映过拟合而非真实的生物学差异。

本研究提出的肝脏大小列线图显示，与采用相似测量技术的既往研究相比，其正常参考范围更高。这些差异可能反映了研究人群样本量和种族构成的差异。Waelti等人报告了中欧儿科人群的正常肝脏尺寸，发现中欧儿童的肝右叶较同年龄非白种人群大约1–2 cm [24]。尽管其研究采用了不同的测量技术，限制了直接比较，但其发现与本文报告的结果一致。同样，与Konus等人的研究进行比较——该研究采用了相同的技术，纳入的受试者年龄从婴儿期至近17岁——也显示出相似的模式 [16]。在幼儿早期，当前数据与其数据之间的差异约为1 cm，并随年龄增长而增大，在较大儿童中超过2 cm [16]。

与既往发表的儿科数据相比，本研究观察到的上限值更高，这促使我们将之与成人人群的正常肝脏大小进行比较，特别是最后一个年龄组（17–18岁）。在成人中，锁骨中线肝长度超过16 cm通常被认为肝大 [25]。在17–18岁队列中，第85百分位数（高正常范围的下界）比这一传统 cutoff 值大0.3 cm，第95百分位数（高正常范围的上界及正常肝脏最大尺寸）大1.2 cm。然而，一项对成人肝脏测量研究的系统综述发现，纳入的研究均未在样本量论证、测量有效性、信度检验或统计方法学方面表现出足够的严谨性，并得出结论认为传统的16 cm cutoff 值在定义肝大方面可能缺乏足够的准确性 [25]。

此外，另一项纳入2080名成人的研究报告，11.5%的受试者肝长度超过16 cm [21]。这些发现表明，广泛接受的成人16 cm cutoff 值缺乏强有力的科学和统计学依据，凸显了需要开展当代设计良好的研究来完善成人正常肝脏大小的定义。

这些参考范围可能引发的一个问题是，如何解读按年龄评估为正常但按身高评估为异常、或反之的测量值。既往研究表明，肝脏大小与身高的相关性比与年龄的相关性更强；因此，在此类情况下，推荐使用基于身高的百分位曲线。

虽然本研究旨在建立具有广泛适用性的参考范围，但将这些范围应用于特定群体或人群时应谨慎。解剖变异，如Riedel叶和海狸尾肝，可改变肝叶比例，从而影响测量的肝脏尺寸而不提示潜在病变 [26–28]。因此，建议放射科医师在应用这些标准之前，评估肝脏形态并确认所评估的肝脏不呈现正常解剖变异，因为所提出的参考范围来源于形态正常的肝脏而非解剖变异。在这些情况下，放射科医师可通过评估肝脏体积等定性特征来判断肝大。

另一个需要考虑的因素是新生儿早产。当前数据集未收集胎龄信息，而该因素可能尤其影响生命早期几年的肝脏大小。需要针对幼儿期的进一步研究来评估早产对肝脏尺寸的影响，并区分足月儿与早产儿。

本研究既有优势也有局限性。研究采用回顾性设计，这可能看起来不如前瞻性方法严谨；然而，每种设计都涉及固有的折衷。前瞻性研究最大限度地提高控制力，但往往受限于较小的样本量，这可能导致了前述关于人群代表性和模型过拟合风险增加的问题。相比之下，回顾性数据允许分析数千个数据点，从而降低这一风险。此外，在常规临床实践中，肝脏测量本身具有变异性。它们使用不同设备和由技术各异的个体超声技师获得。本研究更准确地反映了这种真实世界的变异性，而采用单一设备和单一超声技师的研究可能提供高度受控但可推广性较差的结果。因此，前瞻性方法产生强调控制力的效力型参考范围，而本回顾性方法最大限度地提高代表性，提供效果型参考范围。两种方法互为补充，未来的前瞻性研究可用于在受控环境中进一步完善肝脏参考范围，帮助放射科医生评估特定疾病。

另一个局限性是，本研究纳入的患者是基于腹部超声正常这一印象而被识别的。然而，这些评估可能基于先前发表的参考范围，这可能导致对正常肝脏大小的低估。尽管存在这一潜在局限性，在本研究中，大多数范围高于先前研究报告的范围。

最后，应当注意肝脏大小受年龄和身高以外因素的影响。肥胖和地理差异可能影响肝脏尺寸。本分析未考虑这些变量。未来纳入体重指数或体表面积以及多区域队列的研究可能进一步完善参考标准。

结论

使用超声评估肝脏大小是评估和管理儿童多种肝脏疾病的常用方法。本研究提出了基于年龄和身高的儿童人群肝脏大小更新正常参考范围及列线图。这些参考范围提示正常肝脏大小上限略高于当前文献报道。大样本量连同严格的统计分析提高了准确性，并支持其在儿童放射学临床实践中的适用性。

补充信息

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