深度学习辅助配准比较CCTA与薄层平扫CT对钙化斑块的检出

引言

平扫钙化积分CT通常与冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）一同用于冠状动脉疾病（CAD）的诊断。钙化积分CT上观察到的冠状动脉钙化积分在患者层面上量化了动脉钙化负荷，已被证明是后续冠状动脉事件的独立标志物[1]。由于缺乏对比剂，以及3.0 mm钙化积分CT重建的信噪比较低和空间分辨率有限，管腔狭窄评估和斑块量化在CCTA上进行[2, 3]。准确检测和量化所有冠状动脉斑块对于优化患者诊疗至关重要。即使是小的钙化斑块也提示亚临床动脉粥样硬化，并与长期心血管风险增加相关，而冠状动脉钙化缺失与阻塞性CAD患病率低（< 5%）相关[4]。

然而，在临床实践中，当仅使用CCTA时，由于管腔内碘衰减的遮蔽效应和开花伪影，放射科医师可能会低估钙化斑块的存在，尤其是在评估斑块负荷较低的低至中危患者时[5]。与单独使用CCTA相比，钙化积分CT联合CCTA已被证明可改善CAD诊断[6]，但少有研究在斑块层面评估其获益。

Baliyan等[5]报道，钙化积分CT上检测到的钙化斑块中高达41%在CCTA上被漏诊，尤其是在使用低电压采集方案时。他们的研究是在标准3.0 mm重建上进行的，部分容积效应可能使小斑块显示不清[7, 8]。薄层0.5 mm平扫CT（NCCT）重建相比常规钙化积分提供了更高的空间分辨率[9]。

因此，在本研究中，我们探讨了薄层NCCT在检测钙化冠状动脉斑块方面相较于单独使用CCTA或钙化积分CT的附加价值。为此，我们开发了一种深度学习辅助配准工具，将CCTA和薄层NCCT发现的斑块进行对齐，以实现多模态斑块量化。

材料与方法

这是DISCHARGE（稳定胸痛且冠状动脉疾病中等风险患者的诊断影像策略）试验（NCT02400229）的一项探索性亚组分析，该试验经作为协调中心的柏林夏里特大学医学院伦理委员会批准（EA1/294/13），并经德国联邦辐射防护办公室以及地方或国家伦理委员会批准[10]。所有患者均提供了书面知情同意书。

患者队列

这项前瞻性分析（统计分析计划：表19 [11]）纳入了来自DISCHARGE试验的患者，该试验是一项前瞻性、实用性、多中心随机研究，在16个欧洲国家的26个中心开展。患者于2015年10月3日至2019年4月12日期间入组。DISCHARGE试验比较了CCTA与有创冠状动脉造影（ICA）在阻塞性CAD验前概率低至中等（10–60%）患者中的有效性和安全性。本分析纳入了具有薄层（0.5 mm）NCCT和CCTA数据的患者。若存在严重图像伪影（如严重运动伪影）导致任一模态检查不可行，则排除该样本。

图像采集

本研究纳入的CT图像是在320排CT扫描仪（Aquilion ONE，佳能医疗系统）上通过前瞻性心电门控（ECG）触发采集的。采集参数包括小视野、120 kV以及根据患者体型调整的管电流。在同一检查中，于冠状动脉CT血管成像（CCTA）之前采集平扫图像。按照方案，钙化评分CT图像以3.0 mm的层厚和层间距进行重建。对于部分患者，两个中心可提供层厚和层间距为0.5 mm的薄层重建图像。

图像分析

对薄层平扫CT（NCCT）和CCTA中手动分割的冠状动脉钙化斑块的诊断准确性进行了半自动评估。对于薄层NCCT中钙化斑块的检测，我们设定了130亨斯菲尔德单位（HU）的最小衰减阈值，与Agatston等[12]用于钙化评分的定义一致。薄层NCCT重建的图像信噪比低于标准3.0 mm重建。因此，选择130 HU的阈值可能导致假阳性结果。因此，我们额外要求钙化斑块的大小在视觉上大于同一轴位层面上的图像噪声且密度更高。虽然接近噪声水平的极微小钙化可能被排除，但这降低了假阳性结果的风险。

此外，在可获得的情况下，使用Agatston方法在标准3.0 mm钙化评分CT重建图像上进行冠状动脉钙化评分。钙化斑块由一位在钙化评分方面具有至少1年经验的独立观察者进行分割。薄层NCCT和钙化评分CT中钙化斑块的分割使用3D Slicer V 5.4.2 [13]完成。

CCTA中的定量动脉粥样硬化性冠状动脉斑块分析使用半自动软件AutoPlaque（版本3.0，Cedars-Sinai医学中心[14]）由两名在心脏影像方面至少接受过1年培训的住院医师完成，他们对平扫CT图像设盲。使用半自动方法，提取主要冠状动脉及分支的中心线、血管壁和管腔边界，并根据需要施加手动校正。通过在左、右冠状动脉开口水平的近端主动脉内放置感兴趣区来定义正常参考血池衰减，以确定正常参考血池衰减。手动放置覆盖含动脉粥样硬化斑块冠状动脉节段的近端和远端标记。对于每个勾画的斑块，其成分基于自适应的扫描特异性阈值自动定量。

图像配准

薄层NCCT与CCTA之间的钙化斑块匹配采用全自动方法进行。在薄层NCCT与CCTA扫描共配准后，当两种模态之间未检测到空间重叠时，斑块被分类为漏检（图1）。

由于局部呼吸引起的心脏运动和患者的整体运动，心脏结构的配准具有挑战性，尤其是在配准薄层NCCT和CCTA时。心肌、血管和脂肪组织等组织的强度分布在两种模态之间可能存在显著差异，给传统配准算法带来了重大挑战。我们使用elastix工具包[15]开发了一种具有缩放金字塔调度的2阶段非刚性多分辨率配准算法。在第一阶段，对仿射变换和B样条变换的复合变换（x）进行优化，以沿粗控制点网格对齐两个序列（图2）。这种全局配准由肋骨和脊柱等强边界驱动，因此无法精确配准冠状动脉。因此，我们执行了第二B样条变换（x），通过在薄层NCCT图像中专门在包围冠状动脉的区域内采样点来进行优化（图2）。

冠状动脉区域是使用Föllmer等人[16]提出的多任务深度学习网络生成的，该网络用于在钙化评分CT中分割钙化斑块。在此，分割任务由预测冠状动脉区域的辅助任务引导。我们将训练好的模型应用于薄层NCCT，仅提取冠状动脉区域，随后对其进行膨胀，以确保在第一配准阶段后两种模态的动脉区域均被纳入（补充图1）。该配准工具仅需提供薄层NCCT和CCTA的3D体积而无需任何预处理，即可实现斑块的多模态评估（补充图3）。关于2阶段配准框架的更多细节见补充表2和补充图2。

钙化斑块的匹配

对于钙化斑块的半自动匹配，CCTA中钙化斑块的分割使用1-连通性核进行两次迭代膨胀，以避免因配准后轻微错位而将斑块误判为遗漏。如果在配准和膨胀后，两种模态之间没有重叠，则斑块被定义为遗漏。膨胀仅在CCTA中进行。因此，由于没有外部金标准（如IVUS）可用，薄层NCCT被用作技术参考模态。为尽量减少薄层NCCT中噪声引起的虚假钙化斑块分割风险，薄层NCCT与CCTA分割之间的差异经过人工验证。如果在CCTA上冠状动脉内未检测到相应形态，则薄层NCCT中被识别为潜在钙化斑块的分割作为假阳性被剔除。

统计分析

定量数据根据数据分布以均数和标准差，或中位数和四分位距（IQR）表示。Mann–Whitney U检验用于比较遗漏斑块与所有检出斑块的斑块体积和衰减值，而χ²（卡方）检验用于比较薄层NCCT和钙化评分CT之间检出斑块的数量。此外，将冠状动脉管腔的衰减值与冠状动脉斑块的衰减值进行比较。p值小于0.05被认为具有统计学意义。观察者间一致性使用组内相关系数（ICC）及95%置信区间（CI）评估。按照Koo和Li[17]的方法，我们将ICC值小于0.5、0.5–0.75之间、0.75–0.9之间和大于0.9分别解释为差、中等、好和优秀。观察者之间在检出斑块数量和斑块体积方面的一致性 additionally 在血管水平和患者水平使用Bland–Altman图进行评估。统计分析使用Python 3.11进行。

结果

研究人群

在DISCHARGE试验的CT组中，50例患者有0.5 mm薄层NCCT扫描可用。在进一步排除具有严重伪影的非诊断性图像后，本研究在45例患者（40%女性）中进行，平均年龄为62.0岁±11.3，这些患者从两个不同站点招募。重要的是，仍允许量化斑块的有伪影图像未被排除在分析之外。患者特征总结于表1，并与两个中心剩余研究队列的比较显示于补充表1。

患者水平比较

在患者水平，薄层NCCT在71.1%的患者（32/45）中识别出钙化冠状动脉斑块。仅使用CCTA时，所有钙化斑块仅在35.6%的患者（16/45）中被正确识别（图3）。在薄层NCCT上至少有一个钙化斑块的32例患者中，CCTA在90.6%的患者（29/32）中遗漏了至少一个斑块。此外，如果仅使用CCTA进行斑块检测，8.9%的患者（4/45）将被归类为无冠状动脉斑块，尽管薄层NCCT上存在钙化。

斑块水平比较

在45个纳入数据集中，薄层NCCT共识别出322个钙化斑块。在这322个斑块中，37.6%（121/322）被CCTA单独漏诊（图3）。

与所有检出斑块相比，被CCTA单独漏诊的冠状动脉斑块体积显著更小（3.0 mm³ [IQR，1.5–4.9 mm³] vs. 9.2 mm³ [IQR，4.3–21.9 mm³]，p < 0.001）（图4a），且衰减值显著更低（212.7 HU [IQR，174.5–242.4 HU] vs. 292.7 HU [IQR，243.2–361.3 HU]，p < 0.001）。与薄层NCCT不同，CCTA上检出斑块的密度接近管腔密度，妨碍了所有钙化斑块的正确检出（图4b）。

此外，被CCTA漏诊的斑块与被CCTA管腔密度漏诊的斑块之间，衰减值无显著差异（347.7 HU [IQR，297.4–471.1 HU] vs. 417.0 HU [IQR，316.1–558.2 HU]，p = 0.08）。相反，当通过薄层NCCT评估时，钙化斑块的衰减值显著高于管腔（212.7 HU [IQR，174.5–242.4 HU] vs. 35.0 HU [IQR，9.5–51.9 HU]，p < 0.001），这有利于阅片者进行简单的视觉识别。

与钙化评分CT的比较

CCTA漏诊的钙化斑块比例高于钙化评分CT（37.6% [121/322] vs. 26.4% [85/322]）。在被CCTA漏诊的斑块中，44%（53/121）也被钙化评分CT漏诊，而钙化评分CT仅漏诊了CCTA检出斑块的15%（32/201）（图5），导致薄层NCCT与钙化评分CT相对于CCTA的斑块检出分布存在显著差异（χ² = 4.428，p < 0.05）。

观察者间变异分析

观察者间变异性通过每种成像模态由两名观察者独立进行的分割来评估，非增强和增强图像使用不同的观察者配对。尽管薄层NCCT重建的信噪比有限，我们观察到每位患者检测到的钙化斑块数量的ICC极佳，为0.97（95% CI：0.95–0.99）。我们还观察到薄层NCCT和CCTA在患者水平钙化斑块体积的ICC极佳，分别为0.98（95% CI：0.95–0.99）和0.91（95% CI：0.83–0.95）。此外，我们未观察到血管之间观察者间一致性的差异（图6）。在评估薄层NCCT时，两名观察者之间钙化斑块体积的最大差异源于对晕状伪影范围的感知差异（补充图4）。Bland‒Altman分析进一步说明第二名观察者倾向于勾画轮廓更宽的斑块，而每位患者检测到的斑块数量一致，平均差异为0.02（图6d）。

讨论

在本研究中，我们探讨了薄层NCCT与单独CCTA相比在检测钙化冠状动脉斑块方面的附加价值。我们开发了一种两阶段配准工作流程，将3D薄层NCCT容积与CCTA对齐，以进行多模态冠状动脉斑块定量。总之，CCTA遗漏了薄层NCCT检测到的全部斑块中的37.6%。与所有检测到的斑块相比，这些被遗漏的斑块体积更小，且衰减与冠状动脉管腔相似。

我们的研究结果与Baliyan等人[5]的结果一致，他们证明钙化积分CT对检测钙化斑块具有额外价值。准确的斑块检测对于最佳风险评估至关重要，因为不同水平的斑块负荷会影响患者管理。多项研究表明，无钙化斑块与未来心脏事件风险降低相关。随机对照试验DISCHARGE、SCOT-HEART和PROMISE将CAC评分为0与多年随访中梗阻性CAD发生率显著降低相关联[11, 18, 19]。另一方面，大的钙化斑块负荷与斑块稳定性相关，从而降低斑块破裂的风险[20]。然而，我们的研究表明，小斑块在CCTA上更容易被漏诊。多项研究表明，特别是小斑块具有高心血管事件风险。例如，点状钙化（< 3.0 mm）发生率增加与更高的斑块破裂风险[21]和急性冠脉综合征[22]相关。点状钙化是高危冠状动脉斑块特征，已被证明与预测结局相关[23, 24]。此外，斑块密度在风险分层中起重要作用。多项研究确定斑块密度与CVD呈负相关[25]。我们的结果表明，与所有检测到的钙化相比，CCTA漏诊的斑块表现出统计学显著更低的衰减值和更小的体积。需要进一步以结局为导向的研究来确定仅在薄层NCCT图像上检测到的少量冠状动脉钙化是否应影响临床决策。我们目前正在DISCHARGE[11]—Extend 10年随访（由DFG资助）和IMPRO（G-BA: 01NVF24302）研究中扩展这项工作，这将使我们能够在数千名患者中比较薄层NCCT与CCTA，初步结果预计于2030年公布。

我们的研究表明，与单独使用冠状动脉CT血管成像（CCTA）相比，薄层非增强CT（NCCT）在检测钙化斑块方面具有附加价值。尽管近期一些研究报告了无明显钙化斑块患者（尤其是较年轻个体）的主要不良心血管事件（MACE）[18]，但考虑这些研究所使用的成像方式很重要。尽管CT扫描仪技术和重建方法取得了进步，这些研究仍依赖CCTA或钙化积分CT来量化斑块。这可能错误地低估患者真实的钙负荷，而薄层NCCT可以更准确地评估钙负荷[9]。Van der Bijl等[7]报告，在常规钙积分为0的患者中（N = 100），21%的患者在薄层重建上至少检测到一处钙化。Urabe等[8]在患者亚组（N = 132）中比较了使用钙化积分CT和薄层NCCT时非钙化斑块的患病率。他们发现，在仅能通过薄层NCCT而非常规钙化积分CT检测到钙化斑块的患者中，含非钙化成分斑块的患病率显著更高（83% vs. 14%；p < 0.001）。这些发现凸显了需要更敏感的成像技术，通过结合薄层NCCT和CCTA，在常规钙化积分之外更准确地评估亚临床动脉粥样硬化负荷。薄层重建提高的检出率可能为筛查低风险个体提供依据，这些个体可能不会从广泛的CCTA检查中获益。光子计数CT的广泛实施可能进一步放大这一效应，因为它能够更详细地表征冠状动脉斑块[26]。

人工智能对广泛的生物医学图像应用产生了巨大影响。已开发出多种模型用于CCTA上冠状动脉斑块评估，能够快速检测和量化斑块表型[27–30]。考虑到薄层NCCT在检测钙化斑块方面的增量价值，我们推测，用于斑块评估的多模态深度学习框架将受益于同时从薄层NCCT和CCTA的辅助分析中提取特征。这可以通过将每种模态模型的不确定性整合到加权决策过程中来实现[31]。作为第一步，所提出的配准方法对齐两个序列，这是准确评估多模态斑块量化的关键步骤。

我们的研究存在若干必须予以承认的局限性。这项回顾性观察研究仅纳入了来自DISCHARGE试验两个中心的45例患者的一个较小亚组，这些患者具备薄层平扫重建图像。其次，我们未评估仅被CCTA遗漏的钙化的预后相关性。鉴于任何冠状动脉斑块的存在均是血管损伤的标志及主要不良心血管事件（MACE）的危险因素，仅被CCTA遗漏的斑块可能需要早期干预以针对动脉粥样硬化的潜在病理生理机制，尤其是在年轻成人中，这必须在随机研究中予以评估。此外，本研究使用120 kV的管电压进行。尽管由于碘与钙的光谱衰减特性相似而限制了两者的区分能力，并因此预期在较低kV设置下该限制仍会存在，未来研究仍应在较低kV设置下并使用非碘基对比剂来验证我们的结果[32]。最后，薄层NCCT图像被用作技术参考模态，未来研究应使用有创金标准加以验证。尽管存在这些局限性，我们的发现为 potentially 推进针对薄层NCCT重建定制的常规风险分类（如Agatston法）提供了有价值的见解。

结论

我们的研究发现CCTA低估了冠状动脉钙化负荷，遗漏了超过三分之一的经配准薄层NCCT可检测到的斑块。这一诊断差距值得进一步研究，因为仅凭CCTA可能遗漏某些未来心血管事件风险增加的患者。联合多模态方法可能增强诊断能力，并可能改善准确的冠状动脉斑块定量和有效的患者风险分层。

补充信息

电子补充材料