[运甲状腺素蛋白淀粉样心肌病的特异性治疗：已确立的疾病修饰药物与新兴机制]。
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转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）中，纤维状蛋白沉积物积聚于心脏细胞外间隙，该病在几年内已从一种被认为治疗无望的罕见疾病转变为一种可进行病因治疗且日益被认识的心力衰竭病因。每种特异性治疗都要求可靠的诊断，并需事先排除其他病因，如轻链（AL）淀粉样变性。已批准的治疗方案有两个核心机制原则：稳定转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体（Vyndaqel®、Beyonttra®）以及通过TTR基因沉默减少肝脏生成（Amvuttra®）。对于稳定剂和siRNA药物vutrisiran，随机试验证明可降低全因死亡率和心血管事件；生存获益通常在开始治疗后数月才显现，因此主张尽可能早地启动治疗。另外两种有前景的方法目前正在III期试验中研究：抗体介导的已沉积淀粉样蛋白清除（所谓“清除剂”）和一次性基因编辑（使用CRISPR-Cas9）。两者首次提供了淀粉样蛋白负荷有意义的消退以及疾病分期一定程度逆转的前景。本文以实践导向的方式按机制对已批准药物进行分类，讨论治疗的选择、顺序和联合以及治疗反应的监测，并对在研药物进行展望。 标题：转甲状腺素蛋白淀粉样变性的特异性治疗 伴心肌病的淀粉样变性。 引言：心脏转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）会导致心脏细胞外间隙出现纤维样蛋白质沉积，短短几年内已从一种被认为治疗无望的罕见疾病转变为一种可针对疾病特异性治疗的较常见心力衰竭病因。任何特异性治疗的前提仍是确诊，并事先排除其他替代病因，例如轻链淀粉样变性（AL）。已获批治疗选择的核心在于两种作用机制：稳定转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体（Vyndaqel®、Beyonttra®）以及通过TTR基因沉默减少肝脏生成（Amvuttra®）。对于稳定剂和siRNA药物Vutrisiran，随机研究证实其可降低全因死亡率和心血管事件；生存获益通常在治疗开始数月后才显现，这支持尽可能早期开始治疗。目前，通过抗体介导清除已沉积淀粉样物质（所谓清除剂）以及一次性基因编辑（借助CRISPR-Cas9）等更多有前景的治疗策略正处于III期研究试验中。这两种策略首次展现出可能显著消退淀粉样负荷、从而在一定程度上逆转疾病分期的前景。本文按作用机制对已获批药物进行贴近实践的梳理。 讨论治疗方案的选择、顺序和联合以及疗效监测，并展望在研药物。关键词：转甲状腺素蛋白淀粉样变性、心肌病、TTR稳定剂、基因沉默、淀粉样蛋白清除。
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Transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM), in which fibrillary protein deposits accumulate in the cardiac extracellular space, has changed within a few years from a rare condition regarded as therapeutically futile into a causally treatable and increasingly recognised cause of heart failure. Every specific therapy requires a secure diagnosis, with prior exclusion of alternative causes such as light-chain (AL) amyloidosis. Two mechanistic principles are central to the approved treatment options: stabilisation of the transthyretin (TTR) tetramer (Vyndaqel®, Beyonttra®) and reduction of hepatic production through TTR gene silencing (Amvuttra®). For the stabilisers and the siRNA agent vutrisiran, randomised trials demonstrate a reduction in all-cause mortality and cardiovascular events; the survival benefit typically becomes apparent months after commencing treatment thus, arguing for the earliest possible initiation of treatment. Two further promising approaches are currently under investigation in phase III trials: antibody-mediated depletion of already deposited amyloid (so-called «depleters») and one-time gene editing (using CRISPR-Cas9). Both offer, for the first time, the prospect of a meaningful regression of amyloid burden and thus of a degree of regression in disease stage. This article classifies the approved agents by mechanism in a practice-oriented manner, discusses the selection, sequencing and combination of therapies as well as the monitoring of treatment response, and provides an outlook on agents in development. TITEL: Spezifische Therapie der Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie. EINLEITUNG: Die kardiale Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CM), welche zu fibrillenartigen Eiweissablagerungen im Extrazellulärraum des Herzens führt, hat sich innerhalb weniger Jahre von einer als therapeutisch aussichtslos geltenden, raren Erkrankung zu einer krankheitsspezifisch behandelbaren häufigeren Ursache einer Herzschwäche gewandelt. Voraussetzung jeder spezifischen Therapie bleibt die gesicherte Diagnose mit vorgängigem Ausschluss alternativer Ursachen, wie beispielsweise einer Leichtketten Amyloidose (AL). Im Zentrum der zugelassenen Behandlungsoptionen stehen zwei Wirkprinzipien: die Stabilisierung des Transthyretin(TTR)-Tetramers (Vyndaqel®, Beyonttra®) und die Verminderung der hepatischen Produktion durch TTR-Gen-Silencing (Amvuttra®). Für die Stabilisatoren und den siRNA-Wirkstoff Vutrisiran belegen randomisierte Studien eine Reduktion von Gesamtmortalität und kardiovaskulären Ereignissen; der Überlebensvorteil wird typischerweise erst Monate nach Beginn der Behandlung sichtbar, was für einen möglichst frühen Therapiebeginn spricht. Aktuell befinden sich mit der antikörpervermittelten Depletion bereits abgelagerter Amyloide (sog. Depleter) sowie der einmaligen Geneditierung (mittels CRISPR-Cas9) weitere vielversprechende Therapieansätze in Phase-III-Studien in der Erprobung. Beide dieser Ansätze eröffnen erstmals die Perspektive einer möglichen relevanten Rückbildung der Amyloidlast und damit einer gewissen Rückbildung des Erkrankungsstadiums. Dieser Beitrag ordnet die zugelassenen Substanzen praxisnah nach ihrem Wirkprinzip ein, diskutiert Auswahl, Sequenz und Kombination der Therapien sowie das Monitoring des Ansprechens und gibt einen Ausblick auf die Substanzen in Entwicklung. Schlüsselwörter: Transthyretin-Amyloidose, Kardiomyopathie, TTR-Stabilisatoren, Gen-Silencing, Amyloid-Depletion.