老年脓毒性休克患者中高血压目标管理减弱了较高体重指数的生存获益:一项多中心随机对照试验的事后分析

背景

脓毒症是一种危及生命的疾病，约占全球死亡人数的20% [1]。尽管重症监护领域近年来取得了进展，除了抗微生物治疗和器官支持措施（包括液体管理和血管加压药使用）之外，尚未建立特异性治疗方法。由于循环衰竭导致多器官功能障碍和死亡 [2]，传统上假设更高的血压目标可以改善器官灌注和预后。然而，一项针对成人脓毒性休克患者的随机对照试验(RCT)显示，更高的血压目标并未带来死亡率获益 [3]，并且最近一项针对老年患者的RCT因更高的平均动脉压(MAP)目标与死亡率增加相关而提前终止 [4]。鉴于这些发现，更高的血压目标可能并非普遍有益，这强调了识别与此类管理易感性相关因素的重要性，以实现更个体化的血压目标。

体重指数(BMI)是包括脓毒症在内的危重疾病预后的重要决定因素 [[5], [6], [7], [8]]。一项日本研究报告体重过轻与脓毒症患者死亡率增加相关 [5]，而一项韩国研究发现肥胖与较低死亡率和更好的功能预后相关 [6]。这种在肥胖患者中的矛盾生存获益，被称为肥胖悖论 [[7], [8], [9]]，也可能在老年脓毒症患者中观察到 [10]。虽然潜在机制尚不清楚，但提出的机制包括更大的代谢储备以及脂肪组织潜在的抗炎或免疫调节作用。然而，肥胖患者可能通过全身和肺血管机制面临更大的心脏负荷，包括外周血管阻力升高、主动脉僵硬度增加和肥胖相关呼吸系统疾病 [11,12]。血管加压药作用于心血管系统，因此针对更高血压目标的血流动力学效应可能因BMI而异。尽管有这些考虑，体重是否影响脓毒症中血压管理与预后之间的关联仍未得到充分研究。

在本研究中，我们探讨了脓毒症中BMI与临床预后之间的关联是否因血压管理而不同。为阐明这些关联，我们对一项在日本进行的RCT进行了事后分析，该试验比较了老年脓毒性休克患者的不同血压目标。

方法

研究环境和患者

本研究回顾性分析了在日本29个中心进行的多中心、实用性、开放标签随机对照试验（OPTPRESS试验）中纳入的患者[4]。由于这是一项探索性事后分析，样本量由原始OPTPRESS试验确定。如果患者的BMI未被记录，则被排除。OPTPRESS试验的详细方案已在其他地方发表[13]。简而言之，该研究纳入了年龄≥65岁的感染性休克患者，并将他们随机分为两组，采用不同的平均动脉压（MAP）目标；对照组（目标MAP 65–70 mmHg）和高目标组（目标MAP 80–85 mmHg）。初始血管升压药管理是按方案进行的；如果需要去甲肾上腺素剂量≥0.1 μg/kg/min才能达到目标MAP，则启动加压素并滴定至0.04 U/min。如果MAP仍低于目标值，主治医师可以添加另一种血管升压药、给予氢化可的松或增加去甲肾上腺素。液体给予以及减少或停止血管升压药的决定，以及其他脓毒症治疗，均由主治医师自行决定。

OPTPRESS试验获得了当地伦理委员会或机构审查委员会的批准。这项事后回顾性分析获得了千叶大学医院认证临床研究审查委员会的批准（No. M10948）。在原始试验中获得了书面知情同意，而本回顾性研究由于研究设计而免除了知情同意。该研究遵循STROBE指南[14]。

数据收集和定义

检索了基线特征，包括年龄、性别、体重（BW）、BMI、临床衰弱量表（CFS）、合并症、感染来源和严重程度评分（急性生理学和慢性健康评估[APACHE II]评分、序贯器官衰竭评估[SOFA]评分）。还检索了前72 h内维持MAP的治疗，如液体量和去甲肾上腺素、加压素和肾上腺素的剂量，以及基线和72 h内每4 h的MAP达到值和达到分配的MAP目标所需的时间。去甲肾上腺素剂量按去甲肾上腺素碱当量报告，与最近关于去甲肾上腺素制剂报告的推荐一致[15]。结局指标包括随机化后90天死亡率、28天无器官支持天数和不良事件（任何心律失常、缺血事件和出血事件）。无器官支持天数定义为从随机化后第1天至第28天期间患者存活且连续至少24 h不需要相应支持的天数。在28天内死亡或第28天仍需相应支持的患者被指定为零无器官支持天数。血管升压药支持包括儿茶酚胺和加压素。缺失数据未进行插补，因为数量极少（APACHE II，n = 1；72 h液体和血管升压药治疗数据，n = 7；28天无器官支持天数，n = 1；安全性终点，n = 4）。纵向MAP分析包括4至72 h内所有可用的测量值，不插补死亡后或停止监测后不可用的数值。

对照组和高目标组中的患者根据其BMI分为三组：体重过低（BMI < 18.5 kg/m2）、体重正常（BMI 18.5–22.9 kg/m2）和较高BMI（BMI ≥ 23 kg/m2）。由于原始OPTPRESS试验在日本进行，且纳入的大多数患者为日本人（506/516，98.1%）[4]，因此采用亚洲人群特异性的BMI临界值进行分类[16]。由于489例患者中仅有16例（3.3%）的BMI ≥ 30 kg/m2（世界卫生组织的肥胖阈值），因此还采用BMI临界值≥25 kg/m2（超重阈值）进行了敏感性分析[17]。

统计学分析

主要结局是全因90天死亡率；所有患者随访至90天或直至死亡。次要结局包括28天无呼吸机天数、无肾脏替代治疗（RRT）天数、无血管加压药天数以及不良事件，这些在原始试验中作为安全性终点进行评估[4]。

主要分析评估BMI类别与MAP目标策略之间对90天死亡率的交互作用。采用Cox回归模型拟合MAP目标组、BMI类别及其交互项。多变量模型校正了年龄、性别、APACHE II评分、CFS和感染部位，以解释基线特征的潜在不平衡。这些协变量的选择基于其临床上合理的预后相关性[18,19]，同时考虑到结局事件数量而保持模型简约性。还在各MAP目标组内进行了分层Cox回归分析，以估计根据BMI类别的90天死亡率的风险比（HRs）及95%置信区间（CIs）。

为支持主要分析，检查了各MAP目标组内BMI类别之间的差异，P值采用描述性解释。采用Cochran-Armitage趋势检验评估分类变量的BMI类别趋势，采用Jonckheere-Terpstra检验评估连续变量的趋势。连续变量的组间差异采用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验评估，分类变量采用Pearson卡方检验评估。生存曲线的比较采用log-rank检验或log-rank趋势检验（视情况而定）。采用混合效应模型比较各MAP目标组内BMI类别之间随机化后（4–72 h）达到的MAP。敏感性分析包括：对较高BMI类别采用替代临界值≥25 kg/m2，对交互作用和MAP分层Cox模型进一步校正慢性心力衰竭、慢性肾脏病、糖尿病和慢性高血压，以及使用限制性立方样条将BMI作为连续变量建模。样条分析采用Cox比例风险模型，校正了年龄、性别、APACHE II评分、CFS和感染部位，并纳入了BMI样条项与MAP目标策略之间的交互作用。节点数量根据三、四和五个节点模型中最低的Akaike信息准则选择。选定的三节点模型将节点置于第10、50和90百分位数。似然比检验评估组特异性非线性和总体交互作用，并估计各MAP目标组内相对于队列中位BMI 21.4 kg/m2的校正HRs及剖面似然95% CIs。

连续变量以中位数及四分位距（IQR）表示，分类变量以绝对数及百分比表示。统计学显著性定义为双侧p < 0.05。统计分析采用JMP Student Edition 18.2.2软件（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）、GraphPad Prism 10.4.1（GraphPad Software, Boston, MA, USA）用于混合效应模型，以及Python 3.11.3配合lifelines 0.30.3、statsmodels 0.14.6和SciPy 1.17.1用于限制性立方样条分析。

结果

共纳入489例患者进行分析（对照组245例，高目标组244例）（补充图S1）。对照组中，65例归类为低体重，88例归类为正常体重，92例归类为较高体重指数（BMI）；高目标组中，61例归类为低体重，105例归类为正常体重，78例归类为较高BMI（表1）。在各MAP目标组内，不同BMI类别间的APACHE II评分和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分相近，提示疾病严重程度具有可比性（APACHE II：对照组，P = 0.43；高目标组，P = 0.78；SOFA：对照组，P = 0.75；高目标组，P = 0.31）。

BMI分类与死亡率的相关性：按平均动脉压（MAP）目标策略分层

在对照组中，死亡率从低体重类别到较高BMI类别呈显著下降趋势（低体重，36.9%；正常体重，26.1%；较高BMI，20.7%；趋势P = 0.03）。在高目标组中，低体重患者死亡率最高，而较高BMI类别患者死亡率也相对较高，各BMI类别间未观察到趋势（低体重，49.2%；正常体重，30.5%；较高BMI，38.5%；趋势P = 0.26）（图1）。

以正常体重为参照，未校正的交互作用模型显示，MAP目标策略与低体重（P = 0.64）或较高BMI（P = 0.15）之间对死亡率的交互作用均无统计学意义。然而，在校正基线因素后，MAP目标策略与较高BMI之间观察到显著的交互作用（校正风险比[95% CI]，2.63 [1.18–5.82]，P = 0.02），而与低体重的交互作用无统计学意义（P = 0.41）（补充表S1）。在额外校正合并症后，该交互作用仍具有统计学意义（P = 0.02）（补充表S2）。限制性立方样条分析显示，对照组中BMI与死亡率的关联无非线性关系的证据（P = 0.75），而高目标组中观察到显著的非线性关联（P = 0.007）。BMI样条项与MAP目标策略之间存在显著的总体交互作用（P = 0.047）（图2）。

在每个MAP目标组内进行的分层Cox回归分析显示，体重过低与90天死亡风险升高相关，在高目标组中达到统计学显著性，而在对照组中未达到统计学显著性（对照组，P = 0.18；高目标组，P = 0.03）。较高BMI类别在两个治疗组中均与死亡率无显著相关性，但关联方向在对照组和高目标组之间有所不同（对照组，HR [95% CI] 0.76 [0.42–1.40]，P = 0.39；高目标组，HR [95% CI] 1.36 [0.82–2.23]，P = 0.23）（补充表S3A）。这些关联在校正基线协变量后依然存在。具体而言，高目标组中较高BMI类别患者的校正死亡风险比与体重过低患者相近（高目标组体重过低的校正HR [95% CI]为1.74 [1.02–2.98]，P = 0.04；高目标组较高BMI的校正HR [95% CI]为1.72 [1.02–2.87]，P = 0.04）（补充表S3B）。额外校正指定合并症后的分层分析结果相似（补充表S4）。

生存曲线分析显示，对照组中死亡率从体重过低类别到较高BMI类别呈显著下降趋势（趋势P = 0.03），而高目标组中未见此类趋势（趋势P = 0.83）（补充图S2）。在各BMI类别内比较对照组与高目标组之间的生存曲线，发现仅在较高BMI类别中存在显著差异（P = 0.008），而在体重过低类别中未观察到显著差异（P = 0.15）（图3）。

采用≥25 kg/m²作为较高BMI类别截断值的敏感性分析得出了相似结论。对照组中死亡率随BMI类别升高呈下降趋势，而高目标组中未见此趋势（补充图S3）。BMI ≥ 25 kg/m²与MAP目标策略之间的交互作用在校正前无统计学显著性（P = 0.18），但在校正后具有统计学显著性（P = 0.03）。分层Cox分析和生存分析也与主要分析结果一致（补充表S5和补充图S4）。

按BMI分类的血压目标对次要结局和不良事件的影响

在评估血压管理对各BMI类别次要结局影响的探索性分析中,在体重过轻患者和较高BMI类别患者中,高目标组的无器官支持天数普遍较少,而在正常BMI患者中未观察到明显差异(表2)。关于血压和血管加压素相关不良事件,缺血性事件在高目标组较高BMI类别患者中数值上更频繁(P = 0.08),出血性事件在高目标组正常BMI患者中数值上更频繁(P = 0.06),尽管两者均未达到名义统计学显著性(表2)。在每个治疗组内,各BMI类别之间未观察到次要结局或不良事件的明确有序差异(补充表S6)。

各BMI类别达到的MAP和治疗需求

随机化后,在两个治疗组中,达到的MAP在各BMI类别之间均无显著差异,无显著的BMI类别效应或BMI类别-时间交互作用(对照组:P = 0.38和P = 0.17;高目标组:P = 0.83和P = 0.32;补充图S5)。达到指定MAP目标所需的时间在两组中各BMI类别之间也无显著差异(对照组:体重过轻,1.00 [0.75–3.00] 小时;正常,1.00 [0.00–2.00] 小时;较高BMI,1.50 [0.00–3.00] 小时;P = 0.11;高目标组:体重过轻,3.00 [1.00–6.00] 小时;正常,3.00 [1.00–8.00] 小时;较高BMI,4.00 [2.00–7.00] 小时;P = 0.18)。

关于维持血压所需的治疗，在对照组中，从体重过轻到高BMI类别，总加压素剂量呈现显著增加趋势（趋势P = 0.01），而在高目标组中未观察到这种趋势（趋势P = 0.71）（补充表S7）。当进一步检查接受加压素治疗的患者比例时，仅在对照组中该比例随BMI类别增加而上升（体重过轻，34/64 [53.1%]；正常体重，60/87 [69.0%]；高BMI，68/91 [74.7%]；趋势P = 0.006），而在高目标组中无此趋势（体重过轻，50/60 [83.3%]；正常体重，91/105 [86.7%]；高BMI，63/75 [84.0%]；趋势P = 0.95）。在总液体量或其他血管升压药的总剂量方面未观察到明显差异（补充表S7）。当根据体重（BW）进行调整后，在两个治疗组中，液体量从体重过轻到高BMI类别均呈现显著下降趋势（对照组，趋势P < 0.001；高目标组，趋势P < 0.001），而体重调整后的72小时血管升压药剂量在任一组的各BMI类别间均无差异（补充表S7）。此外，在接受加压素治疗的患者中，BW调整后的加压素剂量在两组的各BMI类别间均未显示显著趋势（对照组：体重过轻，0.74 [0.31–1.49]；正常体重，0.55 [0.23–1.32]；高BMI，0.46 [0.18–0.93]；趋势P = 0.09；高目标组：体重过轻，0.99 [0.54–1.90]；正常体重，0.79 [0.32–1.53]；高BMI，0.81 [0.30–1.38]；趋势P = 0.12）。

讨论

在本研究中，我们观察到高BMI类别与平均动脉压（MAP）目标策略对死亡率之间存在潜在交互作用。对照组显示出肥胖悖论，而在高目标组中体重过轻和高BMI患者均具有高死亡率。体重过轻与MAP目标策略之间未观察到交互作用。与这些发现一致的是，采用高目标策略管理的体重过轻和高BMI患者的无器官支持天数更少。高目标组中的高BMI患者显示出缺血事件增多的趋势。在两个治疗组中，每BW的液体量随BMI类别增加而减少。尽管BW调整后的血管升压药剂量在各BMI类别间无差异，但接受加压素治疗的患者比例仅在对照组中随BMI类别增加而上升。

我们的研究发现，较高BMI类别与死亡率之间的关联因MAP目标策略而异。在对临床选择的预后因素进行调整后，出现了显著的交互作用，提示未调整模型中的关联减弱。在对主要合并症进行额外调整后，获得了相似的结果。一致地，探索性样条分析显示BMI样条项与MAP目标策略之间存在显著的总体交互作用，在高目标组中存在非线性BMI-死亡率关联，但在对照组中没有非线性的证据。最初的OPTPRESS试验因高MAP目标策略与死亡率增加相关而提前终止[4]。我们的发现扩展了这一观察结果，提示高MAP管理的不良关联可能在较高BMI类别的患者中尤为明显。各BMI类别间达到的MAP和达标时间相似，使得MAP达标不充分不太可能解释高目标组中较高BMI患者的较高死亡率。液体和血管升压药暴露的差异可能部分解释这一发现。尽管大剂量去甲肾上腺素、加压素使用与临床结局之间的因果关系尚未完全确立，但多项研究报告加用加压素可降低去甲肾上腺素需求量，并可能与某些队列中结局改善相关[[20], [21], [22]]。值得注意的是，最近一项使用强化学习模型的研究提示，在较低去甲肾上腺素剂量时启用加压素（中位数0.20 vs 标准治疗下的0.37 μg/kg/min）与死亡率降低相关[22]。启用加压素时较高的去甲肾上腺素当量剂量也与院内死亡率增加相关[23]，而在较低去甲肾上腺素剂量时更早启用加压素与更好的结局相关[22]。然而，加压素的儿茶酚胺节约效应可能因体重而异[24]。在脓毒性休克患者中，肥胖患者启用加压素后去甲肾上腺素需求量增加，而正常体重患者则降低，提示肥胖患者对加压素的血流动力学反应减弱[25]。也有报告显示肥胖相关的肾上腺素能信号传导改变，包括脂肪组织中β3-肾上腺素能受体表达降低[26,27]。总体而言，这些发现提示血管升压药反应性可能因BMI而异，并可能改变MAP目标策略与死亡率之间的关联。

在我们的队列中观察到的血管加压药模式可能为BMI-MAP目标相互作用提供进一步的见解。总加压素剂量仅在对照组中随BMI分类增加，主要反映接受加压素的患者比例增加，而非接受者中基于体重调整的剂量更高。在OPTPRESS试验中,当需要≥0.1 μg/kg/min的去甲肾上腺素剂量以达到目标MAP时,根据方案启动加压素[4,13]。因此,对照组中BMI较高的患者更频繁地达到方案定义的加压素启动条件,而在高目标组中,无论BMI分类如何,大多数患者都需要加压素。这些模式是否反映血流动力学反应性的差异无法确定,高目标组中的天花板效应是本数据无法证实的另一种解释。这些趋势在每个MAP目标组内进行评估,其本身并不能确立与MAP目标策略的差异性关联。然而,它们提出了一种可能性,即体重指数化的血管加压药滴定不会导致各BMI分类间加压素暴露的一致性,这值得进一步研究。

除了加压素使用的差异外,各BMI分类间的液体给予模式也值得考虑。尽管绝对液体量在各BMI分类间没有显著差异,但在两组中,每公斤体重的液体量从体重不足类别到较高BMI类别均下降。虽然过量液体给予可能加重组织水肿并恶化结局[28],但相对低血容量合并大剂量血管加压药(如去甲肾上腺素)也可能是有害的。一项失血性休克患者的倾向评分匹配研究表明,大剂量去甲肾上腺素使用与液体给予显著减少相关,且大剂量去甲肾上腺素和低液体复苏均与24 h时SOFA评分较高独立相关[29]。充足的液体给予对于获得最佳结局是必要的,尽管过量液体给予是有害的。此外,肥胖中的过多体重需要增加血管内血容量和心输出量以维持足够的组织灌注[30]。然而,BMI较高患者相对较低的液体给予是否导致血管内容量不足和随后的组织低灌注无法评估,因为前负荷、液体反应性、心输出量和组织灌注均未测量。高目标组中较高BMI分类的患者显示出缺血事件增多的非显著趋势。由于每公斤体重液体量的减少在两个MAP目标组中均被观察到,仅此发现不太可能解释BMI分类与MAP目标策略之间的相互作用。然而,在高目标组中,相对较低的体重指数化液体给予与更依赖血管加压药支持并存,不能排除这种组合对结局的贡献,值得通过血流动力学和灌注测量进行直接评估。

肥胖患者在某些疾病中获得更好结局这一反直觉的观察现象，在我们的对照组中也观察到了这种模式，被称为肥胖悖论[[7], [8], [9]]。这一现象在脓毒症中也有报道，特别是在老年患者中，与我们的研究结果一致。先前的一项meta分析显示，在年龄>50岁的患者中，超重和肥胖与较低的死亡率相关，而在年龄≤50岁的患者中这种关联并不显著[10]。提出的解释包括营养不良的不良预后效应、更大的代谢储备可能改善对危重症分解代谢状态的耐受性、循环脂质结合内毒素，以及神经激素活性的差异[8,9]。相反，与先前在脓毒症和其他危重症中的报道一致[5,10,31]，我们研究中的体重过低患者无论采用何种血压管理策略，死亡率都更高。

我们的研究分析了一个来自多中心随机对照试验的大型、特征明确的队列，确保了高质量和系统性收集的数据，这是本研究的优势。此外，关于血压管理的详细信息（包括液体给予和血管加压药剂量）以及临床相关结局（如缺血事件）的可获得性使我们能够探索BMI与脓毒症结局之间关联的潜在机制见解。然而，尽管有这些优势以及本研究提供的新见解，仍应承认几项局限性。首先，这是一项探索性的事后分析，并非前瞻性计划的，其回顾性性质可能引入了选择偏倚、治疗偏倚和错误分类偏倚。此外，进行了多项探索性分析，因此次要发现应谨慎解释为假设生成性的。纵向MAP测量值在死亡或停止监测后无法获得，因此达到的MAP分析可能受到与临床过程相关的缺失数据的影响。此外,每个随机治疗组内的亚组分析导致每个BMI类别的样本量相对较小，这可能导致估计值不稳定并限制了研究结果的稳健性。其次，由于原始研究未预先规定根据体重或BMI进行液体给予和血管加压药滴定的详细方案，与血流动力学管理相关的未测量混杂因素可能影响了观察到的关联。此外，尽管当需要≥0.1 μg/kg/min的去甲肾上腺素剂量以达到目标MAP时，加压素启用是按方案进行的，但实际患者水平的去甲肾上腺素剂量和启用时机无法获得，这妨碍了评估加压素启用的变异如何影响研究结果。此外，由于未测量前负荷、液体反应性、心输出量和组织灌注，无法直接评估所提出的血流动力学机制。第三，由于本研究是在主要由日本患者组成的队列中进行的，我们研究结果对其他种族人群的普遍适用性仍不明确，尽管使用BMI临界值≥25 kg/m2的敏感性分析显示了相似的结果。此外，只有少数患者符合世界卫生组织常规肥胖标准BMI ≥30 kg/m2，妨碍了使用该阈值进行分析。第四，尽管该模型使用了一小组基于临床理由选择的固定预后和人口统计学因素进行调整，但较高BMI类别与MAP目标策略之间交互作用的统计学显著性随协变量调整而变化。不能排除模型不稳定性和残余混杂（包括不同BMI类别间合并症负担的差异），因此该发现应谨慎解释。此外，由于原始OPTPRESS试验仅纳入老年患者（≥65岁），在年轻患者中的效应也仍未研究。需要进一步研究以确定在其他背景人群中是否可以重复类似的观察结果。

结论

在标准MAP目标下,老年脓毒性休克患者的死亡率随BMI类别增加而降低,而在高MAP目标下,较高BMI类别的患者死亡率更高。在调整基线不平衡后,较高BMI类别与MAP目标策略显示出显著的交互作用。两组中每kg体重的液体量随BMI类别增加而减少,而总血管加压素剂量和接受血管加压素的患者比例仅在标准策略下随BMI类别增加而增加。尽管这些发现是探索性和假设生成性的,但它们提示血压管理(包括液体和血管加压药的使用)可能影响与较高BMI相关的生存获益。

作者贡献

TS (Shimazui)参与了研究构思和设计、统计分析、数据解释以及手稿起草。TS (Shimada)、TO和TN参与了数据解释并对手稿的重要学术内容进行了修订。AE、KY、TT和YU参与了数据采集并对手稿的重要学术内容进行了修订。KS对手稿的重要学术内容进行了修订。所有作者均已阅读并批准手稿的最终版本。

发表同意

不适用。

伦理批准和参与同意

OPTPRESS试验已获得当地伦理委员会或机构审查委员会批准。本事后回顾性分析获得千叶大学医院认证临床研究审查委员会批准(编号:M10948)。原始试验中获得了书面知情同意,而本回顾性研究因研究设计而豁免了知情同意。

在写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本研究工作期间,作者使用了GPT-5.5和Claude Opus 4.8来改进手稿的语言和可读性。作者根据需要审阅和编辑了输出内容,并对已发表文章的内容承担全部责任。

资助

本事后分析未获得特定资助。原始OPTPRESS试验由日本学术振兴会KAKENHI资助,如原始出版物中所述。

数据可用性

本研究中分析的数据集可根据合理请求从通讯作者处获得。

利益冲突声明

TN是Smart119 Inc.的首席执行官并持有股票。Smart119 Inc.未参与本研究。其他作者声明无利益冲突。