肝移植后非吻合口胆管狭窄的影像学分类

引言

由于肝移植（LT）等待名单不断延长，来自循环死亡后捐献（DCD）供者的肝脏被越来越多地使用[1]。在一些西方国家，DCD肝移植几乎占肝移植总数的近一半[2]。然而，与缺血再灌注损伤相关的非吻合口胆道狭窄（NAS），也称为缺血型胆道病变或移植后胆管病，在DCD肝移植后比在脑死亡后捐献（DBD）肝脏移植后更常发生[3–5]。在文献中，NAS的报道发生率在2.4%至38%之间不等，大多数研究集中在需要再次移植的严重病例[6–14]。然而，肝移植后NAS的精确影像学和临床患病率记载要少得多。

肝移植后NAS的表现可导致显著并发症，包括反复发作的胆管炎，可能需要多次干预，如内镜逆行胰胆管造影（ERCP）或经皮经肝胆管引流（PTCD）。在严重情况下，这甚至最终需要再次移植。因此，对NAS进行全面的影像学分类，并结合与临床结局的精确关联，对于优化管理策略至关重要。通过这种方式，可以为肝移植后NAS患者提供及时和适当的治疗干预[15]。目前，已有几种NAS的影像学分类系统[16–19]，其中最新的是Croome等人引入的分级系统[15]。在该分类系统中，描述了四种不同的NAS模式，其中一种模式还考虑了随时间的变化（即进展）。然而，Croome等人的分级系统基于一个相对异质的研究人群，其中并非所有患者在肝移植后都接受了常规胆道成像。在我们机构，采用了一种更直接的NAS分类系统，包括三种不同的NAS类型，不需要随访成像。

本研究的目的是确定Croome等人提出的NAS分类以及我们内部开发的NAS分类系统（Groningen分类）的准确性。我们旨在将这两种系统与临床结局相关联。为实现这一目标，我们分析了参加一项前瞻性临床试验（双低温氧合灌注（DHOPE）-DCD试验）[20]的患者数据，因为这些个体在肝移植后6个月按照方案要求接受了移植肝的胆道成像。

材料和方法

研究人群

本回顾性研究的患者队列取自DHOPE-DCD试验，该试验纳入来自六个欧洲移植中心的156名参与者（NCT02584283）。这些成人（≥ 18岁）个体在2016年1月至2019年7月期间接受了DCD肝移植，并计划在移植后6个月进行方案化的磁共振胰胆管成像（MRCP）[20]。如果可获得6个月时的MRCP，或在肝移植后6个月前因临床原因进行了充分的胆道成像，则患者符合纳入本研究的条件。随访图像包括MRCP，但也包括供体胆管的其他影像学研究，如ERCP或PTCD期间的胆管造影。此外，系统收集每例患者的临床变量，如胆管炎发作频率、实验室值、ERCP和PTCD干预次数、再移植次数以及长期结局（包括移植物和患者生存）。

各参与医院的研究伦理委员会批准了研究方案，并获得了所有参与患者的书面知情同意。这项对先前进行的前瞻性DHOPE-DCD试验的回顾性分析遵循《良好临床实践》准则和《赫尔辛基宣言》所述原则。

放射学NAS分类

所有胆道影像学研究均由两名擅长判读MRCP图像的腹部放射科医师独立评估。两名放射科医师均对患者的临床症状、实验室结果和长期结局设盲。

放射学NAS的严重程度通过Croome分类系统和本机构开发的Groningen分类共同确定。在Croome分类中，识别出四种不同的NAS模式：（1）弥漫性坏死（即整个胆道树的严重异常），（2）多灶性进展型（即二、三级及外周胆管的轻至中度狭窄随时间逐渐加重），（3）汇合部为主型（即狭窄局限于胆道汇合部，且从不超出汇合部扩展），以及（4）轻微型（即与缺血性胆管病相符的轻度放射学胆道异常）[15]。为确定是否存在多灶性进展型NAS亚型，在可获得时也评估随访影像学研究。若有不止一项可获得的随访影像学研究，则评估所有研究是否存在多灶性进展型NAS。Groningen分类是Buis等[16]最初提出的NAS分级系统的改良版本，包括三个亚型：（1）轻度NAS，（2）中度NAS，（3）重度NAS。Groningen分类各亚型的全面描述和示意图见Fig. 1。各NAS分类系统亚型在MRCP上的示例可见于Fig. 2和Supplementary Fig. 1。

若两名独立阅片者提供的评分不同，则进行共识判读，并为每个分类系统赋予单一评分。

临床评估

症状性NAS的定义为：在肝动脉通畅的情况下，出现瘙痒、黄疸、胆管炎或胆汁淤积性实验室指标异常（超过正常上限两倍），或上述表现并存。记录肝移植术后5年内为治疗NAS而实施的ERCP和PTCD操作次数。同一ERCP或PTCD操作期间实施的所有干预（如清除胆管铸型后直接行肝内胆管球囊扩张和/或支架置入）视为一次治疗。临床胆管炎的诊断标准为：发热伴胆汁淤积性实验室指标升高，需抗生素治疗和/或ERCP/PTCD干预。

统计分析

连续数据以中位数及四分位距（IQR）表示，除非另有说明。分类数据以数量和百分比表示。采用Shapiro–Wilk检验评估正态性。分类变量组间比较采用Fisher精确检验，连续变量比较根据情况采用方差分析或独立样本t检验。NAS相关的总体患者生存率和移植物生存率采用Kaplan–Meier曲线描述，组间比较采用log-rank检验。p值≤0.05视为具有统计学意义。统计分析使用SPSS软件28.0版本完成。

结果

研究人群

2016年1月至2019年7月期间，共有156例患者入组DHOPE-DCD试验。其中133例（85%）在肝移植术后6个月时或之前接受了胆道成像。因此，这133例患者被纳入本研究（图3）。133例患者中，118例（89%）按方案接受了MRCP，15例（11%）在ERCP或PTCD操作期间或术中接受了胆管造影。标准随访胆道成像未纳入DHOPE-DCD研究方案，仅在主治医师酌情决定下进行。因此，74例患者（56%）有随访胆道成像资料。无随访成像的原因见图3。

研究队列包括89例男性（67%）和44例女性（33%），肝移植时中位年龄为59岁（IQR：51–65岁）。最常见的肝移植指征为酒精性肝病（N = 33（25%））。更详细的受者特征见表1，供者特征见表2。

根据Croome分级的影像学NAS分类及其与临床结局的相关性

根据Croome等人描述的NAS分类系统，45例（34%）患者无NAS征象，12例（9%）被归类为弥漫性坏死，18例（14%）为多灶性进展性NAS，27例（20%）属于汇合主导型NAS亚组，31例（23%）患者表现为轻度NAS（表3）。

在考虑NAS相关胆管炎发作总次数时，与分类为正常或轻度NAS的患者相比，弥漫性坏死或多灶性进展性NAS患者中经历超过一次发作的比例显著更高（分别为50%和33%对2%和10%；p < 0.001）。同样，与轻度NAS或无任何NAS征象的患者相比，分类为弥漫性坏死或多灶性进展性NAS的患者中接受超过一次ERCP或PTCD操作的比例更高（分别为67%和22%对7%和0%；p < 0.001）。

与轻度或无NAS征象的患者相比，弥漫性坏死或多灶性进展性NAS患者更频繁地需要再次LT（分别为17%和22%对3%和0%；p = 0.003）。因此，无NAS或轻度NAS患者的NAS相关5年移植物生存率分别为100%和96%，而弥漫性坏死或多灶性进展性NAS患者为77%（p = 0.004；图4a）。NAS相关总体患者生存率在无或仅有轻微NAS征象的患者中最高（两组5年总体患者生存率均为100%，而弥漫性坏死组为80%；p = 0.02；图4b）。更多详细信息见表3。

使用Groningen系统进行影像学NAS分类及其与临床结局的相关性

使用Groningen分类系统，40例（30%）患者被认为正常，45例（34%）为轻度NAS，33例（25%）为中度NAS，15例（11%）为重度NAS（表4）。

分类为重度NAS的亚组中，发生超过一次NAS相关胆管炎发作的患者比例显著高于无或仅有轻度NAS征象的患者（重度NAS亚组为40%，而正常和轻度亚组分别为5%和13%；p = 0.01）。同样，因NAS需要一个或多个ERCP或PTCD操作的需求在重度NAS患者中最高（60%对正常和轻度亚组的2%和13%；p < 0.001）。

再次LT的发生率在中度或重度NAS患者中最高（分别为12%和13%），而正常和轻度亚组分别为0%和4%（p = 0.05）。因此，中度 and 重度亚组的5年NAS相关移植物生存率分别为86%和81%，而正常和轻度NAS亚组分别为100%和95%（p = 0.06；图4c）。5年NAS相关总体生存率最高见于无或仅有轻度NAS征象的患者（两个亚组均为100%），而中度和重度NAS患者分别为93%和67%（p < 0.001；图4d）。

讨论

鉴于肝移植（LT）后NAS的潜在严重性，有时可能需要再次肝移植，因此迫切需要具有强临床相关性的可靠NAS放射学分类系统[21]。这些系统对于为患者提供及时和最佳治疗以及准确告知患者预后至关重要。因此，本研究的目的是通过将两种系统与临床结局进行相关性分析，比较Croome等人近期提出的NAS分类与我们内部开发的格罗宁根NAS分类。为确保结果的可靠性，两种分类系统均应用于DHOPE-DCD试验的患者，所有患者均在LT后6个月按方案进行了移植肝胆道成像，无论是否存在NAS的临床征象。

当将两种NAS分类系统应用于我们的研究人群时，两种系统均显示出与临床结局的强相关性。具体而言，在两种分类中，NAS更严重的亚组与较差的短期和长期结局相关。在Croome分类中弥漫性坏死或多灶性进展性疾病的患者，以及格罗宁根分类中中度或重度NAS亚组的患者中，观察到NAS相关胆管炎发作率最高和胆道干预频率最高。同样，根据Croome分类，弥漫性坏死患者的5年NAS相关移植物生存率和总生存率最差，格罗宁根分类中重度NAS患者亦然（分别为77%和80%对比81%和67%）。

文献中已提出了多种LT后NAS的放射学分类系统[15–19]。然而，其中许多系统相对过时，尤其是考虑到过去十年在成像质量和治疗技术方面取得的重大进步。在这些系统中，最新的由Croome等人于2022年提出[15]。为确保关于我们内部开发的格罗宁根NAS分类系统准确性的最可靠结果，我们将其与Croome分类进行了比较。在此过程中，我们认为格罗宁根分类已对照文献中可获得的最新和最相关的分类系统进行了评估，从而有助于最佳地转化为现代临床实践。更具体地说，其与临床结局的强相关性使格罗宁根NAS分类在结合临床判断时能够指导治疗决策，并为患者提供预后信息，如预期（NAS相关）移植物生存率。

Croome等人于2022年提出的放射学NAS分类系统基于来自多个中心的相对异质性患者人群[15]。这项多中心回顾性研究纳入了1999年至2020年间接受DCD肝移植的770例患者。在其中两个中心，于术后第3天和第21天通过胆道导管按方案获取胆管造影，仅在临床有指征时才进行随访胆道成像。在第三个中心，胆道成像根据临床表现进行。因此，常规胆道成像仅在部分研究人群中实施，且在肝移植后不久进行。所有其他影像学检查均根据临床指征进行。相比之下，本研究将两种放射学NAS分类系统（即Croome等人提出的系统和Groningen系统）应用于来自前瞻性DHOPE-DCD试验的患者人群[20]，该试验中所有患者均在肝移植后6个月按方案接受胆道成像，无论有无临床症状。这种方法产生了同质化的研究人群，为独立于临床表现比较两种放射学NAS分类系统提供了独特机会。此外，在我们研究人群的绝大多数中，胆道成像采用MRCP进行，目前MRCP被视为检测肝移植后胆道并发症的主要成像方式，据报道其敏感性为98–99%，特异性为94–96%[22]。因此，本研究中提出的两种分类系统的结果均基于在最佳条件下获得的近期数据，为其临床价值提供了最可靠的反映。

在Croome分类中，识别出四种不同的NAS亚型：轻型、弥漫性坏死型、多灶性进展型和汇合主导型[15]。在其研究中，Croome等人观察到弥漫性坏死型NAS亚型患者的5年移植物存活结局最差，其次为多灶性进展型NAS亚组（分别为0%和20.8%）。相比之下，汇合主导型和轻型NAS亚组的5年移植物存活率据报道分别为78.1%和80.0%[15]。当将Croome分类应用于我们的研究人群时，弥漫性坏死型或多灶性进展型NAS患者的5年移植物存活率为77%，而汇合主导型或轻型NAS患者分别为95%和96%。本研究中观察到的更好的长期结局可能归因于本研究更同质化的研究人群，以及更先进的成像和手术技术的使用。值得注意的是，我们的队列由2016年至2019年间接受移植的患者组成，而Croome等人研究的时间段为1999–2020年。Croome等人提出的NAS分类系统的另一个局限性是需要随访胆道成像，因为进展性疾病只能通过系列成像研究来评估。另一方面，Groningen NAS分类系统依赖于单次成像研究，无需随访胆道成像，从而提高了其在日常临床实践中的适用性。当因临床原因可获得随访成像时，可对NAS分类进行调整，因为NAS进展有时是一个动态过程。

本研究的回顾性分析可能被视为一项局限。然而，研究人群来源于前瞻性DHOPE-DCD试验，该试验形成了同质队列，所有患者在DCD肝移植后6个月均按方案接受胆道成像，无论临床症状如何，这一事实表明回顾性性质并未实质性影响结果的可靠性。与此一致，临床结局的回顾性分析似乎对结果没有显著影响。我们研究的另一个潜在局限是NAS的影像学分类所固有的主观性。然而，所有影像学研究均由两位在肝移植影像方面具有丰富经验的腹部放射科医师独立审阅，在解释存在冲突的情况下，通过共识阅片达成最终诊断。我们认为，这种方法代表了NAS影像学分类最客观的方法。缺乏NAS存在的组织病理学证据可被视为一项局限；然而，我们的研究反映了日常临床实践，结合影像学胆管异常和临床判断来确定最优治疗，而无需NAS的组织病理学证据。展望未来，除了Groningen NAS分类系统需要外部验证外，人工智能技术在提高NAS分类的客观性和准确性方面可能发挥作用。

总之，Croome等人提出的影像学NAS分类系统和Groningen影像学NAS分类系统均与临床结局表现出足够的相关性。然而，Croome等人的系统需要随访成像，而Groningen NAS分类系统不需要，这使得后者更适合前瞻性用于预测临床结局。因此，Groningen分类似乎是一种易于使用且与临床具有强相关性的影像学NAS分类系统。

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