新型精神活性物质的隐匿严重度：台湾急诊与重症入院病例的临床证据

背景

新型精神活性物质（NPSs）是一组结构各异的化合物，旨在模拟传统违禁药物的效应，同时往往逃避法律管制。由于其合成性质及快速的化学修饰，使用常规尿液药物筛查检测通常无法检出NPSs [1]。联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC）将NPSs定义为“不受1961年《麻醉品单一公约》或1971年《精神药物公约》管制、但可能对公共健康构成威胁的滥用物质，无论是纯品形式还是制剂形式”[2]。全球已有超过130个国家报告了一种或多种NPSs的出现[2]。氯胺酮在这一框架中占据特殊位置。尽管氯胺酮具有既定的医疗用途，且在临床毒理学研究中常与其他NPSs分开分析，但它不受上述任一国际公约管制，并已被纳入UNODC的NPS监测框架。在台湾，氯胺酮在2000年代初期最初是最常见的NPS；然而自2017年以来，合成卡西酮类已成为主要类别[3]。根据UNODC预警咨询系统的资料，NPSs包含多个结构类别，包括氨基茚满类、苯环利定类物质、苯乙胺类、哌嗪类、植物源性化合物（恰特草、卡痛叶和迷幻鼠尾草）、合成大麻素类、合成卡西酮类、色胺类及其他杂类物质[1,2]。由于这些化合物较为新颖且未被列入传统药物公约，其中毒症候群的表现模式多种多样。临床上，已报道的NPS中毒病例涵盖广泛的表现，从轻度激越、幻觉和交感神经兴奋到危及生命的并发症[1,4,5]。尽管病例报告和小型病例系列研究不断增加[[6], [7], [8]]，但关于NPSs与“传统违禁药物”（TIDs）在危重结局风险方面的系统性比较仍然有限。

重要性

明确NPS中毒相较于TID中毒，其危重结局（定义为重症监护病房（ICU）收治和急诊科（ED）死亡）的风险是更低、相近还是更高，具有重要的临床和公共卫生意义。尽管在一些较早的ED队列研究中，NPS相关就诊相对少见[9]，但NPSs的毒理学特征高度异质，个别物质可能引起严重或危及生命的毒性。当然，使用者可能认为NPSs比传统药物风险更低或更便利，尽管他们的认知并不一致[10]。从毒理学监测的角度来看，明确比较严重程度的风险可为急救预案、资源分配和法律/监管优先事项提供依据。此外，鉴于许多NPSs是新出现的，而监管管制往往滞后，确立其严重结局与传统违禁药物相似的证据，将突显将其纳入筛查项目及减少危害策略的紧迫性。

本研究的目标

本研究旨在比较台湾多家急诊科中NPS和TID相关中毒患者的临床特征和结局。我们分析了中毒严重程度、ICU收治率和生存结局，以确定NPS与传统违禁药物暴露之间危重疾病风险是否存在差异。

方法

研究设计、场所和参与者

本研究是对一个多中心毒理学监测数据库的二次分析，该数据库此前已用于描述新型精神活性物质（NPS）暴露的临床特征 [5]。此前的分析主要比较了NPS阳性与非NPS药物阳性患者，并将NPS/非NPS混合暴露排除在主要比较之外。本研究针对一个不同的临床问题，聚焦于危重结局，并将单纯NPS暴露、单纯传统违禁药物（TID）暴露和混合暴露作为独立组别进行分析。

这项多中心回顾性队列研究纳入了在台湾六个医疗体系内的10家医院因疑似药物或物质中毒而就诊于急诊科的患者。参与机构包括马偕纪念医院（台北及淡水分院）、长庚纪念医院（林口、基隆及高雄分院）、台湾大学医学院附设医院（云林及金山分院）、台北荣民总医院、花莲慈济医院及中国医药大学附设医院。研究时间范围为2019年3月至2020年1月，并按照《加强流行病学观察性研究报告规范》声明进行。

数据收集

在急诊科接受评估并进行了NPS筛查的患者被纳入本研究。开具NPS检测的指征基于临床表现和医师判断。对表现出意识水平异常、攻击性或暴力行为、自杀未遂或拟交感神经毒性体征的患者进行检测。对不明原因的精神状态改变、无可识别病因的首次癫痫发作或病史提示非法药物使用的个体也进行了筛查。此外，对疑有物质使用的创伤患者以及年龄<65岁的院外心脏骤停患者也进行了检测。

人口学信息（年龄、性别）不完整或无法获得最终毒理学结果的患者被排除。合法使用含违禁成分的管制药物（如用于癌痛的吗啡）处方的患者也被排除。

尿液样本采用液相色谱-串联质谱法（LC–MS/MS）进行分析，检测在台湾大学医学院附设医院临床与法医毒理学中心或台北荣民总医院临床毒理学实验室进行。暴露分类遵循多中心监测数据库所采用的基于联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC）的框架 [2]，在该框架下，氯胺酮被纳入主要分析的NPS类别。为解决替代分类惯例的问题，另进行了一项敏感性分析，将氯胺酮暴露（定义为检出氯胺酮和/或其代谢物去甲氯胺酮）重新归类为TID暴露，而新型氯胺酮类似物仍归类为NPS。分析检测项目不包括γ-羟基丁酸（GHB）。NPS检测项目中所包含的苯二氮䓬类代表选定的 designer benzodiazepines，而非对常规苯二氮䓬类的全面筛查。检测开具和患者选择由急诊医师的临床评估和专业经验指导。

本研究收集的人口统计学和临床变量包括患者年龄、性别及急诊科入院日期。分诊时的初始生理参数包括体温（°C）、心率（次/分）、呼吸频率（次/分）、收缩压和舒张压（mmHg）以及外周血氧饱和度（%）。神经功能状态采用格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估，包括睁眼反应、语言反应和运动反应，以及双侧瞳孔大小。合并症包括慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、终末期肾病和HIV感染。行为和精神表现亦被记录。就诊症状和主诉包括首次癫痫发作、头痛、心悸、出汗、面部潮红、呼吸困难、胸痛、恶心或呕吐。心电图（ECG）参数包括PR间期、QRS波群时限和QTc间期（ms）。实验室检查结果包括白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞和淋巴细胞百分比、红细胞压积、血尿素氮、肌酐、血清电解质（钠、钾、氯）、葡萄糖、肌酸激酶、肝功能检查（谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素）以及动脉血气参数（pH、二氧化碳分压和碳酸氢盐水平）。

急诊科管理变量包括患者是否接受气管插管、是否使用正性肌力药物、是否进行心脏复律或血液透析，以及是否接受心肺复苏。患者的急诊科去向、住院时间（天）和院内死亡率亦作为结局指标记录。

统计分析

所有统计分析均在数据质量评估后进行。描述性分析基于各变量的可用数据，缺失值未进行插补。缺失数据较多（>20%）的变量被排除在比较分析之外，仅作描述性报告。动脉血气分析及乳酸、肌钙蛋白和肌酸磷酸激酶水平仅在疑诊严重中毒的患者中选择性检测，因此缺失率较高。对其余变量，采用Shapiro–Wilk检验考察分布正态性，结果显示几乎所有连续变量均呈偏态分布。因此，采用非参数检验。连续数据以中位数及四分位距（IQR）汇总，分类变量以例数和百分比表示。

NPS组、TID组和混合组之间的比较，连续变量采用Kruskal–Wallis检验，分类变量酌情采用卡方检验或Fisher精确检验。

采用单变量和多变量 logistic 回归分析评估 NPS、TID 与疾病严重程度之间的关联。患者被分为三类暴露：仅 NPS 阳性、仅 TID 阳性以及 NPS + TID 混合阳性。结局变量为危重疾病，定义为需要入住 ICU 或急诊死亡。ICU 收治标准包括严重急性器官功能障碍、无法保护气道、24 h 内需要机械通气、对液体复苏无效且需血管升压药或正性肌力药支持的深度休克、严重代谢性酸中毒以及严重电解质紊乱 [11]。计算比值比（OR）和 95% 置信区间（CI）以估计关联强度。进行可检测效应功效分析，以确定在现有样本量和模型结构下，双侧 α 水平为 0.05 时达到 80% 统计功效所对应的比值比大小。

进行敏感性分析和亚组分析以评估主要结果的稳健性。首先，由于氯胺酮在不同毒理学框架中的分类可能不同，考察了另一种暴露分类，即将氯胺酮暴露（定义为检出氯胺酮和/或其代谢物去甲氯胺酮）重新归类为 TID，而新型氯胺酮类似物仍归类为 NPS。第二，为考虑各参与中心在 ICU 收治实践方面的潜在差异，主要多变量 logistic 回归模型额外对参与医疗中心进行了校正。通过似然比检验比较主要模型与中心校正模型，评估中心的总体贡献。第三，由于各暴露组间性别分布不同，通过在年龄校正的 logistic 回归模型中纳入暴露×性别交互项，评估性别的潜在效应修饰作用。进行全局交互检验，并进一步开展按性别分层的 logistic 回归分析，以分别估计男性和女性患者中暴露类别与危重结局之间的关联。

对于共检分析，列举了每例患者体内检出的不同物质的所有无序配对。因此，检出 k 种不同物质的患者贡献 k(k-1)/2 个两两共检事件。随后将每个物质对映射到其对应的药物类别，并将属于相同类别组合的两两事件汇总。例如，同时检出两种不同的合成卡西酮类物质归入卡西酮–卡西酮类别，而同时检出一种合成卡西酮和氯胺酮则归入卡西酮–氯胺酮类别。计算每个类别水平配对的频率相对于两两共检事件总数的比例。使用弦图对这些汇总频率进行可视化，其中每条弧代表一个药物类别，每条连接带代表一个类别水平的共检配对；带宽度与相应的两两共检事件数量成正比。

最后，在具有完整出院数据的患者中分析生存结局。构建 Kaplan–Meier 生存曲线以比较各组间的生存概率，并使用 log-rank 检验评估统计学显著性。

所有统计检验均为双侧检验，p值<0.05被认为具有统计学意义。分析使用Python（版本3.10；Python软件基金会，比弗顿，俄勒冈州，美国）及Pandas、NumPy、SciPy、Lifelines和Statsmodels软件包完成。

结果

2019年3月至2020年1月期间，各参与医疗中心共有1,384例疑似中毒患者接受了尿液毒理学筛查。6例患者因缺乏急诊科处置数据而被排除（图1）。因此，最终分析纳入1,378例患者。其中252例（18.3%）被归入危重组，定义为需要入住ICU（n = 245）及在急诊科死亡（n = 7）的患者。其余1,126例（81.7%）患者被归入非危重组，包括收治入普通病房（n = 665）及急诊处置后出院或转院（n = 461）的患者。住院期间无患者转入ICU。

在245例入住ICU的患者中，24例（10%）NPS检测阳性，29例（12%）TID检测阳性，15例（6%）两者均阳性（混合阳性），177例（72%）毒理学结果为阴性。在非危重组中，病房收治亚组中有58例（9%）NPS阳性，67例（10%）TID阳性，42例（6%）混合阳性，498例（75%）阴性。在出院或转院的患者中，63例（14%）NPS阳性，32例（7%）TID阳性，27例（6%）混合阳性，339例（74%）阴性。危重组毒理学检测阳性率为28.9%，非危重组为25.7%（p = 0.32），表明两组间尿液毒理学阳性结果比例无统计学显著差异。

总体而言，1,378例患者中有362例（26.3%）NPS和/或TID检测阳性，构成暴露阳性对比队列，包括147例仅NPS暴露、130例仅TID暴露及85例NPS + TID混合暴露。表1总结了NPS、TID及混合物质暴露患者的基线特征、临床特点和结局。三组间性别分布存在显著差异（p < 0.001）；TID组以男性为主（80.0%），而NPS组和混合组女性比例较高（分别为44.9%和37.6%）。NPS组患者年龄显著低于TID组（中位数，32 [24–45] vs. 43 [33–52]岁；p < 0.001）。TID组（10.0%）和混合组（9.4%）的HIV感染率显著高于NPS组（1.4%）（p = 0.002）。

大多数生命体征和实验室参数，包括GCS评分、血压、心率和血氧饱和度，在各组间无显著差异。三组间血小板计数存在显著差异（p = 0.037），TID组中位血小板计数数值上低于NPS组（252.5 × 10³/μL vs. 276.0 × 10³/μL）。心电图参数（PR、QRS或QTc间期）在各组间无显著差异。

在临床表现方面，NPS使用者的自杀行为发生率（22.5%）高于TID使用者（10.8%）或混合使用者（11.8%）（p = 0.015）。其他神经精神特征，如怪异行为、幻觉和谵妄，在各组间相当。自主神经功能亢进相关表现，包括出汗/多汗（p = 0.040）和心悸（p = 0.038），在三组间差异具有统计学意义。

不同NPS类别的精神和行为表现各不相同（补充表S1）。意识状态改变在合成大麻素（4/5，80.0%）、设计型苯二氮䓬类（5/7，71.4%）、苯乙胺类（20/32，62.5%）和哌嗪类（41/68，60.3%）患者中常见。幻觉和怪异行为也在多个NPS类别中观察到。然而，若干NPS亚组样本量较小，因此这些发现应作描述性解读。

三组暴露人群在急性生理学与慢性健康状况评分II、中毒严重程度评分或快速序贯器官衰竭评估评分方面均未观察到显著差异。NPS组住院时间中位数最短（3天[IQR，2–11]），TID组最长（8天[IQR，2–13.8]，p = 0.044）。TID组死亡率（6.2%）高于NPS组（2.7%）和混合暴露组（3.5%），但差异无统计学意义（p = 0.392）。

在所有经分析确证的病例中，232例患者检出NPS，215例患者检出TID（表2）。在单一分析物层面，共记录到449次NPS检出。在NPS组内，合成卡西酮类是最常检出的亚类（232次检出，占NPS检出的52%），其次为氯胺酮及其类似物（100次检出，22%）、哌嗪类（68次检出，15%）、苯乙胺类（34次检出，8%）、设计型苯二氮䓬类（8次检出，2%）、合成大麻素（5次检出，1%）和色胺类（2次检出，0.4%）。在416次TID检出中，最常见的物质为甲基苯丙胺（127次检出，31%）、苯丙胺（101次检出，24%）、吗啡（82次检出，20%）和可待因（45次检出，11%）。其他常检出的TID包括6-乙酰吗啡、3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）和可卡因代谢物。值得注意的是，合成卡西酮类和氯胺酮类似物合计占所有NPS相关检出的70%以上，而苯丙胺类和阿片类是TID中的主要贡献物质。

以传统非法药物（TID）为参照类别进行logistic回归分析，以估计危重结局（入住ICU和急诊死亡）的OR值。与TID组相比，NPS阳性组和NPS + TID混合阳性组发生危重结局的几率均无统计学显著差异（图2A）。为进一步检验各NPS类别与严重结局之间的关联，进行了亚组分析。森林图显示，与使用TID相比，所有NPS亚类——包括合成大麻素、卡西酮类、氯胺酮及其类似物、苯乙胺类、色胺类、设计师苯二氮䓬类和哌嗪类——均未与ICU入住或急诊死亡风险的增加显著相关。在80%的统计学功效下，经年龄和性别校正的分析能够可靠检出NPS对TID暴露约≤0.36或≥2.20的比值比，以及混合暴露对TID暴露约≤0.25或≥2.52的比值比。这些发现表明，现有样本量主要能够检出相对较大的组间关联，而较小或中等程度的效应可能未被发现。

在氯胺酮重新分类的敏感性分析中，仅NPS组、仅TID组和混合组分别包含93例、157例和112例患者。危重结局发生率分别为16.1%、25.5%和16.1%。与TID暴露相比，经年龄和性别校正后的关联对NPS暴露（aOR，0.75；95% CI，0.38–1.51）和混合暴露（aOR，0.82；95% CI，0.42–1.61）仍不显著。因此，氯胺酮的重新分类并未实质性地改变主要解释。同样，额外对参与中心进行校正后所得估计值与主要分析一致（NPS对TID：aOR，1.01；95% CI，0.54–1.91；混合对TID：aOR，1.06；95% CI，0.49–2.26），且中心的总体贡献无统计学显著性（似然比检验，p = 0.084）。在按性别分层分析中，NPS对TID暴露的校正OR在男性患者中为1.01（95% CI，0.50–2.02），在女性患者中为0.71（95% CI，0.18–2.74）。尽管女性患者的点估计值较低，但置信区间较宽且包含无效值。此外，没有证据表明性别对效应有修饰作用（交互作用p = 0.900），表明暴露类别与危重结局之间的关联在男性和女性患者之间无显著差异。

共有15例患者在住院期间死亡。在这些死亡病例中，吗啡（6/15，40%）和甲基苯丙胺（5/15，33%）是TID组中的主要药物，而合成卡西酮类（5/15，33%）和氯胺酮类似物（3/15，20%）是NPS组中最常见的药物。由于同一患者体内可检出多种物质，这些类别并非互斥。Kaplan–Meier生存分析（图2B）显示，不同检出物质类别的患者之间短期生存率无显著差异（总体log-rank检验，p = 0.665）。这些结果表明，NPS使用者与传统非法药物中毒患者的生存结局无显著差异。

在检出多种物质的患者中，共识别出698对成对共同检出事件。最常见的配对出现在卡西酮类内部（13.5%），表明结构相似的合成卡西酮类（如eutylone、ephylone、dibutylone和甲氧麻黄酮）频繁被混合使用。其次最常见的共同检出为卡西酮类与氯胺酮（9.7%）以及与甲基苯丙胺（9.6%），突显了兴奋剂型新型精神活性物质与经典精神兴奋剂之间的强烈重叠。其他常见模式包括苯丙胺–甲基苯丙胺（6.6%）、卡西酮类–MDMA（4.7%）以及氯胺酮–甲基苯丙胺（4.7%），提示存在重叠的暴露模式，可能反映多物质使用或混合非法药物制剂。较少见但值得关注的关联为苯乙胺类与苯丙胺/甲基苯丙胺（约3%），暗示致幻剂型与兴奋剂型新型精神活性物质偶有联合使用。总体而言，这些数据表明该队列中主要的混合使用模式为兴奋剂–解离剂组合，尤其是合成卡西酮类、苯丙胺类兴奋剂和氯胺酮之间（图3）。

讨论

在这项经分析确证的药物暴露多中心队列研究中，经年龄和性别校正后，NPS暴露与TID暴露相比，危重疾病的比值比并未显著升高或降低。然而，NPS暴露患者中确实发生了具有临床重要意义的危重结局，且总体解释在敏感性分析中保持定性一致，包括将氯胺酮重新归类为传统违禁药品。这些发现表明，不应假定NPS中毒一概为轻度临床情况。因此，急诊医师应保持警惕，并根据患者的临床表现和严重程度调整监测和支持性治疗。尽管置信区间相对较宽，无法正式声称NPS与TID暴露之间具有等效性，但本研究结果为经分析确证的NPS中毒的严重程度谱提供了具有临床相关性的证据。

在新型精神活性物质（NPSs）广泛出现之前，2010年以前北美的监测数据显示，急性中毒很少需要重症监护，仅有约3%的患者被收治入重症监护病房 [12]。类似地，一项法国全国性研究（2009–2014年）发现，4.2%的患者需要入住ICU或在院内死亡，其中阿片类药物和可卡因导致了最严重的结局 [13]。随后，一项基于美国ICU的研究报告称，住院中毒患者中约14%需要重症监护 [14]。这与瑞士NPS和传统非法药物（TID）中毒病例中10%需要ICU治疗的比例一致 [6,9]，在台湾全国性TEDAS项目中，13.5%需要入住ICU [15]。在我们的队列中，147例仅接触NPS的患者中有24例（16.3%）入住ICU，130例仅接触TID的患者中有29例（22.3%）入住ICU。中毒患者中危重结局比例的不断上升差异很大，这不仅取决于NPS滥用的增长，还取决于研究设计（前瞻性或回顾性）、人群（急诊科或ICU）以及毒理学检测方法（免疫分析或LC–MS/MS）。尽管这些危及生命的病例数量有限，但无论TID还是NPS中毒，都必须早期积极治疗 [14]。值得注意的是，大多数危重患者通过及时的支持性治疗获得了良好结局，这与既往一项ICU毒理学研究的结果一致，该研究表明早期干预后恢复良好 [16]。

在本研究中，合成卡西酮类和氯胺酮是NPS组中与危重结局相关的主要药物，而甲基苯丙胺和吗啡是TID组中的主要药物。死亡病例中观察到的物质分布与美国和法国报道的模式不同，在那些国家，阿片类药物和可卡因导致了最多的危及生命的中毒和死亡 [13,17]。这些差异可能由非法药物生产地区、市场价格、贩运路线和使用者偏好的不同所致。墨西哥和中国大规模非法生产芬太尼导致其广泛掺入海洛因、可卡因和假冒药片中，便于在美国走私 [18]。相比之下，台湾严格的执法政策和地理位置限制了芬太尼的流入，导致甲基苯丙胺、氯胺酮和合成卡西酮类占据主导地位 [15,19]。此外，美国的阿片类药物流行受到宽松的处方实践和疼痛管理文化的推动 [20]，而台湾的兴奋剂和俱乐部药物使用与夜生活和功能性兴奋剂使用的关联更为密切 [3,21]。

来自瑞士的一项研究报告称，在出现新型精神活性物质（NPS）中毒的患者中，严重或潜在危及生命的表现较为罕见 [9]。此前多项研究低估了NPS相关毒性的发生频率和严重程度，因为这些研究主要依赖自我报告数据，或仅纳入了部分经分析确证的病例 [[22], [23], [24]]。与这些描述性报告不同，我们的研究首次通过纳入客观临床结局来扩展分析范围。我们发现，危重疾病风险在NPS使用者与传统非法药物（TID）使用者之间并无显著差异，这提示NPS中毒不应被视为较轻的中毒类型。这项综合分析及临床研究为NPS使用相关的流行病学特征和不良影响提供了新的见解。此外，通过整合九类NPS的亚组特异性分析，我们的研究对NPS相关的临床严重程度和生存结局提供了更细致的理解，对现有文献做出了重要贡献。

我们的弦图显示，最显著的关联集中在甲基苯丙胺/苯丙胺—卡西酮—氯胺酮三联组合上，这代表了一种典型的兴奋剂—解离剂联合使用模式。临床上，此类联合使用常表现为同时出现的拟交感神经过度兴奋、心动过速、高血压和体温过高，以及解离剂相关的气道损害、激越和精神病性症状，从而导致心血管和神经系统严重程度升高 [25,26]。这一症状群大大增加了ICU中镇静、通气和节律控制策略的复杂性。兴奋剂—解离剂联合使用可能比单一药物中毒更能加重精神病性症状和行为失调 [27,28]。从公共卫生角度来看，这些“混合型”消费模式凸显了建立常规毒物监测系统的必要性，该系统应能够检测街头新出现的药物组合并指导早期预警干预。对于重症监护医师而言，识别非典型表现，如混合性激越—嗜睡状态或难治性高热，应提示在诊断和管理方案中考虑多物质相关的机制。

本研究存在一些局限性。首先，由于这是一项回顾性病历审查，无法排除潜在的信息偏倚、选择偏倚和数据缺失。物质使用的背景信息，包括娱乐性使用、chemsex以及从物质使用到急诊就诊的间隔时间，未被系统记录，因此无法可靠评估。其次，尿液样本是基于临床怀疑采集的，且急诊医师在决策时无法获得毒理学结果。因此，ICU收治完全由临床严重程度决定，最大限度地减少了对NPS相关病例的选择偏倚。第三，LC–MS/MS检测使用了包含约100种目标物质的预设分析 panel。尽管该panel覆盖了广泛的NPS并包括选定的设计苯二氮䓬类药物，但未全面评估常规苯二氮䓬类药物，且GHB未纳入。更近期出现的NPS类别，包括半合成大麻素、硝氮类和阿片类类似物，也未纳入分析panel。此外，血酒精浓度是选择性检测的，仅567例患者（41.1%）有该项数据。因此，合并中枢神经系统抑制剂暴露的特征可能不完整，无法排除这些共同暴露造成的残余混杂。此外，鉴于NPS市场快速演变，本研究结果不应推广至当前流通的所有NPS，尤其是分析panel中未包含的更新类别。第四，多物质使用频繁，限制了将结局归因于单一药物的能力。最后，危重结局的数量有限，因此本研究的检验效能主要足以检测相对较大的关联。NPS与TID暴露之间较小或中等的差异可能未被检出；因此，无统计学显著性不应被解释为等效性的证据。需要更大规模的多中心研究，纳入更多经分析确认的暴露和危重结局，以获得更精确的效应估计。

结论

NPS与TID暴露之间的危重结局未检出统计学显著差异。NPS与TID使用之间日益增加的重叠凸显了持续毒理学监测、扩大LC–MS/MS分析能力以及提高临床医生意识的迫切需要，以促进及时识别和管理新出现物质相关的急症。

作者贡献

翁德怡、陈惠雅、林志中与方震中构思并设计了本研究。翁德怡、陈惠雅、苏怡如、游俊豪、刘思玮与陈彦志提供了试剂、材料和分析工具。廖柏翔、张哲铭与陈彦志执行了数据分析、构建了统计模型并撰写了稿件初稿。翁德怡、林志中与陈惠雅对结果进行了解读。陈彦志为通讯作者，对稿件投稿发表负最终责任。所有作者均已阅读并批准了稿件的最终版本。

发表同意

不适用。

伦理批准与参与同意

本研究方案经以下机构审查委员会（IRB）审查并批准：台湾台北荣民总医院（批准号：TVGH-2018-07-049BC）；台湾长庚医疗财团法人（批准号：CGMH-202001418B0）；台湾马偕纪念医院（20MMHIS036e）；台湾大学医学院附设医院（201711102RIND）；台湾花莲慈济医院（109-165-B）；台湾中国医药大学附设医院（CMUH110-REC3-038）。各机构审查委员会免除了书面知情同意的要求。所有程序均按照机构和国家研究委员会的伦理标准以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版执行。

基金资助

本研究未获得任何专项资助。

数据和材料的可获得性

本研究收集的数据，包括个体参与者数据及数据字典，因机构审查委员会的规定及医疗信息的敏感性，将不予公开。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。患者及公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。