有机酸血症急性失代偿时 CVVHDF 继发性氨基酸缺乏：合成代谢的死胡同？

问题：在有机酸血症（OAs）急性失代偿期间进行的连续性肾脏替代治疗（CRRT）是否会进一步降低血浆氨基酸（AA）浓度，并可能损害合成代谢的恢复？

发现：在这项纳入9例患者的多中心回顾性研究中，CRRT后血浆AA低于正常范围的比例显著增加（治疗前31% vs. 治疗后69%）。CRRT后血乳酸水平也升高。在1例患者中，CRRT期间补充AA改善了血浆AA状态。

意义：在失代偿性OAs中，不补充蛋白质的CRRT可能加重AA耗竭；CRRT期间输注AA值得进行前瞻性评估。

有机酸血症（OAs）是一组罕见的遗传性代谢疾病，其特征为支链氨基酸（AA）分解代谢缺陷（1）。其中，丙酸血症（PA）（OMIM编号606054）和甲基丙二酸血症（MMA）（OMIM编号251000）由丙酸分解代谢通路的中断所致。PA由丙酰辅酶A羧化酶缺乏引起，而MMA（OMIM编号251000）则由甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅因子腺苷钴胺素缺陷所致（2， 3）。

在这两种疾病中，急性代谢失代偿发作（MDE）与有机酸（甲基丙二酸或丙酸及其代谢产物）的蓄积有关，从而导致严重的高阴离子间隙代谢性酸中毒。阴离子间隙升高不仅由这些蓄积的代谢产物造成，还由酮体造成，后者是毒性代谢产物继发性抑制酮体分解的结果（4）。通过观察尿液（MMA和PA）和/或血浆（MMA）中代谢物升高或肉碱衍生物（丙酰肉碱[MMA和PA]和C4-DC[MMA]）升高可作出诊断（5）。MMA和PA中的高氨血症主要源于尿素循环受抑制。蓄积的丙酰辅酶A和甲基丙二酰辅酶A减少N-乙酰谷氨酸（NAG）的合成——NAG是氨甲酰磷酸合成酶I的必需激活剂——并耗竭三羧酸（TCA）循环中用于提供天冬氨酸以进行氮处理的中间产物。线粒体功能障碍和分解代谢应激进一步损害能量依赖性氨解毒，这也部分解释了MMA和PA中的高氨血症（4）。NAG耗竭及随后出现的高氨血症可通过口服卡谷氨酸（NAG的结构类似物）至少部分纠正（6-10）。

在MDE病例中，及时处理高氨血症和酮症酸中毒至关重要，因为神经系统结局与干预的及时性密切相关（11， 12）。治疗的主要目标是恢复合成代谢状态。这通过给予来自碳水化合物和脂质的高热量摄入而不摄入蛋白质或AA来实现（13）。在最严重的病例中，伴有神经系统症状、最高血浆氨水平（例如新生儿中高于500 µmol/L）或顽固性酸中毒（pH < 7.10）时，有指征进行连续性肾脏替代治疗（CRRT）。CRRT有助于快速纠正高氨血症及导致酸中毒的相关代谢紊乱（甲基枸橼酸、丙酸等）（14， 15）。然而，CRRT会导致AA通过超滤液意外丢失（16， 17）。

本研究旨在探讨有机酸血症（OA）患者因代谢失代偿接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）期间血浆氨基酸（AA）浓度的变化，并探索AA谱与恢复合成代谢状态（允许蛋白质合成恢复）能力之间的潜在联系。

材料与方法

研究人群

我们于2015年至2024年在南锡大学医院（法国）和斯特拉斯堡大学医院（法国）开展了一项观察性、回顾性、多中心研究，纳入9例因有机酸血症代谢失代偿事件（MDEs）导致高氨血症（诊断时及随访期间）并接受CRRT治疗的患者数据。患者仅在发生急性代谢失代偿且满足启动CRRT的临床和/或生物学标准时方被纳入（高氨血症>500 µmol/L、神经系统症状，或导致pH低于7.10的代谢紊乱性酸中毒[15]）。除患者1外，所有患者均按照我们从国家标准化急诊方案中提取的方案进行管理（18）。在OA失代偿情况下，该方案旨在给予高能量摄入（基础代谢需求的120%），主要由高剂量葡萄糖输注（根据体重和年龄）和脂肪提供，以逆转分解代谢。蛋白质摄入予以停止。给予苯甲酸钠（250 mg/kg/d）、卡谷氨酸（100 mg/kg/d）和左卡尼汀输注（100 mg/kg/d）。除患者1外，未常规处方回补疗法；患者1尽管接受了推荐的器官供给疗法，仍出现严重乳酸性酸中毒。在此情况下，我们使用了柠檬酸和硫胺素。南锡大学医院伦理委员会于2025年7月10日批准了这项名为“HyperAAmonniémie et épuration extra rénale”（2024PI169-626）的研究。各项程序均符合负责人体实验的委员会（机构或区域）的伦理标准及1975年《赫尔辛基宣言》。

研究目的与结局指标

本研究的主要目的是评估失代偿性OA患者CRRT期间血浆AA浓度的变化。次要目的是评估失代偿性OA患者CRRT期间乳酸血症、pH和血氨的变化。

本研究收集的数据

通过电子病历审查获得以下管理和临床数据：出生日期；原发病；性别；CRRT日期；CRRT持续时间；诊断日期；以及CRRT前、中、后的实验室参数（AA血浆浓度；血氨；乳酸血症；pH）（即，前：CRRT开始前即刻；中：CRRT运行期间；后：次日或CRRT撤离后即刻[最多撤离后3天]）。CRRT的适应证也被收集。

比值计算

比值按Whitehead等人（19）的定义计算：首先计算每位患者CRRT前后各AA的平均值，再将所有患者的值取平均，得到每种AA的平均值。将非必需AA的总和除以必需AA的总和。我们还在个体水平计算了每种比值。我们计算了每种AA与其正常值下限的比值，最后计算所有必需和非必需AA比值的中位数。

连续性肾脏替代治疗

患者通过血液透析滤过（连续静脉-静脉血液透析滤过，CVVHDF）接受CRRT，采用两家三级中心统一的标准方案。用于血液滤过的机器为Prismax或Prismaflex（Baxter，Baxter International Inc.，Deerfield，IL）。仅使用碳酸氢盐缓冲液。抗凝仅使用普通肝素。抗凝方案由临床医生决定。所有病例均设定超滤率（Quf）为35 mL/kg/hr，并调整血流速（Qb）使滤过分数达到20–25%。

统计分析

所有定量变量以中位数（除计算比率外）和百分位数（四分位距[IQR]，第25–75百分位数）描述，定性变量以百分比和95% CI报告。定量变量比较采用Kruskal-Wallis检验。定性变量比较采用卡方检验。为最大限度提高这一罕见疾病队列的代表性，我们进行了可用病例分析；所有有记录的AA谱均纳入描述性统计，无论每个个体是否有配对的CRRT前和/或后数据。所有统计分析使用GraphPad Prism 8.4.3版（GraphPad Software [a Dotmatics company]，Boston，MA）进行，基于双侧I类错误，α水平为0.05。

结果

研究人群描述

2015年至2024年间，共9例患者纳入本研究并进行分析。患者基线特征见表1和表S1（https://links.lww.com/CCX/B638）。中位年龄为21天（IQR，3–570），其中44%（4/9）为男性。所有患者CRRT启动时中位血氨为470 µmol/L（IQR，146–543）。6例患者因高氨血症启动CRRT，4例因严重代谢性酸中毒启动CRRT（表1）。滤器中位使用寿命为420分钟（IQR，270–2079）。共5例患者在诊断时表现为初次代谢失代偿发作（MDE），4例在后续随访中发生MDE（表1）。8例患者在CRRT期间按推荐无膳食蛋白质摄入（CRRT启动时中位血氨为488 [IQR，153–610]）。失代偿时已在随访组的中位体重指数（BMI）z评分为–2.4，初次失代偿组为–1.6。1例PA患者（患者1）合并多器官衰竭，接受持续输注2 g/kg氨基酸（Primene 10%，氨基酸注射液）并口服枸橼酸钠和硫胺素。该处理在CRRT开始后20小时启动，期间无蛋白质限制期。

MDE中无蛋白质补充的CRRT导致血浆氨基酸显著耗竭

在8例无蛋白质补充的患者中，所有氨基酸中，CRRT前血浓度低于正常值的比例为31%（95% CI，24–39），CRRT后为69%（95% CI，59–77）（p < 0.0001）（图1）。每种氨基酸的个体时间变化见图S1（https://links.lww.com/CCX/B638）。

在初次失代偿且未补充蛋白质的患者中，CRRT前有33%（95% CI，23–46）的所有氨基酸低于正常值，而CRRT后为58%（95% CI，46–70）（p < 0.0049）。在随访的未补充蛋白质患者中，CRRT前有37%（95% CI，26–49）的所有氨基酸低于正常值，而CRRT后为85%（95% CI，71–93）（p < 0.0001）。初次失代偿组与随访组之间无显著差异（p = 0.75）。

对于必需氨基酸，CRRT前有37%（95% CI，26–49）低于正常值，而CRRT后为76%（95% CI，61–86）（p < 0.0001）。对于非必需氨基酸，CRRT前有26%（95% CI，18–37）低于正常值，而CRRT后为64%（95% CI，50–75）（p < 0.0001）。

血浆氨基酸剥夺与血乳酸水平升高及pH和血氨恢复正常相关

在8例未补充蛋白质的患者中，CRRT前中位血乳酸为2.2 mmol/L（IQR，1.3–2.3），CRRT后为5.3 mmol/L（IQR，3.2–7.1）（图1和图2）。CRRT后血乳酸显著高于CRRT前，中位数差值（Hodges-Lehmann）为+3.2 mmol/L（95% CI，0.8–5.6；p = 0.0065）。

pH水平从CRRT前的7.197（IQR，7.104–7.254）显著升高至CRRT后的7.338（7.237–7.360）（图1）。CRRT后pH显著高于CRRT前，中位数差值为+0.13（p = 0.046）。

血氨水平从CRRT前的488 µmol/L（IQR，153–610）显著降至CRRT后的63 µmol/L（IQR，40–85）（图1和图2）。CRRT后血氨显著低于CRRT前，中位数差值为–416 µmol/L（95% CI，–730至–33；p = 0.015）。

在补充蛋白质的1号患者中未出现血浆氨基酸剥夺，也未出现血乳酸升高

在补充了2 g/kg抗坏血酸（AA）以及硫胺素和柠檬酸盐的患者中，AA浓度在CRRT前有65%的时间低于正常值，CRRT后为15%（图3）。CRRT前乳酸血症为4.3 mmol/L，CRRT后为3.7 mmol/L。CRRT前pH水平为6.99，CRRT后为7.41。氨水平从CRRT前的146 µmol/L降至CRRT后的38 µmol/L。

CRRT对必需氨基酸和非必需氨基酸的影响

在8例未补充蛋白质的患者中，关于必需氨基酸，CRRT前与正常值下限的中位比值为1.9（IQR，1.5–2.3），CRRT后为0.7（IQR，0.5–0.9）。CRRT后观察到的比值显著低于CRRT前，中位数差异为–1.0（95% CI，–1.7至–0.5；p ≤ 0.0001）（图3）。关于非必需氨基酸，CRRT前与正常值下限的中位比值为2.1（IQR，1.7–3.4），CRRT后为0.9（IQR，0.6–1.0）。CRRT后观察到的比值显著低于CRRT前，中位数差异为–1.3（95% CI，–2.6至–0.6；p = 0.0024）（图3）。

非必需氨基酸与必需氨基酸的比值在CRRT前为1.72，CRRT后为2.13。在个体水平（每例患者），该比值在CRRT前范围为1.40至5.59，CRRT后为1.14至2.91（无显著性）。CRRT前中位数为1.93，CRRT后为2.03，中位数差异为+0.34（95% CI，–1.21至1.24；p = 0.7551）。苯丙氨酸与酪氨酸的比值在CRRT前为0.31，CRRT后为1.72（无显著性）（图3）。

讨论

在老年人严重代谢性脑病（MDE）病例中，需要行CRRT，且通常能快速纠正血pH和氨水平。然而，我们观察到血浆AA浓度显著降低，同时伴有乳酸血症加重。必需氨基酸的下降最为显著，可能损害蛋白质合成并延迟合成代谢状态的恢复，从而对严重病例CRRT期间暂停AA补充的现行做法提出了质疑。CRRT或血液透析（HD）情况下的AA丢失在ICU或肾内科已有充分文献记载。Maxvold等（20）在其研究中报告了CRRT中AA丢失与负氮平衡相关，从而导致分解代谢状态。在持续低效透析的情况下也报告了这种丢失（21）。在慢性透析中，已知这种AA丢失与血浆AA浓度显著降低相关（22）。因此，这种AA流失导致高分解代谢状态，进而伴有肌肉量丢失（恶病质）（23）。在急性肾衰竭或慢性肾脏病的情况下，增加膳食蛋白质处方或引入AA补充可避免这种情况。事实上，标准蛋白质摄入量为1.5 g/kg/d且静息能量消耗为热量的120%时可达到氮平衡（20）。这些目标值是HD患者最新指南所推荐的（24）。在老年人中，AA代谢紊乱，导致甘氨酸水平升高和谷氨酰胺降低，同时某些必需氨基酸（即异亮氨酸和缬氨酸）也降低。维持合成代谢状态需要氨基酸库，以使蛋白质合成得以进行，而蛋白质合成对正常的细胞功能至关重要。在AA缺乏的情况下——尤其是必需氨基酸缺乏——限制性氨基酸可能损害蛋白质合成，从而扰乱细胞过程（25，26）。

对于出现急性失代偿发作的先天性代谢缺陷（即 M），推荐的一线治疗是给予高碳水化合物和高脂质摄入以促进合成代谢，同时联合无蛋白饮食。治疗可升级为使用清除剂、维生素，对于更严重的病例，可在不补充蛋白质的情况下使用 CRRT（15, 27）。正如我们观察到的，这一治疗策略与显著的血浆氨基酸耗竭相关。实施 35 mL/kg/hr 的滤过剂量和高通量膜虽然对于快速清除氨是必要的，但很可能导致我们研究中观察到的显著氨基酸丢失。在失代偿性有机酸血症中，丙酸的四种前体氨基酸（蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸和异亮氨酸）均降低，且在 CRRT 后仍保持低水平。另一个例子是谷氨酰胺，CRRT 后其血液水平极低。由于谷氨酰胺可能作为有机酸血症中回补反应的一种必需氨基酸（28），其缺乏的加重可能加剧线粒体功能障碍。在一例急性失代偿患者中，我们自愿输注了 2 g/kg 的氨基酸，并观察到了不同的特征，血浆氨基酸缺乏程度较轻。值得注意的是，该患者的谷氨酰胺仍低于正常值。

氨基酸对于合成代谢至关重要，尤其是必需氨基酸（29）。许多研究报告称，限制或剥夺饮食中的必需氨基酸会引起能量平衡的深刻改变（30）。这些临床情况也见于严重营养不良的夸希奥科病病例中，其中氨基酸比例显示出必需氨基酸的严重缺乏（19, 31, 32），这是由蛋白质缺乏所致，并导致严重的能量代谢衰竭（33–35）。我们的研究显示必需氨基酸与非必需氨基酸之间不平衡。CRRT 后非必需氨基酸与必需氨基酸的比值升高，而必需氨基酸和非必需氨基酸与其下限值的比值在 CRRT 后均显著降低。这些发现提示，必需氨基酸相对于非必需氨基酸下降更多，正如严重营养不良中所描述的那样。氨基酸剥夺会增加分解代谢状态，导致蛋白质降解加速，类似于恶病质状态（36）。氨基酸剥夺，尤其是支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的剥夺，也与代谢应激相关，后者可降低通用信使 RNA 的翻译（37）。我们对营养状况的评估主要基于 BMI z 值。由于本研究为回顾性且属于紧急情况，无法获得更特异的蛋白质周转标志物（如前白蛋白或白蛋白）。

尽管骨关节炎的确切病理生理机制仍不完全清楚，但能量代谢紊乱可能占有重要地位（8）。多组学分析已确定在甲基丙二酸血症中由于线粒体改变导致柠檬酸循环功能障碍（38）。三羧酸循环是通过有氧呼吸为细胞提供能量的代谢通路。回补通路通过饮食供给的氨基酸或分解代谢再生三羧酸循环中间产物，以维持稳态下的代谢通量（39–41）。回补丢失，即三羧酸循环中间产物的流失，被认为起关键作用，回补疗法是一种有前景的方法。这些方法旨在通过提供底物来补充三羧酸循环中间产物，以支持能量产生和代谢稳态（28，42）。三羧酸循环功能障碍导致丙酮酸蓄积，丙酮酸被转向乳酸脱氢酶，导致乳酸水平升高。我们报告了治疗结束时血乳酸值显著升高，而氨降低，pH恢复正常，且无患者出现任何其他器官衰竭。此外，连续性肾脏替代治疗（CRRT）后无高血糖（透析中血糖被滤过），这可以解释这种高乳酸血症。这种血乳酸水平升高是已知的，并在其他病例中已有报道（43），但在其他临床情况的透析疗程后未见报道。值得注意的是，乳酸的分子量为90 g/mol，因此可被滤过。因此，乳酸反跳提示透析停止后乳酸产生超过了清除能力。此外，CRRT停止后出现的乳酸反跳，而在接受补充治疗的患者中未出现，表明这一现象不仅仅是代谢危象的自然病程。相反，它可能反映的是CRRT所提供的高代谢清除作用的终止，而负责乳酸产生的潜在分解代谢状态仍未完全解决。事实上，有机酸尿症的病理生理学仍知之甚少。在尿素循环障碍中，酶缺乏导致高氨血症，从而增加肝细胞合成谷氨酰胺以限制氨毒性（44）。在有机酸血症病例中，尽管血氨浓度升高，我们观察到血谷氨酰胺浓度降低，这是由于氨甲酰磷酸合成酶的作用，尽管乙酰辅酶A和谷氨酸池减少（28）。克雷布斯循环产物的缺陷是解释有机酸血症病理生理学的重要线索（8），因此可能伴有线粒体回补丢失状态，导致丙酮酸转化为乳酸以产生能量，而非通过氧化磷酸化（38）。根据这一理论，乳酸升高不仅是毒性代谢产物蓄积的结果，而且是克雷布斯循环回补丢失所致持续性代谢功能障碍的标志之一。这一观察结果强调了在接受CRRT或血液透析（HD）治疗的有机酸血症患者中补充氨基酸以恢复合成代谢的必要性。

必须承认本项针对一种孤儿病的研究存在一定局限性。值得注意的是，纳入的患者数量有限，可能无法完全代表更大的人群。尽管如此，OA的患病率为1/100,000，而在我们研究的地区，每年有50,000例新生儿，相当于每年约一到两例，与我们的队列一致。此外，我们的研究聚焦于一个特定的高危重症患者亚组。虽然在一家三级转诊中心（介于两家医院之间）的招募对这一罕见疾病提供了一个有趣的概述，但在PICU中对患者的描述引入了选择偏倚，偏向于更严重的病例，这些病例需要肾脏替代治疗来应对代谢危象。最后，由于样本量小，我们采用了可用病例分析而非完整病例分析，这可能引入了选择偏倚。

在ICU中，对于急性失代偿和高氨血症，推荐使用CRRT，尤其是高剂量CVVHDF（15, 26）。这种治疗也会导致严重的氨基酸丢失，可能影响合成代谢状态的恢复。如我们的经验所示，氨基酸输注可能限制这一情况，并改善代谢状态。需要进一步的研究来探索OA急性代谢失代偿时的回补治疗，如氨基酸输注，以改善能量代谢和结局。

补充材料