重度地尔硫䓬中毒：CytoSorb 血液吸附联合支持治疗一例报告
一例 73 岁男性因疑似缓释地尔硫䓬中毒出现昏迷、完全性房室传导阻滞、顽固性低血压和严重乳酸酸中毒。在血管加压药、钙剂、高胰岛素-正常血糖治疗及 CRRT 等优化支持治疗效果不佳后，于 ICU 入院 6 小时启动 CytoSorb 血液吸附并维持 24 小时。此后窦性心律恢复，乳酸迅速下降，血管加压药和胰岛素需求逐渐减少，患者最终出院。回顾性毒代动力学显示地尔硫䓬浓度升高伴延迟、容量限制性消除。作者认为血液吸附可考虑用于常规措施无效的危重地尔硫䓬中毒，但因果性尚未证实。
要点
- 73 岁男性缓释地尔硫䓬中毒，表现为 GCS 3 分、完全性房室传导阻滞、血压 65/35 mm Hg、乳酸严重升高，常规治疗后仍不稳定。
- CytoSorb 血液吸附于 ICU 入院后 6 小时启动，维持 24 小时，血流量 160 mL/min，透析液流量 3200 mL/hr，预设 CRRT 剂量 40 mL/kg/hr。
- 启动后窦性心律恢复，乳酸下降，去甲肾上腺素从 0.6 µg/kg/min 和胰岛素从 0.5 IU/kg/hr 逐渐减量，CytoSorb 停止后 CRRT 和血管加压药成功撤除。
- 血浆地尔硫䓬浓度在 18.7–14.2 小时段相对稳定（2435–2525 µg/L），提示约 8 小时可能出现吸附器饱和，但无前后吸附器数据证实。
- 毒代动力学回顾估算峰值对应体内负荷约 1.8 g，推测最低摄入量 ≥4–5 g（假设生物利用度 40–50%），为粗略估算。
适用人群与场景
- 73 岁男性，有双相障碍、高血压、2 型糖尿病、缺血性心脏病、慢性肾病和外周动脉疾病病史，院前用药包括地尔硫䓬和曲马多。
- 急诊表现为呼吸 8 次/分、SpO2 85%、血压 65/35 mm Hg、心率 50 次/分、完全性房室传导阻滞、GCS 3 分、血糖 15.5 mmol/L。
- 初始怀疑感染性休克及药物毒性，给予纳洛酮、异丙肾上腺素和经验性抗生素后转入 ICU；预先存在的 DNR/DNI 指令被尊重。
- 原文提出其中心将 CytoSorb 保留用于标准措施失败、涉及具有大分布容积的小分子亲脂性药物（如 log p > 1；分子量 < 60 kDa）的危及生命中毒。
诊断标准与关键阈值
- 重度地尔硫䓬中毒定义为原文中患者状态：昏迷、完全性房室传导阻滞、顽固性低血压（65/35 mm Hg）、严重乳酸酸中毒。
- 启动 CytoSorb 的条件为优化常规措施后仍血流动力学不稳定，原文记载为血管加压药、钙剂、HIET 及 CRRT 均已使用后仍不稳定。
- 低白蛋白血症（约 20 g/L）被认为可能增加地尔硫䓬游离分数，原文将此列为可能增强毒性并促进体外清除的因素。
- 地尔硫䓬可透析性受限的依据：分子量 415 Da、Vd 约 5.3 L/kg、log p 约 2.7–3.0、蛋白结合率 80%，原文称 Extracorporeal Treatments in Poisoning 不推荐用于地尔硫䓬中毒。
处置流程与药物剂量
- 第一步：初始复苏，原文给予高流量鼻导管吸氧、去甲肾上腺素起始 0.6 µg/kg/min、血管加压素 0.03 IU/min；异丙肾上腺素因持续心动过缓被多巴酚丁胺替换。
- 第二步：针对疑似 CCB 中毒启动 HIET，胰岛素 0.5 IU/kg/hr，静脉葡萄糖酸钙 50 mg/kg/hr；未行胃肠道去污。
- 第三步：入院 6 小时后因持续代谢性酸中毒和呼吸做功增加启动 CRRT，采用 CVVHD 联合局部枸橼酸抗凝，血流量 160 mL/min，透析液流量 3200 mL/hr，预设 CRRT 剂量 40 mL/kg/hr。
- 第四步：CytoSorb 血液吸附器加在滤器前，从入院后 6 小时维持至 30 小时，共 24 小时，随后停用并成功撤除 CRRT 和血管加压药。
- 原文建议临床医生在严重 CCB 中毒中考虑早期血液吸附，尽可能采集吸附器前后配对样本，并记录药代动力学和血流动力学结局。
- 原文建议监测吸附器饱和，如需持续治疗应考虑及时更换吸附器；本例推测约 8 小时出现可能饱和，但无提取数据证实。
红旗征与不能漏的情况
- 完全性房室传导阻滞伴血压 65/35 mm Hg、GCS 3 分和严重乳酸酸中毒，提示重度 CCB 中毒，需立即按危重症处理。
- 缓释制剂导致延迟、容量限制性消除，本例血浆地尔硫䓬浓度在 5.2 小时达 4847 µg/L，至 66.7 小时仍为 594 µg/L，提示持续吸收和消除饱和。
- 原文提出严重 CCB 中毒常规治疗包括 HIET 常需超过 24 小时才能稳定，若早期恢复提示可能有额外清除机制，但不能据此排除其他混杂因素。
研究设计与关键结果
- 设计类型为单例病例报告，回顾性毒物分析确认重度地尔硫䓬中毒，未检测到其他心脏活性或毒性物质。
- 血浆地尔硫䓬浓度：5.2 小时 4847 µg/L、14.2 小时 2435 µg/L、18.7 小时 2525 µg/L、42.7 小时 1059 µg/L、66.7 小时 594 µg/L。
- 启动 CytoSorb 后窦性心律恢复，乳酸下降，血管加压药和胰岛素需求逐渐减少，CytoSorb 停止后 CRRT 和血管加压药成功撤除，患者第 5 天转普通病房，18 天出院。
- 原文提到已发表的维拉帕米和氨氯地平中毒使用 CytoSorb 清除的成功报告，但未给出这些报告的样本量和效应量。
- 无不良事件或器械相关并发症发生，原文称这突出了该方法的安全性。
证据类型、等级与局限
- 证据类型为单例病例报告，原文明确说明因果关系不能确定，应视为概念验证或假设生成，而非疗效的确定性证据。
- 局限性包括采样稀疏、无吸附器前后样本、无法量化提取率或表观清除率、推定吸附器饱和时间仅为推测。
- 活性代谢物（特别是去乙酰地尔硫䓬）未测定，仅测量母体化合物可能低估总活性暴露，无法评估血液吸附对代谢物浓度的影响。
- 混杂因素包括 HIET、钙剂、血管加压药支持和 CVVHD 同时进行，原文将这些列为主要混杂。
对床旁实践的改变
- 原文提出在常规措施失败的危及生命地尔硫䓬中毒中可考虑 CytoSorb 血液吸附，但因果性未证实，不构成明确推荐。
- 不改变现行 Extracorporeal Treatments in Poisoning 对地尔硫䓬中毒不推荐体外治疗的立场，本文仅为补充观察。
- 原文建议在临床使用血液吸附时采集吸附器前后配对样本，以量化提取效率、饱和动力学和药代动力学阈值，供未来研究优化。
- 常见陷阱包括将时间关联解释为因果效应、忽视 HIET 等治疗的混杂作用、未监测吸附器饱和而未及时更换。
指南或共识出处
- 原文未提及具体指南或共识名称及发布机构；仅在正文中提及 Extracorporeal Treatments in Poisoning 对地尔硫䓬中毒不推荐体外治疗，但未给出年份、版本或制定机构。
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问题：在重度缓释地尔硫卓中毒且经优化常规治疗后仍存在难治性休克的情况下，CytoSorb 血液吸附能否作为一种有效的辅助治疗手段？
发现：在这项单例病例报告中，在连续性肾脏替代治疗期间启动 CytoSorb 血液吸附，在时间上与血流动力学快速稳定、乳酸恢复正常、窦性心律恢复以及血管加压药和高胰岛素-正常血糖治疗的逐步停用相关。
意义：对于选定的危及生命的钙通道阻滞剂中毒病例，血液吸附可能是一种具有临床意义的辅助手段，值得在未来研究中开展系统性的药代动力学评价。
地尔硫卓是一种非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），用于治疗心绞痛和轻中度高血压。CCB 过量，尤其是地尔硫卓和维拉帕米，可引起严重心动过缓、低血压和传导障碍，死亡率很高（1, 2）。重度 CCB 中毒的治疗包括静脉补液、血管加压药、钙剂补充、高胰岛素-正常血糖治疗（HIET），难治性病例还可使用静脉脂肪乳剂（1, 2）。
尽管地尔硫卓分子量较低（415 Da），但其较大的分布容积（Vd，约 5.3 L/kg）、亲脂性（log p 约 2.7–3.0）以及较高的蛋白结合率（80%）限制了其可透析性。支持体外治疗的证据仍然有限（3），且中毒体外治疗工作组不推荐将其用于地尔硫卓中毒。
本报告描述了一例危及生命的缓释（SR）地尔硫卓中毒，辅助性 CytoSorb 血液吸附使血流动力学和生化指标迅速改善。该病例表明，血液吸附可清除过量的游离地尔硫卓及其代谢产物，从而有可能避免升级至体外膜肺氧合（ECMO），并减轻不可逆的器官损伤。这一观察补充了既往重度地尔硫卓中毒的报告，在这些报告中，患者尽管接受了最大限度的常规支持治疗仍持续恶化，仅在 ECMO 后才得以改善（4）。
病例描述
患者就本病例报告的发表提供了书面知情同意，包括临床细节和图片。一名 73 岁男性，有双相情感障碍、高血压、2 型糖尿病、缺血性心脏病、慢性肾脏病及伴慢性腿部溃疡的外周动脉疾病病史，因呼吸过缓（8 次/分）、低氧血症（外周血氧饱和度 85%）、低血压（65/35 mm Hg）和心动过缓（50 次/分）到急诊科就诊。心电图显示完全性房室传导阻滞。格拉斯哥昏迷评分为 3 分，血糖为 15.5 mmol/L。居家用药包括地尔硫卓和曲马多。怀疑缓释地尔硫卓摄入，后经毒代动力学分析证实。
初始治疗针对推测为感染性腿部溃疡所致的脓毒性休克，并合并急性肾损伤和肝功能衰竭，疑似药物毒性为促成因素。患者接受了纳洛酮、异丙肾上腺素和经验性抗生素治疗。患者恢复意识并转入 ICU。
既有的不实施心肺复苏和不进行气管插管的医嘱得到了尊重。开始给予高流量鼻导管吸氧及血管升压药（起始剂量为去甲肾上腺素0.6 µg/kg/min、血管升压素0.03国际单位[IU]/min）。由于持续性心动过缓及床旁超声显示左心室功能中度下降，将异丙肾上腺素替换为多巴酚丁胺。考虑到怀疑为钙通道阻滞剂（CCB）中毒，启动了高胰岛素-正常血糖治疗（HIET）（0.5 IU/kg/hr）及静脉葡萄糖酸钙（50 mg/kg/hr）。因最初怀疑为CCB蓄积而非故意过量服用，故未进行胃肠道去污。
入院6小时后，尽管给予了碳酸氢钠，代谢性酸中毒和呼吸做功增加仍持续存在，因此启动了连续性肾脏替代治疗（CRRT）。置入股静脉双腔导管。在配备Ultraflux AV1000S滤器的multiFiltratePRO系统上，使用枸橼酸三钠（Cifoban）、无钙透析液（Ci-Ca Dialysate K4 Plus）和氯化钙（Caddera；均来自德国巴特洪堡费森尤斯医疗）启动局部枸橼酸抗凝的连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）。在滤器前串联CytoSorb血液吸附（CytoSorbents Corporation，美国新泽西州普林斯顿），并自入院后6小时维持至30小时（图1）。血液流速和透析液流速分别为160 mL/min和3200 mL/hr，处方CRRT剂量为40 mL/kg/hr。
在接下来的24小时内，窦性心律恢复，乳酸水平下降，从而得以逐步减停血管升压药和胰岛素治疗。CytoSorb血液吸附在24小时后停止，此后CRRT和血管升压药均成功撤除（图1）。在ICU第3天，患者承认故意摄入地尔硫䓬。第5天时，患者被转至普通内科病房，并在住院18天后出院回家。
回顾性毒理学分析证实了严重地尔硫䓬中毒。系列血浆浓度见表1：入院后5.2小时为4847 µg/L，14.2小时为2435 µg/L，18.7小时为2525 µg/L，42.7小时为1059 µg/L，66.7小时为594 µg/L。这一模式提示缓释（SR）制剂的持续吸收以及延迟的、容量受限的消除。未检出其他心血管活性药物或毒物。
讨论
本例展示了缓释（SR）地尔硫䓬过量的毒代动力学复杂性，并突显了在常规措施不足时CytoSorb血液吸附的潜在作用。地尔硫䓬具有高度亲脂性，分布广泛（Vd ≈ 5.3 L/kg），约80%与蛋白结合。肝脏细胞色素P450 3A4代谢产生活性代谢物，而肾脏清除可忽略不计（尿排泄< 5%）。
地尔硫䓬的半衰期为4–8小时。连续地尔硫䓬浓度测定（表1和图S1F，https://links.lww.com/CCX/B662）显示一个实测峰值，随后表观半衰期逐渐延长，可能反映持续的SR吸收和肝脏代谢饱和，而非真正的一级消除。这应被描述性地解读，而非作为明确动力学转变的证据。对于75 kg个体，按Vd为5 L/kg计算，该峰值意味着体内负荷约为1.8 g，最低摄入剂量大于或等于4–5 g（假设生物利用度为40–50%）；这些是基于假定药代动力学参数和不确定峰值浓度的粗略近似值。毒性延长可能是由持续的SR胃肠道吸收以及肝脏代谢饱和降低首过效应共同驱动的。这可能与休克相关的肝功能受损相结合，导致了消除半衰期的延长。进一步研究应阐明吸附器饱和的动力学，并指导血液吸附治疗期间的最佳更换间隔（5）。
在启动CVVHD和CytoSorb血液吸附后，乳酸下降，窦性心律恢复，血管加压药逐渐撤除（图1；乳酸和完整血管加压药数据另见图S1 [https://links.lww.com/CCX/B662]）。虽然无法确定因果关系，但时间上的关联提示未结合地尔硫䓬的清除增强。血浆浓度在14.2至18.7小时之间保持相对稳定，可能提示吸附器饱和，但若无吸附器前后测量则无法确认。不能从单一、无对照的病例中确定因果关系，因为高剂量胰岛素正常血糖治疗（HIET）、钙剂补充、血管加压药支持和CVVHD是重要的混杂因素。因此，在优化治疗失败后CytoSorb启动与临床改善之间的时间关联，应被视为提出假设而非因果效应的证据。未发生不良事件或装置相关并发症，突显了该方法的安全性。
低白蛋白血症（约20 g/L；表2）可能增加了地尔硫䓬的未结合分数，放大了毒性，但也促进了体外清除，因为只有未结合的药物才能被吸附。这些观察结果与所提出的作用机制一致：血液吸附在高浓度、高游离分数范围内最有效。结合已发表的描述CytoSorb成功清除维拉帕米（6）和氨氯地平中毒（4）的报告，我们的发现加强了在严重钙通道阻滞剂（CCB）过量中基于吸附治疗的新兴依据。在我们中心，CytoSorb仅用于涉及小分子亲脂性药物、分布容积大（如log p > 1；分子量< 60 kDa）的危及生命中毒，且标准措施失败时，符合机构指南。
在严重的钙通道阻滞剂（CCB）过量中毒中，已有延迟或双相消除模式的报道。一篇关于CCB毒性的综述发现，缓释（SR）地尔硫䓬中毒通常需要长达22小时的高剂量胰岛素-葡萄糖疗法（HIET）才能实现血流动力学稳定（7）。在一例混合中毒中，患者服用了7200 mg地尔硫䓬，峰浓度相似，为4778 µg/L，血流动力学改善仅在入住ICU后9小时开始HIET和脂肪乳剂治疗后才出现（8）。相比之下，我们的患者在血液吸附和支持治疗后迅速稳定，提示体外清除未结合的地尔硫䓬可能加速了恢复。在已发表的病例系列中，血流动力学稳定通常需要长时间的HIET，常超过24小时（9, 10），提示本例中的早期恢复可能反映了血液吸附所加速的毒素清除。
本报告存在若干局限性，包括采样稀疏，限制了动力学建模。由于没有既定的CytoSorb启动方案，未获取吸附器前后样本以量化提取效率。因此，无法量化血液吸附期间的提取率和表观清除率，也未直接证明CytoSorb所致的地尔硫䓬全身清除率增加。吸附器饱和的估计时间是根据血浆浓度-时间曲线推断的，应视为初步判断。此外，活性代谢物，特别是去乙酰地尔硫䓬，未被测定，因为回顾性毒理学分析仅定量了母体化合物。由于这些代谢物保留了相当的药理活性，仅测定地尔硫䓬可能低估了总活性暴露量，且血液吸附对代谢物浓度的影响无法评估。因此，本报告应被视为概念验证，而非确切的疗效证据。然而，药代动力学数据、病理生理学合理性以及CytoSorb启动与临床改善之间的时间相关性相结合，提供了一个值得进一步研究的可信信号。管理严重CCB中毒的临床医生应考虑早期血液吸附，尽可能采集吸附器前后配对样本，并记录药代动力学和血流动力学结局。
结论
在这例严重地尔硫䓬中毒中，启动CytoSorb血液吸附后观察到的血流动力学和代谢参数改善与其使用在时间上相关，支持其在常规措施失败时作为辅助治疗的潜力。血液吸附可去除高脂溶性或高蛋白结合率药物的未结合毒性部分，且无不良影响。临床医生应监测吸附器饱和情况，并在需要持续治疗时考虑及时更换吸附器。在本例中，血浆浓度-时间曲线提示吸附器可能在约8小时后饱和，但在缺乏提取数据的情况下无法确认。未来研究应量化提取效率、表征饱和动力学，并确定药代动力学阈值，以优化血液吸附在CCB及其他脂溶性、高蛋白结合率药物中毒中的应用。
补充材料
参考来源
- Cox, Verwaaijen, Hendriks, et al. Severe Diltiazem Poisoning Managed With CytoSorb Hemoadsorption and Supportive Therapies: A Case Report. Crit Care Explor. 2026. PMID: 42538738. doi:10.1097/CCE.0000000000001454
- 全文：PMC13433092（PMC 开放获取，CC BY）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13433092/
供执业医师抢救与诊疗参考，不替代临床判断；剂量请结合体重、肝肾功能和本院药品规格复核，以指南原文为准。