ARDS 患者 V-V ECMO 宽容撤机与常规撤机的回顾性队列研究

背景

静脉-静脉体外膜氧合（V-V ECMO）推荐用于部分难治性急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者 [1,2]。包括 CESAR [3] 和 EOLIA [4] 在内的随机对照试验以及随后的荟萃分析 [5,6]，已使 ECMO 启动的适应证更加细化。相比之下，V-V ECMO 撤机的标准仍不明确，且缺乏标准化。尽管专家共识声明 [7,8] 和体外生命支持组织指南 [9] 提供了一般性指导，但近期一项范围综述和一项国际调查的证据显示，不同中心的撤机实践存在显著差异 [10,11]。

接受控制性机械通气的患者从 V-V ECMO 撤机通常遵循逐步推进的方法。当在保护性通气设置下能够维持气体交换，即潮气量约为 6 mL/kg 预计体重（PBW）、吸入氧浓度（FiO₂）≤60%、呼吸频率 ≤28 次/分、呼气末正压（PEEP）≤14 cmH₂O、平台压（Pplat）≤28 cmH₂O 时，通常认为已具备撤机准备条件，提示肺功能部分恢复 [7]。随后进行扫气关闭试验（SGOT），通常持续数小时，期间密切监测氧合、二氧化碳清除和通气参数。如果满足预设标准，包括 FiO₂ ≤60% 时 PaO₂ ≥60 mmHg、PaCO₂ ≤50 mmHg、pH ≥7.36、呼吸频率 ≤28 次/分、Pplat ≤28 cmH₂O，且多普勒超声心动图无右心衰竭征象，则考虑拔管 [4,7]。

然而，拔管决策最终仍依赖临床判断。在实践中，一些患者尽管未满足全部常规标准，但因进一步呼吸改善的可能性不大或出现 ECMO 相关并发症，仍成功脱离了 V-V ECMO。一项单中心研究比较了 34 例 COVID-19 相关 ARDS 患者的常规撤机策略与宽松撤机策略，报告两组间死亡率相似，提示当前拔管标准对部分患者可能过于严格 [12]。然而，样本量小且仅限于 COVID-19，限制了这些发现的外推性。

这项回顾性研究的目的是在一个大型、非选择性队列中，比较接受宽松撤机与常规 V-V ECMO 撤机患者在 ECMO 拔管后 90 天的死亡率。次要目标包括评估 ECMO 撤除后拔除气管插管的累积发生率（将死亡作为竞争事件处理），以及确定与死亡率独立相关的因素。

方法

研究设计与患者

本研究遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告质量）建议进行队列研究报告 [13]。我们在法国巴黎的三级转诊ECMO中心Pitié-Salpêtrière医院开展了一项回顾性队列研究。筛选了2015年1月至2022年12月期间接受V-V ECMO治疗的难治性ARDS成人患者。仅纳入成功脱离V-V ECMO的患者。对于接受不止一次ECMO运行的患者，仅分析首次脱机过程的数据。排除标准为：使用ECMO作为肺移植桥接；ECMO脱机时无有创机械通气；作为临终决策的一部分撤除ECMO；以及关于脱机策略、死亡日期或拔管日期的数据缺失。根据我院机构审查委员会的伦理标准，本回顾性观察性研究无需知情同意。国家信息与自由委员会（编号2217028v0）批准了本研究的数据收集。

ECMO管理

V-V ECMO的置入和管理遵循与国际推荐一致的本地方案。置管由经验丰富的操作者在床旁经皮完成，首选股静脉—颈内静脉配置；当不可行时，采用股静脉—股静脉配置。对于从其他医院转诊的患者，在适当时派遣移动ECMO转运团队。在ECMO支持期间，调整机械通气以尽量减少呼吸机相关肺损伤，目标为超保护性肺通气设置，与EOLIA和CESAR试验中使用的方案一致 [3,4]。ECMO脱机准备情况由经验丰富的ECMO医师根据国际推荐进行评估。SGOT按方案执行，包括关闭吹扫气流，同时将ECMO血流量维持在约3 L/min。对于仍处于镇静状态且符合潜在脱机标准的患者，SGOT期间的通气通常采用控制通气模式及保护性设置。ECMO脱机不要求具备自主呼吸能力。试验计划持续时间为24小时。

脱机策略分类

常规脱机定义为：在SGOT期间有记录显示自体肺功能充分恢复，表现为符合专家推荐的可接受的气体交换和通气参数，随后进行ECMO拔管。允许性脱机定义为：尽管SGOT期间至少持续存在以下标准之一，仍进行ECMO拔管：平台压≥30 cmH₂O、驱动压≥20 cmH₂O、PEEP≥15 cmH₂O，或潮气量≤5 mL/kg预测体重（PBW）。该分类反映了一项刻意的临床决策：在虽有残余呼吸力学受损（包括需要维持较低潮气量以限制平台压和驱动压）但已达到足够气体交换的情况下撤除ECMO，而非等待呼吸力学的完全恢复。

数据收集

使用标准化病例报告表收集数据，内容包括：人口统计学特征；合并症；ARDS病因；严重程度评分；ECMO前的通气及气体交换参数；ECMO前机械通气持续时间；ECMO配置、持续时间及并发症；SGOT时的通气参数和动脉血气；ECMO后的呼吸病程；以及ICU和住院结局。第90天的无呼吸机天数从ECMO拔管之日起计算，第90天前死亡或第90天时仍接受机械通气的患者记为0个无呼吸机天数。必要时，拔管日期从ICU后康复机构获取。气管切开套管拔除视为与拔管等同。

结局

主要结局为ECMO拔管后90天总生存率。次要结局包括拔管后90天内拔管的累积发生率、ECMO后机械通气持续时间、是否需要再次ECMO运行，以及ICU和住院时间。所有时间-事件分析均以ECMO拔管日期为起点。

统计分析

分类变量以例数（百分比）报告，并酌情使用χ²检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量以中位数[四分位距]报告，并使用Wilcoxon秩和检验进行比较。

主要分析采用Cox比例风险回归模型，以ECMO拔管时刻为界标，评估撤机策略与90天死亡率之间的关联。随访在拔管后90天时截尾。生成Kaplan–Meier曲线进行直观比较，并使用log-rank检验评估差异。

拔管的累积发生率采用竞争风险方法进行分析，将死亡视为竞争事件。估计累积发生率函数，并使用Gray检验进行组间比较。使用单变量和多变量Fine–Gray子分布风险模型评估撤机策略与拔管时间之间的关联。在ECMO拔管后90天仍存活的患者中，额外使用Kaplan–Meier方法描述拔管时间，并使用log-rank检验进行组间比较。

对于Cox模型和Fine–Gray模型，多变量分析均纳入相同的预设协变量，这些协变量基于临床相关性和观察事件数量事先选定：年龄、COVID-19病因、ECMO期间使用肾脏替代治疗以及ECMO持续时间。用于定义宽松撤机组别的变量，即平台压、驱动压、PEEP和潮气量，以及SGOT时的机械通气持续时间，未纳入多变量模型以避免共线性，但在单变量分析中进行了评估。使用Schoenfeld残差验证比例风险假设，并在构建模型前评估协变量间的共线性。

多变量模型中包含的协变量的缺失数据采用完整病例分析处理；每个变量的缺失值数量见表S1。所有分析均使用R（版本4.5.3）完成。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

研究人群

2015年1月至2022年12月期间，我中心共有469例难治性ARDS患者接受了V-V ECMO治疗。在该队列中，288例患者成功脱离ECMO。排除8例患者后——2例因脱机策略分类数据缺失，6例在ECMO拔管前已拔除气管插管——最终共280例患者纳入分析。其中，117例（42%）采用允许性脱机，163例（58%）采用常规脱机，详见图1。大多数患者在控制通气模式下脱机，其中200例（79%）接受容量控制通气，52例（19%）接受压力控制通气。共有51例患者（18%）满足两项或两项以上允许性脱机标准，其中“驱动压≥20 cmH₂O”和“平台压≥30 cmH₂O”最为常见，分别为67例（24%）和61例（22%）患者（见图S1）。研究期间允许性和常规脱机策略的时间分布见图S2。

置管时特征

ECMO启动时的基线特征在两组间大体相似，见表1。允许性脱机组中位年龄为46 [38–55] 岁，常规脱机组为50 [41–57] 岁，两组中约三分之二的患者为男性。允许性脱机组患者的体重指数高于常规脱机组（35 [29–43] vs. 31 [28–35] kg/m²）。两组ARDS均以肺炎为主要病因，合计占全部病例的近90%，其中允许性脱机组中COVID-19相关ARDS的比例更高（69% vs. 53%），详见图S3。ECMO启动时的疾病严重程度指标在两组间具有可比性。SOFA评分相似，ECMO启动前的气体交换参数和通气设置也相似，包括PaO₂/FiO₂比值、PaCO₂、呼吸频率和呼吸系统顺应性。ECMO前辅助治疗的使用情况，包括俯卧位通气、持续神经肌肉阻滞、一氧化氮和肾脏替代治疗，在两组间无显著差异，详见表1。

ECMO过程、脱机特征和结局

允许性撤机组的患者ECMO持续时间更长（19 [9–37] vs. 11 [6–23] 天，p < 0.01），ECMO相关并发症发生率更高，包括需要更换氧合器（42% vs. 27%，p = 0.01）和多次呼吸机相关性肺炎发作（≥2次发作：53% vs. 39%，p = 0.01）（表2）。在扫气关闭试验（SGOT）时，两组间的通气参数存在差异，允许性撤机组具有更高的平台压（29 [28–31] vs. 25 [23–27] cmH₂O，p < 0.01）、更高的驱动压（20 [14–22] vs. 14 [[12], [13], [14], [15], [16]] cmH₂O，p < 0.01）和更高的呼吸频率（28 [26–30] vs. 26 [24–30] 次/分，p = 0.03）。相比之下，两组的氧合情况相似，PaO₂/FiO₂比值相当（213 [174–278] vs. 196 [161–273] mmHg；p = 0.2），FiO₂分布无差异。同样，在SGOT结束时，允许性撤机组与常规撤机组之间的PaCO₂无显著差异。SGOT期间总体中位潮气量为6.1 [5.8–6.4] mL/kg预测体重（PBW），观察值范围为3.8至9.8 mL/kg PBW。死亡率逐步升高，从具有一项异常机械通气标准患者的15.2%升至具有三项异常标准患者的66.7%（图S1）。个体呼吸参数与90天死亡率之间的关联见补充图S4。

允许性撤机组90天死亡率更高（19% vs. 6%，p < 0.01），多器官功能衰竭是两组患者的主要死亡原因。允许性撤机组的总机械通气时间更长（47 [34–69] vs. 36 [18–60] 天，p < 0.01），而ECMO拔管后的机械通气时间在两组间无显著差异（16 [9–30] vs. 13 [6–29] 天，p = 0.07），如图2所示。允许性撤机组至第90天的无呼吸机天数低于常规撤机组（67 [22–79] vs 76 [59–84] 天；p < 0.01）。两组住院时间相似。

ECMO拔管后90天死亡率

在以ECMO拔管为锚点的界标Cox分析中，允许性撤机与更高的90天死亡率相关。在单变量分析中，允许性撤机组相对于常规撤机组的死亡风险比为3.53（95% CI 1.62–7.66，p < 0.01）。经年龄、COVID-19病因、ECMO期间肾脏替代治疗和ECMO持续时间多变量校正后，该关联仍然显著且效应增大（HR 4.45，95% CI 1.98–9.97，p < 0.01），如表3和图3所示。所有协变量均满足比例风险假设。在敏感性分析中，逐一移除允许性撤机定义的各组成部分后结果一致，校正后风险比范围为2.56至5.26（表S2）。

ECMO拔管后至拔除气管插管的时间

在以死亡为竞争事件的竞争风险分析中，许可性撤机组的30、60和90天拔管累积发生率分别为76.1%、92.3%和95.7%，常规撤机组分别为77.3%、93.9%和96.9%（Gray检验 p = 0.2），如图S5所示。

单变量分析（亚分布风险比（sHR）0.85，95% CI 0.67–1.07，p = 0.2）和多变量Fine–Gray分析（sHR 0.90，95% CI 0.70–1.17，p = 0.4）均未显示撤机策略与拔管时间之间存在关联，详见附表S3。当分析仅限于90天存活者时，这一结果保持一致，两组间拔管时间无显著差异（图S6）。值得注意的是，COVID-19相关ARDS与第90天拔管概率显著降低相关（校正sHR 0.76，95% CI 0.59–0.98；p = 0.04），ECMO期间需要肾脏替代治疗（校正sHR 0.69，95% CI 0.53–0.88；p < 0.01）和较高年龄（校正sHR 0.98/年，95% CI 0.97–0.99；p < 0.01）亦与拔管概率降低相关（附表S3）。

讨论

在这项大型队列研究中，研究对象为成功从静脉-静脉ECMO脱机的重度ARDS患者，尽管存在持续的呼吸力学损害，许可性撤机仍与脱机后90天死亡率增加相关，尤其是在ECMO撤除时存在多项异常的患者中。相比之下，脱离机械通气的累积发生率无显著差异。值得注意的是，尽管采用了相对严格的定义，仍有42%的患者观察到许可性撤机，这凸显了其在常规临床实践中的普遍性，尽管两组的氧合和二氧化碳清除能力大体相似。虽然许可性撤机组的总机械通气时间更长，但ECMO脱机后的通气时间与常规撤机组无差异。

这些发现扩展了Masi及其同事的小型单中心研究[12]，该研究描述了COVID-19相关ARDS患者在呼吸力学持续受损的情况下ECMO脱机的可行性。与他们的研究一致，我们队列中的许可性撤机组主要以呼吸力学的持续异常为特征，而非撤机时氧合或CO2清除能力的显著受损。综合来看，这些数据提示，在特定患者中，当气体交换被认为可接受且总体风险平衡有利于撤除时，单纯的呼吸力学受损可能不构成ECMO脱机的障碍。重要的是，尽管许可性撤机在我们队列中与较高的死亡率相关，但该组的结局仍处于一个不支持仅因呼吸力学持续异常而系统性禁止ECMO脱机的范围内。死亡率从具有单项力学异常标准患者的15.2%逐步上升至具有三项标准患者的66.7%，提示风险分层或许更适合沿连续谱系而非通过二分类阈值来进行。这些发现支持一种更为个体化的ECMO终止策略，即综合力学异常的负担与ECMO相关并发症的存在，而非依赖于僵化的、基于力学标准的撤机条件。

然而，我们的结果在两个方面与先前报道的结果[12]有所不同。首先，在我们的队列中，允许性撤机与拔管后死亡率显著升高相关。其次，尽管总的机械通气时间更长，但我们未观察到ECMO拔管后机械通气时间更长，也未观察到第90天时脱离机械通气的累积发生率更低，包括将分析限定于90天存活者时也是如此。接受允许性撤机的患者至第90天的无呼吸机天数更少。然而，由于在第90天前死亡的患者被赋予零个无呼吸机天数，这一差异可能主要由该组较高的死亡率所驱动，而非由脱离机械通气更慢所致，后者并未得到竞争风险分析的支持。若干因素可解释这些差异。Masi等的队列仅限于COVID-19相关ARDS，且可能富集了以持续顺应性改变和长期呼吸机依赖为特征的纤维增殖表型，而我们的队列规模更大、异质性更高，且不限于SARS-CoV-2感染。此外，他们对允许性撤机的定义依赖于更广泛的临床判断，包括ECMO相关并发症以及在呼吸力学无改善情况下的长期支持，而我们的分类则基于SGOT试验时预设的通气阈值。

本研究的一个重要发现是，允许组中观察到的总机械通气时间延长似乎主要由更长的ECMO疗程所驱动，而非由拔管后通气时间延长所致，如图2所示。这一观点既得到了描述性分析的支持，也得到了拔管竞争风险分析的支持。换言之，允许组的患者总体上接受有创通气的时间更长，但这并不能明确归因于ECMO撤除后通气恢复更慢。这一区别具有意义，因为它提示允许性撤机可能识别出一个在拔管前接受长期支持且总体病情严重程度更高的亚组，而非一个一旦撤除ECMO便统一表现为脱离机械通气延迟的亚组。两组中拔管后机械通气时间相对较长，也可能反映了我们数据库中未记录的决定拔管的因素，包括镇静、ICU获得性衰弱和气道保护功能受损。

本研究具有若干优势。它纳入了一个由V-V ECMO脱机拔管的大型患者队列，详细描述了SGOT时的通气参数特征，并评估了截至90天的临床相关结局。采用时间-事件分析，包括针对脱离机械通气的竞争风险模型，能够更准确地评估拔管后的发展轨迹。然而，也应承认若干局限性。首先，回顾性设计使研究暴露于残余混杂因素，并限制了因果推断。其次，允许性撤机的定义基于现有文献中预设的通气阈值[3,4,7,8]，可能无法完全反映ECMO撤除背后的临床推理过程。此外，允许性撤机是由研究者回顾性定义的，因此应将其解释为拔管时残余呼吸功能损害的标志，而非正式实施的临床策略。这些残余异常可能反映了异质性的潜在过程，包括未消退的肺损伤和复发性肺部感染，而本回顾性研究的设计无法对此加以区分。第三，与撤机结局相关的重要生理变量，如通气比、吸气努力或PETCO2/PaCO2比值，未能获得。第四，再插管决策可能受到治疗限制医嘱的影响，从而可能低估早期撤机失败率。第五，我们队列中的大多数患者是在控制通气模式下撤机的，拔管时仅3%的患者接受压力支持通气，这限制了我们研究结果的可推广性。呼吸驱动和吸气努力未被系统测量，且不能仅凭通气模式可靠推断。另一种策略是维持ECMO直至过渡到压力支持通气或自主呼吸，以便在拔管前评估这些生理变量。这并非我们中心的标准做法，我们中心优先在气体交换足够时撤除ECMO，以限制不必要的ECMO相关并发症暴露。此外，现有的回顾性证据尚未证明将ECMO撤除延迟至建立压力支持通气具有明确获益[[14], [15], [16]]。最后，在一个经验丰富的ECMO中心进行的单中心设计可能进一步限制了研究结果向经验较少的其他项目的可推广性。

结论

在成功脱离V-V ECMO的重度ARDS患者中，尽管呼吸力学仍存在持续异常，但停止体外支持与90天死亡率增加相关，尤其是在拔管时存在多项异常的情况下。然而，在幸存者中，该方法与延迟脱离机械通气无关，表明尽管拔管时仍有残余机械功能损害，有意义的肺功能恢复仍可能发生。这些发现界定了一个风险较高的亚组，对于该亚组，ECMO撤离的决策不应仅依赖常规呼吸力学标准。识别这一风险特征可能有助于采取更加个体化的拔管策略，并提高预后沟通的准确性，从而帮助临床医生向患者家属及代理决策者提供更清晰、更充分的指导。

作者贡献

QM、YB和MS构思并设计了本研究。YB、CH和MP收集数据。QM、YB和MS分析数据并起草稿件。QM和MS完成统计分析。所有作者对稿件的重要内容进行了批判性修改，并批准了最终版本。

发表同意

不适用。

伦理批准与参与同意

本研究获得了法国数据保护局（国家信息与自由委员会，CNIL；授权编号2217847v0）的批准。根据法国关于回顾性观察性研究的规定，免除了书面知情同意的要求。

基金资助

本研究未获得任何基金资助。

数据和材料的可获得性

本研究使用和/或分析的数据集由于机构和监管限制不公开提供，但可根据合理要求向通讯作者获取。

作者信息

不适用。

利益冲突声明

CEL报告了来自Shionogi的讲课费、来自Eumedica和Merck的资助以及来自Pfizer的差旅支持，均与所提交工作无关。AC报告了来自Getinge和Vantive的讲课费。MS报告了来自Getinge、Sedana、Solventum、Baxter和Fresenius Medical Care的讲课费，均与所提交工作无关。其他作者声明不存在利益冲突。