丙酮酸脱氢酶复合体缺陷症诊断与管理共识指南

引言

丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）催化线粒体中丙酮酸转化为乙酰辅酶A。这一关键反应将糖酵解与三羧酸（TCA）循环和电子传递链联系起来。PDC在大脑中具有根本性的重要意义，因为大脑产生的大部分能量来源于葡萄糖。在其他部位，PDC在调节底物利用平衡方面发挥核心作用，并在细胞核中为乙酰化反应提供乙酰辅酶A。

PDC由三种催化成分的多个拷贝组成，即丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺乙酰转移酶（E2）、二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）和一种结构成分，即E3结合蛋白（E3BP）。每种催化成分都有一个辅因子：E1的辅因子为焦磷酸硫胺素（ThDP），E2的辅因子为硫辛酸，E3的辅因子为黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）[1, 2, 3]。

反应循环的第一步是E1利用ThDP对丙酮酸进行氧化脱羧。释放出CO2，剩余的2碳单位通过亚乙基-ThDP中间体转移至E2酶，在此还原性乙酰化硫辛酰胺辅因子。随后E2催化乙酰基转移至CoA，使硫辛酰胺辅因子的巯基处于还原状态。这些巯基随后被E3再氧化，同时其FAD辅因子被还原。该循环通过FAD与NAD+的再氧化而完成，最终产物为乙酰辅酶A和NADH（图1A）。

E3并非PDC所独有，而是与其他α-酮酸脱氢酶复合体共享，包括α-酮戊二酸脱氢酶复合体和支链α-酮酸脱氢酶复合体，这些复合体也共享其整体分子结构和反应机制。

PDC活性在不同组织、不同营养状况和疾病状态下受到严格控制[1, 2, 3]。其活性受特异性激酶（PDKs）和磷酸酶（PDPs）调节，它们分别使E1α亚基磷酸化和去磷酸化，从而导致复合体失活和再激活。丙酮酸抑制PDK从而激活PDC，而NADH/NAD+和乙酰辅酶A/CoA比值升高则激活PDK，从而起负调节作用。由于这些机制，复合体的整体活性能够响应关键中间产物相对浓度和代谢环境的动态变化[1, 2, 3]。

原发性PDC缺陷症（PDCD）可由编码复合体任一亚基的基因致病性变异引起；然而，大多数病例是由于PDHA1缺陷所致，该基因为编码E1α亚基的X连锁基因。有多篇关于PDHX致病性变异的报道，该基因编码E3BP [4, 5, 6, 7, 8]，但仅有少数PDHB [9, 10, 11, 12]和DLAT [13, 14]缺陷病例，这两个基因分别编码E1β和E2。DLD基因（编码E3）的致病性变异在某些种族群体中较为常见[15, 16]，导致所有含该亚基的α-酮酸脱氢酶复合体的联合缺陷，常表现出与其他形式PDCD不同的临床特征。据报道PDP1的致病性变异也可引起PDCD [17, 18, 19]。

目前，针对丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症（PDCD）患者的诊断与管理尚无国际指南。来自患者倡导团体的反馈表明，这一现状导致了医疗不平等、非专科医师之间的混乱，以及在特定护理环节——尤其是急诊与围手术期管理和生酮饮食应用方面——出现临床差错的风险。本倡议旨在通过制定一部综合性指南来填补这一空白，该指南将阐明最佳实践、最大程度减少潜在歧义并规范临床诊疗。

方法

指南范围

本指南适用于由以下基因致病变异所致的原发性PDCD：PDHA1、PDHB、DLAT、PDHX和PDP1。二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）缺乏症将不纳入本指南，原因在于其与其他原发性缺乏症在临床表现、生化表现及治疗管理方面均存在显著差异。PDCD的继发性缺乏症，例如与硫辛酸及硫胺素焦磷酸（ThDP）生物合成相关者，亦不在本指南考虑范围之内。

指南制定

本指南通过综合该领域专家的共识意见与对已发表文献的评价所获证据而制定。采用德尔菲法（Delphi method）制定原发性PDCD识别、诊断与管理的共识指南，同时采用证据分级、评估、制定与评价（GRADE）方法，依据国际指南协调组（https://www.ighg.org/international‐guideline‐harmonization‐group/methods/grading‐system/）的详细说明对推荐意见的强度进行评估。在会议前及会议期间，指南工作组成员接受了依据GRADE方法进行规范化文献评价的培训，以评估证据质量并确定每项声明的推荐强度。指南工作组由19名医师（代谢专科医师、生化遗传学家、神经科医师、生化学家）、3名代谢营养师及5名患者倡导团体代表组成。在工作启动之初，患者团体被邀请提出希望指南解答的问题与疑问。他们还以咨询顾问的身份全程参与指南的制定，包括对指南声明概念化与措辞的意见，但不参与德尔菲过程中的投票。在21名投票成员中，性别分布为10名女性和11名男性。地域代表性在美国与欧洲之间均衡分布。

成立了八个工作组,每个工作组负责定义以下主题之一的关键问题:(1)PDC的生物化学和生物物理特征;(2)PDCD的临床特征;(3)诊断方法;(4)管理方法;(5)饮食管理;(6)疾病并发症的监测;(7)遗传咨询;以及(8)向成人服务的过渡。从2024年10月14日开始,在12个月期间举行了每月一次的虚拟会议和额外的临时分组会议。

文献综述

于2025年1月在以下数据库中对PDCD进行了文献综述:PubMed、Google Scholar、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov。如果出版物与预定义的关键问题无关或非英文撰写,则予以排除。共有377篇同行评审出版物被确定为与该主题相关。检索词的详细信息和PRISMA流程图见支持信息。

共识程序

初始投票过程于2025年9月至11月期间通过在英国UCL建立的基于调查的在线平台(Qualtrics, https://login.qualtrics.com)远程进行。投票采用结构化Delphi方法进行。

每项指南声明及其相应的GRADE评分采用5点Likert量表进行投票(1:完全不同意;2:不同意;3:中立;4:同意;5:完全同意)。"强共识"预定义为>70%的评分≥4或≤2,且平均分≥4或≤2。如果满足任一条件,则该声明被视为达成"共识"。如果两个参数均未满足,则该声明被认为缺乏共识。对调查数据进行汇编和分析,以确定每项声明的共识水平。

整个指南组的面对面会议于2025年11月12-14日在英国剑桥举行。所有未达成共识的指南声明,以及那些有修改建议或至少有一名成员表示完全不同意的声明,均进行了讨论,包括证据级别和声明的最佳措辞。对声明进行了修改,并在2025年11月的面对面指南组会议期间使用Mentimeter(https://menti.com)以及2026年1-2月期间使用Qualtrics在线重复投票。

推荐意见

Delphi过程中的投票原始数据以及每项声明的共识程度见支持信息。

PDCD的临床特征

为帮助PDCD的临床识别,文献检索旨在严格证实疾病的临床谱,按发病年龄分类(产前、新生儿、婴儿/幼儿、较大儿童、青少年和成人)。这些特征总结于表1中的指南声明C1-C28。

产前发病在PDCD中很常见，影响大约50%的个体[20, 21]，通过常规胎儿超声检查发现。当PDCD在妊娠26周前出现时，胎儿神经发育的关键过程会被破坏，包括神经元增殖、迁移和组织。相反，妊娠后期发生的能量衰竭往往导致离散性脑损伤。因此，大多数产前发病的PDCD患者表现为发育异常和离散性脑损伤的组合[9, 21, 22, 23, 24, 30, 31]。这些包括小头畸形，神经元迁移异常如巨脑回畸形、多小脑回畸形、脑室周围结节性异位，胼胝体发育不全或缺失，小脑和脑干发育不全[22, 23, 30, 31]。神经影像学可显示脑容量减少、脑室扩大或脑室周围囊肿[22, 23, 30, 31]。颅面畸形是PDCD的常见特征[20, 24, 25, 26, 27, 28, 32]。这些特征通常类似于胎儿酒精综合征中所见的特征，这种相似性可能归因于乙醛的作用，乙醛是酒精的代谢产物，在酒精暴露的病例中升高，已知是丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)的强效抑制剂[24, 32]。这些颅面特征包括小头畸形、头部狭窄伴额部隆起、鼻梁宽、朝天鼻伴鼻翼外翻、人中长而平滑、嘴唇薄、耳位低、小颌畸形[20, 24, 25, 26, 27, 28, 32]。宫内生长受限和低出生体重在PDCD中经常被观察到[21, 28, 30, 33]。

新生儿临床表现的特征是肌张力低下、乳酸性酸中毒、呼吸窘迫、脑病、嗜睡、癫痫发作、喂养困难和生长发育不良[7, 8, 9, 17, 18, 19, 20, 21, 25, 26, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]。许多新生儿显示出产前发病的证据。新生儿期表现见于PDHA1、PDHB、PDHX和PDP1缺乏症，但在DLAT缺乏症中罕见。

婴儿期/儿童期疾病表现的特征是症状和疾病严重程度存在显著变异性。临床特征包括肌张力低下、发育迟缓、喂养困难、小头畸形、痉挛和视神经萎缩[24, 26, 33, 45]。患者可能出现阵发性症状，包括突破性癫痫发作、共济失调、卒中样发作、嗜睡、间歇性肌无力和肌张力障碍。少数情况下，个体在儿童期较晚时出现间歇性共济失调、阵发性肌张力障碍或运动障碍，或其他非典型临床表现，如交替性偏瘫或发作性肢体瘫痪。

在年长儿童和成人中，PDCD可能首次表现为共济失调和/或周围神经病变[7, 19, 20, 21, 26, 33, 50, 56, 57, 58, 59, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84]。周围神经病变在PDCD中采取多种形式，最常见为轴索性，但也可能包括复发性脱髓鞘或类似慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的格林-巴利综合征样综合征[7, 20, 21, 26, 33, 50, 57, 58, 59, 66, 70, 76, 78, 79, 82, 83]。其他晚发特征包括肌张力障碍，典型为发作性[20, 33, 55, 57, 59, 60, 61, 66, 68, 72, 73, 74, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89]，运动障碍如舞蹈症、帕金森综合征和震颤[56, 57, 69, 73, 77, 78, 80, 83, 85, 90]，发作性无力（常由碳水化合物或并发疾病诱发）、运动不耐受、上睑下垂、卒中样发作、Leigh综合征谱系神经影像学表现、构音障碍、局灶性癫痫发作、偏头痛、痴呆、精神症状、眼肌麻痹、复视、视力丧失和视神经病变[20, 21, 24, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 73, 74, 79, 80, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93, 94]。

诊断检查

指南声明D1–D11涉及诊断检查（表2A）。

生化检测

我们建议测量乳酸和丙酮酸并计算乳酸/丙酮酸比值，该比值通常为低至正常（10–20），但在急性患病患者中可能>20，或在困难静脉穿刺后血液中出现假性升高，或因样本处理不当期间丙酮酸降解而升高[97, 108]。乳酸和丙酮酸升高在脑脊液中比在血液中更常见[95, 96]。某些PDCD患者可能血液和脑脊液乳酸和丙酮酸正常。我们建议测量血浆氨基酸和尿有机酸；这些检测在含碳水化合物餐后餐后敏感性更高，禁食后敏感性较低。丙氨酸可能升高（反映升高的丙酮酸的转氨作用），但丙氨酸与其他氨基酸的比值，如丙氨酸:亮氨酸（≥4.0）、脯氨酸:亮氨酸（≥3.0）、（丙氨酸+脯氨酸）:亮氨酸（≥6.5）、（丙氨酸+脯氨酸）:（亮氨酸+赖氨酸）（≥2.5）和丙氨酸:赖氨酸（≥3.0），即使在丙氨酸正常时也可能升高[97, 98, 99]。特定氨基酸比值对PDCD具有高度敏感性但无特异性。PDCD中尿有机酸通常显示乳酸和丙酮酸升高，但也可能观察到某些有机酸和三羧酸循环中间产物的非特异性升高，这取决于PDCD的遗传病因[97, 98, 99]。

不建议进行糖负荷试验。然而，在基因检测过于昂贵或不可获得的医疗环境中，可以考虑糖负荷试验，尽管获得和解释有意义结果所需的严谨性具有挑战性。

酶学检测

PDC酶活性通常通过定量细胞或组织匀浆中[1-14C]-丙酮酸释放的14CO2来测定[109, 110]。培养的皮肤成纤维细胞是评估PDC酶活性的首选患者细胞，但也可使用淋巴细胞和骨骼肌。培养皮肤成纤维细胞中的PDC活性检测对于检测PDHA1相关疾病具有高度敏感性，女性敏感性为97%，男性为91%，优于淋巴细胞和肌肉中的活性检测[100]。然而，在女性患者中可以看到正常的酶活性，这与X染色体失活偏倚有关。基于淋巴细胞和肌肉的检测缺乏敏感性：对于识别已知携带致病性PDHA1突变的PDC缺陷女性，敏感性分别为36%和58% [100]。

蛋白质研究，如免疫印迹或蛋白质组学，可能识别缺失的成分，但通常这仅在研究基础上可获得[4]。

工作组仔细考虑了测定PDC活性在诊断检测中的作用，经过充分讨论后得出结论，不应将其作为常规推荐。工作组承认，美国和欧洲的大多数中心目前不提供PDC酶学检测，并且历史上世界上只有极少数实验室能够可靠地按照要求的认证标准进行该检测。由于标记底物的有限供应，该检测在一些国家也不再可用。此外，该检测的特异性并非100%，因为在PDCD的继发性病因中也可见PDC活性降低，而这些病因不在本指南的范围内。对于PDP1缺陷症的诊断，PDP1酶学检测难以进行，需要特定的检测条件，并且由于同工酶的存在而难以解释。因此，分子检测是确诊原发性PDCD的首选检测。酶学检测是一种辅助方法，可在基因检测结果不确定时使用。

PDHA1疾病中硫胺素反应性的评估

过去，PDC酶活性用于通过识别PDC活性对低浓度和高浓度ThDP的剂量依赖性反应来评估体外硫胺素反应性。工作组讨论认为，该检测在大多数中心已不再能按照认证标准提供。此外，还注意到体外硫胺素反应性证据经常与临床硫胺素反应性不相关。工作组的临床医生一致认为，他们不会在等待体外反应性检测结果期间或对于体外检测提示对硫胺素无反应性的患者中停用硫胺素。分子遗传学检测可以识别已知对硫胺素有反应的变异，包括那些影响E1α中硫胺素结合所需残基的变异（图1B），但其他变异也可能显示硫胺素反应性。如果在富含硫胺素的培养基中进行检测，PDC酶活性对硫胺素反应性变异患者的敏感性可能较低，在评估意义未明变异时应考虑这一局限性。

基因检测

无论生化检查是否可及或其结果如何，分子遗传学诊断检测均为首选检查。然而，遗传学检测与生化检测通常同步进行，我们支持"遗传学平行"或"遗传学优先"的检测策略。分子检测方式的选择——靶向基因panel或更广泛的基因组检测方法——取决于临床疑诊程度、经济条件及当地检测周转时间。PDHA1基因变异具有可变表现度，给从基因型预测表型带来挑战。预后判断不应仅依据基因型 [50]。

X染色体失活与体细胞嵌合体研究

X染色体失活研究通常不用于诊断性检测，但在解读提示野生型与突变等位基因之间嵌合现象的测序数据时可能有所帮助。X染色体失活研究通常使用外周组织（成纤维细胞或淋巴细胞），其结果可能与其他组织（如脑——丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症（PDCD）的主要受累器官）不相关。来自PDHA1相关PDCD女性患者的培养细胞在传代超过第10代（p10）后，可能出现向仅表达野生型等位基因的细胞的选择性偏倚。X染色体失活模式中，偏向野生型等位基因≥70:30的偏斜与正常酶活性相关 [42, 84, 103]。常规X染色体失活检测可检出偏斜，但通常在没有进一步分子数据的情况下无法确定哪条X染色体（突变型或野生型）优先激活 [42, 84, 103]。

遗传咨询

指南声明G1–G4涉及遗传咨询（表2B）。PDHA1相关PDCD以X连锁方式遗传，而PDHB、DLAT、PDP1和PDHX的致病变异则表现为常染色体隐性遗传。分子检测对于确定PDCD的具体亚型以及针对遗传方式和后续妊娠复发风险进行遗传咨询至关重要。PDCD最常见遗传病因——PDHA1变异患儿的母亲应接受基因检测，以确定该变异是母系遗传还是新发变异。大多数受累男性（60%–63%）携带新发变异 [57, 111]，但相当一部分为母系遗传。大多数受累女性（85%–95%）携带新发变异 [57, 111]，较少部分致病变异为母系遗传。若先证者的变异在其母亲中未被检出，则复发风险较低，但由于存在生殖腺嵌合体的可能性，复发风险仍高于普通人群。

管理

关于PDCD管理的指南声明细分为一般管理（M1–M19，表3A）、代谢药物管理（M20–M29，表3B）、急症管理（M30–M46，表3C）、围手术期管理（M47–M52，表3D）及饮食管理（M53–M66，表3E）。

一般管理

一般管理建议见表3A（M1–M19）。患者应在多学科团队的背景下进行管理，该团队结合了代谢疾病专家或神经科医生、为接受生酮饮食患者提供服务的营养师以及其他专职医疗保健专业人员和社区服务的专业知识，具体取决于个体需求。根据患者的个体问题，PDCD患者将需要多种治疗来管理症状，但在开始新药物治疗时应谨慎，以确保对于接受生酮饮食的患者，这些药物不含碳水化合物，从而防止酮症被破坏 [112, 113, 114]。

我们建议遵循现有已发表的指南 [123] 来管理PDCD患者的癫痫发作。然而，应避免将托吡酯作为一线治疗，因为它可能引起酸中毒，并且在管理癫痫持续状态时应谨慎使用丙泊酚，因为存在由于抑制脂肪酸氧化而导致丙泊酚输注综合征的风险 [123]。应为患者和家属提供姑息治疗服务，以获得症状管理建议和家庭支持，特别是在疾病晚期阶段。

代谢药物管理

关于代谢药物管理的指南声明列于表3B。我们建议对PDCD患者补充硫胺素（150–1000 mg/天，分三次服用）。据报道，硫胺素可改善乳酸性酸中毒、肌无力、阵发性发作、运动障碍，并可能有助于稳定疾病，无论是否存在硫胺素反应性遗传变异 [8, 20, 51, 58, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142]。具有硫胺素反应性PDCD变异的患者（图1B）通常表现出阵发性症状，并在硫胺素治疗后出现显著的临床改善，尽管支持证据仍然有限 [8, 20, 51, 58, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142]。在其他患者中，考虑到硫胺素在稳定PDC酶方面的潜在作用，硫胺素仍可能有益。

继发于生酮饮食治疗的游离肉碱缺乏患者应接受补充 [143, 144, 145, 146, 147]。碳酸氢盐或枸橼酸盐可用于管理代谢性酸中毒 [143, 144, 145, 146, 148]。二氯乙酸盐是一种研究性药物，具有已知的安全性和耐受性，通过抑制PDK来激活PDC，从而降低乳酸水平 [149, 150, 151, 152, 153]。最近完成的一项临床试验旨在评估DCA在PDCD管理中的疗效（NCT02616484），结果尚未报告。

急诊管理

PDCD患者在并发疾病或其他代谢应激因素（如禁食、食物摄入不足、碳水化合物摄入不当过高、麻醉和手术）期间可能出现急性代谢失代偿，即使在启动疾病特异性治疗后也是如此 [112, 115, 116, 154, 155, 156]。患者应获得一封急诊管理信函，以便在急性疾病期间带到急诊科。主要的生化异常包括代谢性酸中毒、乳酸升高以及酮体高于患者通常的基线水平。

图2总结了PDCD患者在代谢失代偿期间的急性处理方案，包括必要的血液检查。在需要静脉补液时，我们推荐使用不含或低葡萄糖含量的生理盐水基液体，因为高糖输注会加重PDCD患者的代谢性酸中毒，并抵消生酮饮食患者的治疗性酮症。含乳酸的液体为禁忌。含葡萄糖的液体可在特定情况下谨慎使用，包括低血糖<2.5 mmol（45 mg/dL）以及需要长时间静脉输液时，并需定期监测血糖和酮体。出现代谢性酸中毒（pH<7.20和/或碳酸氢根<10 mmol/L和/或碱缺失>10 mmol/L）且病情急性加重的患者，应接受静脉或肠内碳酸氢盐/柠檬酸盐补充治疗。

在急性代谢失代偿背景下酮体>5 mmol/L的高酮血症患者，应使用不含葡萄糖的等渗生理盐水或电解质平衡晶体液进行静脉补液，以降低酮体水平。一旦达到充分补液后，若高酮血症持续存在，可能需要谨慎使用低浓度葡萄糖输注。

在所有情况下，均应毫不延误地对导致病情恶化的潜在病因进行调查和治疗。出现严重急性失代偿和/或急性神经系统表现的患者，包括但不限于Leigh综合征谱系病变、脑白质病、肌张力障碍、共济失调和癫痫，应收入重症监护病房。

围手术期管理

表3D列出了有关围手术期管理的指导性声明。PDCD患者发生麻醉相关并发症的风险增加。麻醉可加重呼吸系统症状并诱发呼吸衰竭，需要在整个手术过程中进行仔细监测[157, 162, 163, 164, 165, 166, 167]。我们建议对所有麻醉药物进行缓慢滴定，对伴有肌肉受累的PDCD患者避免使用神经肌肉阻滞剂，并不建议长时间使用丙泊酚，因其可能引起乳酸性酸中毒并干扰生酮过程[157, 162, 163, 164, 165, 166, 167]。术前禁食时间应尽量缩短，术中定期监测酸碱平衡、血糖、酮体及乳酸至关重要。围手术期静脉输液的注意事项应与上述急性处理原则一致。禁食肠内营养超过24 h的患者应开始肠外营养支持，并尽快恢复常规肠内营养，尤其是正在接受生酮饮食的患者。

饮食管理

生酮饮食（KD）于1976年首次被报道对PDCD有益[69]。KD将机体主要能量来源从碳水化合物转变为脂肪，促进酮体的生成，酮体可进入三羧酸（TCA）循环并作为替代燃料[116]。酮体能够穿越血脑屏障，为大脑提供葡萄糖以外的替代能量来源。目前，尚无针对PDCD中KD应用的正式指南，且由于该病罕见，相关研究十分有限。

生酮饮食（KD）的特点是高脂肪含量、控制蛋白质摄入以支持生长，以及限制碳水化合物消耗。其目标是诱导并维持酮症状态，使酮体成为主要的能量底物[169]。在一些文献中，KD一词被用来描述低碳水化合物但高蛋白质含量（高达30%能量）的饮食。这些并不符合当前KD的定义。高蛋白质含量意味着蛋白质将通过糖异生和糖酵解产生丙酮酸并进而产生乳酸；这些饮食不会驱动酮体的产生。

KD有四种主要类型，如下所述。

经典生酮饮食

经典KD基于长链甘油三酯，使用脂肪克数与蛋白质和碳水化合物组合克数的比率进行计算[169]。常用比率包括4:1和3:1。蛋白质提供水平足以支持生长和发育，而碳水化合物摄入则被严格限制以促进酮症[170]。

中链甘油三酯生酮饮食

中链甘油三酯（MCT）KD通过将MCT作为主要脂肪来源来改进经典方法[171]。与长链甘油三酯（LCT）相比，MCT在生成酮体方面更有效，允许蛋白质和碳水化合物摄入有更大的灵活性，这可以改善饮食的适口性[170]。该饮食最初配方为60% MCT，后来已调整为30%以减少与高MCT摄入相关的胃肠道副作用[171]。典型的宏量营养素分布为：30%–60% MCT、15%–45% LCT、10%蛋白质和15%碳水化合物[172]。

改良生酮饮食

由于经典KD和MCT KD的限制性特点，依从性可能具有挑战性，特别是对于年龄较大的儿童。改良生酮饮食（MKD）提供了一种更灵活的替代方案，脂肪与蛋白质+碳水化合物的比率约为1:1。它已证明在管理儿童癫痫方面有效[173]。MKD允许增加蛋白质和碳水化合物摄入，使其更具吸引力且更易于在日常膳食计划中实施[112]。

低血糖生成指数饮食

低血糖生成指数饮食（LGID）是在观察到接受KD的儿童维持稳定血糖水平后发展起来的[174]。这种稳定性被假设有助于KD的治疗效果[112]。LGID允许每天摄入40–60 g碳水化合物，前提是这些碳水化合物的血糖生成指数低于50 [112]。

副作用

KD的副作用包括肾结石、高胆固醇血症、胃肠道症状（例如呕吐、便秘和腹泻）以及生长不良，特别是在接受更严格版本饮食的儿童中。这些潜在不良反应强调了在开始和维持KD时进行密切临床监测和多学科支持的重要性[112]。

结局

生酮饮食（KD）管理丙酮酸脱氢酶复合物缺陷症（PDCD）结局的证据基础仅限于小样本描述性队列或单个病例报告以及无对照观察性研究 [14, 43, 51, 56, 69, 112, 115, 117, 118, 154, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181]。文献中对结局的评估大多是主观的而非客观测量的，反映了证据水平较低，并突显了对更严格对照研究的需求。缺乏对照研究使得难以将结局归因于KD而非一般临床管理进步中的自然病程 [176]。文献中报告的结局包括生化指标改善（关于乳酸降低效果的报告不一）、神经认知发育包括社交互动和沟通、粗大和精细运动发育、睡眠、运动障碍、共济失调、癫痫发作以及MRI检测到的脑损伤逆转。有一些证据表明KD可能有助于降低发作性神经系统事件的严重程度和频率。

关于在PDCD中使用KD的推荐总结于表3E中。我们推荐KD应用于由PDHA1、PDHB、DLAT、PDHX和PDP1变异引起的原发性PDCD的管理，鉴于其共同的潜在病理生理学。KD应在确认PDCD遗传学诊断并排除KD禁忌的疾病（如脂肪酸氧化障碍、DLD和ECHS1缺陷症）后尽快开始。KD的选择、配方和给药途径应根据个体的临床状况以及其本人和家庭对饮食的依从能力进行个体化调整。目标酮体水平应根据症状控制对患者进行个体化设定。

疾病监测和随访

关于PDCD疾病监测的指南推荐S1–S78列于表4A中，并总结于表4B中。它们被分组为以下领域：多学科照护、实验室检查、胃肠病学、精神运动发育迟缓/智力障碍/认知功能障碍、神经精神和心理健康、癫痫发作、运动和肌张力障碍（共济失调、肌张力障碍、舞蹈手足徐动症、帕金森综合征、痉挛、震颤）、周围神经病变、神经影像学、心脏病学、呼吸功能、骨科/骨骼健康、肾脏/肾功能、口腔科/流涎、听力、眼科、睡眠和疼痛。对于这些领域中的许多方面，推荐并非PDCD特异性的，但来自患者倡导者的反馈强调需要在这些领域为PDCD提供指导。

向成人服务的过渡

表5列出了关于过渡至成人服务的建议（T1–T12）。过渡不仅仅是将护理从儿科服务转移至成人服务，而是一个尽可能赋权患者自主决策的过程。丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症（PDCD）患者的认知功能和社会心理能力存在相当大的差异，应在过渡过程开始时即予以考虑，目标是尽可能让患者参与决策，从而促进其自主性。工作组认识到，过渡期与风险增加相关，因为护理从对患者病史和需求高度了解的儿科团队转移至对个体相对不熟悉的成人服务团队。

过渡计划应至少在预期转至成人服务前2年开始启动。过渡应以专科对专科的方式进行，这一点至关重要，理想情况下应包括一次面对面的联合就诊，以便将患者的病史、用药方案、饮食计划和应急预案全面移交给成人团队。从儿科到成人服务的过渡安排在很大程度上取决于地域和服务条件。工作组认识到，在许多中心，例如美国的部分中心，患者由具有代谢性疾病专业知识且执业范围不受年龄限制的专科遗传学医生管理，PDCD患者在整个生命周期内主要由单一专科团队负责，因此不会发生正式的过渡过程。然而，确保患者和家属获得支持以便在社区中获取成人服务，并获得如何获取急诊医疗服务的建议，仍然十分重要。

讨论

对于罕见病而言，支持临床决策的高质量证据往往因患者数量少、发表偏倚、随机对照试验匮乏以及已发表文献中关于患者管理细节不足而受到限制。因此，借助临床和科学专家的经验对现有证据进行系统评估至关重要。通过为PDCD建立一套全球公认的临床指南，我们旨在打破地域界限，促进医疗资源的公平利用，并提供一个可在未来根据新型治疗发现和临床试验进展加以修订的临床指导基准。

在制定本指南的过程中，我们确保从指南概念形成到最终陈述确定的全程纳入患者的声音。在此过程中，尤其是在面对面研讨会期间，参与者被反复提醒，确保指南以患者、家属以及专科和非专科临床医生均能理解的方式撰写的重要性。预计在急性疾病发作期间，患者和家属可能会将本临床指南带至急诊科，而急诊医疗团队可能对PDCD的管理不熟悉，可能需要在能够咨询患者专科团队之前即启动紧急处置措施。

该指南还旨在作为门诊科室评估患者的非急诊管理资源，重点关注整体多学科护理。指南声明在撰写时注意到它们将被来自不同儿科和成人专科的医生、营养师和其他相关医疗保健专业人员参考，这反映了PDCD的多系统临床表现。

结论

基于证据评估和国际最佳实践的识别，提出了PDCD的首个综合临床指南。希望本指南将促进疾病识别并规范管理，旨在改善PDCD患者的预后。未来，工作组将定期评估新证据并相应更新建议。

作者贡献

概念：S.R.，J.K.B.。生化和生物物理特征：G.B.，S.B.W.，S.R.，J.K.B.。临床特征小组：N.D.，A.L.，G.M.E.，S.D.，M.B.，J.K.B.，S.R.。监测小组：J.N.，N.K.，N.D.，J.K.B.，S.R.。管理小组：P.W.S.，J.N.，M.B.，R.D.G.，M.S.，J.K.B.，S.R.。诊断小组：E.B.，J.K.B.，R.D.G.，M.S.，S.R.。营养小组：R.L.，C.N.，R.S.，S.R.，J.K.B.，S.B.W.。过渡小组：J.N.，L.D.，E.W.，S.B.W.，S.R.，N.K.。遗传咨询小组：R.D.G.，E.B.，A.L.，N.K.，J.K.B.。指南声明的起草：所有作者。稿件起草：N.K.，J.N.，G.B.，S.R.。图表：S.B.W.，M.B.，J.N.。数据分析和调查：N.K.。稿件审阅和编辑：所有作者。

资助

指南的制定得到了先天性代谢缺陷研究学会(SSIEM)授予Shamima Rahman和Nandaki Keshavan的指南制定资助金的支持，以及授予Jirair K Bedoyan的慈善资助。还从Freya基金会和Elizabeth Watt PDCD研究基金获得了慈善资助。

利益冲突

N.K. 已获得Freya基金会的研究资助。J.N. 无需披露。她获得了来自Nutricia Metabolics、Sanofi、P.T.C. Therapeutics和Takeda Pharmaceutical的差旅支持和演讲酬金。她曾担任BioMarin Healthcare的顾问委员会成员。E.B. 无需披露；他曾担任Orchard Therapeutics的顾问，并且是MetabERN PM-MD的成员。S.D. 是由Saol Therapeutics赞助的数据分析研究的主要研究者(PI)，并感谢来自Katie基金会、Zachary基金会和Gavin基金会的慈善支持。L.D. 和 S.D. 是Freya基金会的家长成员。G.M.E. 是由Saol Therapeutics赞助的临床试验的中心主要研究者(site-PI)，以及由PTC Therapeutics和Stealth BioTherapeutics赞助的人道主义用药方案的中心主要研究者，是Evvia Therapeutics的联合创始人，是由Abliva赞助的临床试验的数据监查委员会(DMC)成员，并且是Thiogenesis Therapeutics的顾问委员会成员。R.D.G. 参与了由Saol Therapeutics支持的资助项目研究，是由Saol Therapeutics赞助的临床试验的医师负责人，并接受了来自HopeForPDCD的慈善资助。K.G. 是Freya基金会的首席执行官(CEO)。A.N.L. 是由Saol Therapeutics、Stealth BioTherapeutics、Abliva/Pharming、Tisento、Sentanyl赞助的临床试验的中心主要研究者；曾为UCB Pharma和Pretzel Therapeutics提供咨询；担任美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和Glycomine的数据安全监查委员会(DSMB)成员；担任United Mitochondrial Disease Foundation科学和医学顾问委员会成员。C.N. 和 R.S. 已获得Nutricia和Vitaflo International Ltd的会议参会支持和演讲酬金。M.S. 无需披露。他是MetabERN PM-MD的成员。E.W. 和 S.T. 是The Elizabeth Watt PDCD Research Fund的董事。S.B.W. 无需披露；她获得了来自Nutricia Metabolics的差旅支持。S.R. 是Journal of Inherited Metabolic Disease的主编，并已获得Freya基金会的研究资助。本出版物的若干作者是欧洲罕见遗传性代谢疾病参考网络(MetabERN)的成员 – 项目编号739543。G.B.、R.L.、N.D. 和 J.K.B. 无需披露。

支持信息

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